无菌药品生产质量管理规范检查指南.doc

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1、无菌药品生产质量管理规范检查指南一、概述第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。二、检查要点(一）原则第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭

2、菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。(二）洁净

3、度级别及监测第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。具体诘净区级别要求参见第十三条。是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。检查时需注意:是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。不同洁净级别洁净区的再确认频次是否合理，是否根据风险管理情况制定再确认周期。第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放

4、置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA级(1)352020352020 B级3520293520002

5、900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的

6、长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 检查时需注意:是否以文件形式规定了洁净级别确认的最小取样点和取样量。在洁净级别确认时，A级区的采样是否不少于lm3 , 所采用的粒子计数器流速能否满足要求。必要时是否根据风险分析结果和历史监测数据自行建立D级区的动态悬浮粒子限度。第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包

7、括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

8、（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。检查时需注意:是否以文件形式明确动态监测过程，规定监测点、监测时机和监测时间等。未采用在线监测系统时, 是否明确了动态监测人员，对

9、相关人员进入洁净区及动态监测操作是否进行了必要的培训和考核，是否存在由于人员不规范操作而造成洁净区污染的风险。第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触（f55mm）cf

10、u /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。检查时需注意:微生物动态监测是否对关键生产产生不良影响。表面和操作人员监测取样宜在关键操作完成后立即进行，不得在清场或消毒后进行。动态沉降菌的监测能否覆盖整个关键操作过程。是否根据风险评估结果确定微生物动态监测取祥点取样点是否有代表性。第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。是否根据监测数据确定悬浮粒子和微生

11、物监测的警戒限度和纠偏限度，并以文件形式规定超出限度所应采取的措施。是否建立了监测数据库，最初警戒限和纠偏限的确定是否能够反映实际生产控制情况。检查时需注意:在警戒限和纠偏限运行一段时间后，是否进行必要的回顾并依据实际生产情况对警戒限和纠偏限进行完善。生产过程程控制变更（例如，高效过滤器变更等)后，是否依据实际监测数据对警戒限和纠偏限进行重新确认或变更。第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无

12、菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品

13、的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。检查时需注意:

14、是否通过文件对相应产品的生产环境进行规定。应按药品GMP规定确定企业产品分类，即属于最终灭菌产品或非最终灭菌产品，相应的生产环境应符合上述表格中的要求。处于未完全密封状态下的产品转运条件是否符合要求，是否存在产品被污染的风险。相应容器、器具的准备过程是否在规定生产环境下进行。(三）隔离操作技术第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁

15、净区。隔离操作器是指配备B级（ISO 5级）或更高洁净度级别的空气净化装置， 并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员） 完全隔离的装置或系统。提出隔离操作器的应用范围。在隔离操作器工艺应用中，需根据使用特性和需求制定用户需求标准(U RS),URS应在项目进程中应被清晰地定义和及时归档。企业应根据隔离操作器的使用特性,设计隔离操作器的气流、压差构造材 料、所处环境、类型等。对隔离操作器的传输装置提出要求：可以设计成单门或者双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。对隔离操作器内物料传递的防污染措施提出要求。检查时需注意:企业是否根据生产工艺的需要选择合适的隔离操作器。隔离器的特

16、点：(1)小的封闭空间，操作者不进入。关键工艺核心区（A级）位于D级背景环境下。(2)操作者只在停产期间打开设备。人通过手套箱进行操作。(3)生物去污染方式为隔离器内部表面局部消毒，或者更经常地在隔离器内部进行喷雾或蒸汽消毒。(4)操作者与无菌工艺核心相互隔离，隔离方式为通过隔离罩、隔离窗、隔离手套箱或者部件传递口。(5)由于人是无菌生产过程中最大的污染源，隔离器技术是将人与生产工艺完全分离开的一种方法，并且隔离器不需要在A级背景环境，可以在D级区的背景环境下。隔离器的类型(1) 封闭式隔离器：封闭式隔离器运行时，与周围环境换气必须通过高效过滤器。封闭式隔离器的类型：无菌用途的隔离器：特点是将

17、污染排除在隔离器外。设备通常在正压下运行，在使用前需按规程有效地进行去污染。一般用于处理无菌物料的隔离器需遵循以下原则：在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体部位直接进入隔离器的操作。所有进入隔离器的物料必须被去污染或灭菌，并且必须直接经过去污染或灭菌系统进入，或经过快速转移舱进入。去污染方式必须是可重复和可量化的。生物安全式隔离器:特点是防止隔离器内有毒物料释放到隔离器外。设备通常在负压下运行, 在敞弁前需清除所有潜在的着害物料。生物安全式隔离器应用需遵循以下原则：在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体部位直接进入隔离器的操

18、作。隔离器中的所有物料必须被清洁，或按相关流程保证有害物不被释放到周围环境中去。清洁方式必须是以可重复和量化的。兼有无菌用途的和生物安全式功能的封用式隔离器:通常在正压下运行:有额外的安全措施例如负压锁。在人员操作附近需考虑附加的人员保护设备。(2)敞开式隔离器在设备运行时，物料的进出是连续的或是半连续的，因此需维持高于内部环境一个级别的保护。敞开式隔离器不与周围环境交换未过滤的空气，敞开式隔离器在封闭时去污染，然后在生产时开启。无菌用途的隔离器：除了在生产过程中存在的开口外，敞开式隔离器和以上封闭式隔离器满足同样的总则。需设计容器部件的进出，防止来自周围环境的污染。兼有无菌用途的和生物安全式

19、功能的敞开隔离器：这些隔离器和普通的敞开式隔离器以及生物安全式隔离器相似，需设计清洁程序，确保有毒污染在离开隔离器之前被去除。为了保持内部环境的无菌性，设计应预防空气的迹入。 隔离器的构造材料只要满足功能需要，并且材料充分结实以抵抗刺穿或损坏以确保系统完整性的材料均可以使用。一般隔离器的外部结构被称为“柔性墙”或“刚性墙”。常用的构造材料聚氯乙烯（PVC)用于柔性墙，不锈钢用于刚性墙。用于生物安全用途的隔离器通常是刚性墙结构，以确保较强的表面清洁。空气处理系统以无菌试验用隔离器为例，用于无菌试验的隔离器装有截菌过滤器（要求为 HEPA高效过滤器）。静态时，隔离器符合ISO 14644中确定的A

20、级洁净室空气悬浮粒子的要求。然而，隔离器在动态时无需达到A级的条件，对空气流速或换气率也无要求。尽管隔离系统是防泄漏的，但它仍需与周围环境进行气体交换，当存在直接与外界环境祖通的开口时，隔离器内的无菌状态是通过保持对外界持续的空气正压来维持的。用于无菌试验的隔离器的气流既可为单向流，也可为乱流。敞开式隔离器，需要评估在使用过程中维持压差的能力，隔离器内部和外部的压差应被连续监测，并应设计有警报装置，并应使用后备电池和紧急发电器来维持关键区域的压差。背景环境用于无菌生产的隔离器所处的环境至少应为D级洁净区。隔离器的操作方式隔离器内的物料处理方式可经过手套、套装或自动操作。隔离器应尽量使用自动化操

21、作来减少隔离器操作；当人员操作不可避免，需进行系统评估并谨慎执行；设备应被设计在不破坏隔离器环境就能发现故障，并能进行应急维修以及进行常规检査维修。(1)手套：在手套材料的设计中应该考虑使用的频率，以及化学耐受性。普遍使用的材料包括氯丁二烯橡胶和Hypalon橡胶。由于很多溶剂及其蒸汽对手套有化学腐蚀性，手套应定期进行更换，手套应在使用前和使用中都经常进行检査。(2)套装或半套装：一些痛离器使用中采用套装或半套装，这种方式相比手套在隔离器内有更广泛的活动空间。采用隔离器进行无菌生产的用户需求标准（URS):(1)无菌性保证：无菌性保证是隔离器URS的最重要的内容。隔离器是通过将关键区域和操作人

22、员隔离开，通过微生物截流过滤器过滤进来的空气，通过隔离器、过程设备和物料的去污染和灭菌来维持一个无菌的环境。(2)密封性。(3)环境控制。(4)泄漏测试。(5)监测系统。(6)环境的微生物监测。第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。隔离操作器在用于无菌生产和试验之前必须得到确认并且有文件记录。提出确认应包括的关键因素。检查时需注意:安装确认包括但不限于以下内容：合同和相关文件：检查购买合同和相关文件，确认设备和合同上签订的条款一致。 供应商提供的文件：应

23、按文件管理要求，妥善保存以便日后查阅。构造材料：检查关键系统部件的构造材料与设计要求是否一致，核实要用的灭菌方法和构造材料的兼容性。 内部结构：根据设备图纸检查设备的尺寸和内部结构是否和图纸上的一致，内部结构完全能够适应以后将要进行的工作。安装的介质，也括电源和压缩空气：检查系统运行所需的公用介质是否完备,是否与设计要求一致。检查公用系统与隔离系统的所有连接，如灭菌器与压缩空气之间的连接、隔离器舱体和灭菌气体管道之间的连接，以及隔离器舱体和通风管道之间的连接等都巳正确连接并确认这些连接符合要求。电源和压缩空气均应按要求供给。零配件：检查零配件的数量和种类。过滤器确认：过滤器包括高效过滤器和其他

24、除菌滤器两个部分，如:前过滤器，对高效过滤器和其他除菌过滤器均应经过测试，确认其性能符合要求，测试结果和证书的复印件应包括在安装确认的总结中。同时还要核实空气过滤系统的性能符合要求。隔离器体，袖子和手套（或半身操作服）以及更换检査隔离器体，袖子和手套是否有可见破损，袖子和 手套（或半身操作服）是否能按要求更换。电脑软件：列出所有与隔. 离系统相关的电脑软件的名称、数量和版本号。运行确认包括但不限于以下内容:(1)悬浮粒子水年测试：一般仅在静态下进行悬浮粒子计数的测试。但结果应符合静态A 级区的要求。(2)性能检查：该检查的目的在于确认提醒和警报功能符合其性能要求。(3)隔离器的完整性测试（隔离

25、器体和手套)：用于确认隔离器在日常运行中是否能维持其完整性，以确保隔离器在使用灭菌化学试剂时的安全性。隔离器离整性包括隔离器舱体和手套或半身操作服的完整性。一般是通过测试系统的泄漏性来反映完整性，可以采用压力下降试验进行测试。手套的完整性是隔离器完整性测试中的另一个重要部分，虽然压降试验合格，手套上也有可能存在着难以发现的极微小的破洞，需要定期使用夸门的手套测漏仪检查手套的完整性。由于隔离器在正常运行时需维持2050Pa或以上的正压，以防止可能发生的污染。为了维持恒定的正压，验证时必须证明隔离器能维持和控制设定的正圧值。(4 )灭菌器的功能，灭菌过程参数：参数包括灭菌剂每小时的消耗量，灭菌剂升

26、温至所需温度所需的时间等，还包括厂商提供的反应灭菌器功能的其傳参数。(5)灭菌程序确认：该过程目的在于确认所执行的灭菌程序各步骤正常，运行值和设定值相符。目前用于隔离器灭菌的化学试剂有：过氧乙酸、二氧化氯、臭氧和过氧化氢，应严格根据所使用的试剂特点选择合适的灭菌方法，并在性能要求中对该方法进行详细描述。还应确认灭菌化学试剂的浓度与分布，确定待灭菌器具的装载方式并进行记录。如果将较小的可移动的传递隔离器作为物品灭菌装置，应确定传递隔离器的物料装载方式，并记录下装载的放置图。灭菌程序完成后，要将灭菌试剂从隔离器中排除，使隔离器内的残留灭菌试剂量为安全浓度。排除过程可通过由灭菌器或其他方法提供（如：

27、隔离器自身的空气处理系统）的新鲜无菌空气进行替换来完成。(6)灭菌程序的开发：灭菌程序开发的目的在于确定日常灭菌程序中所必需的过程控制参数。生物指示剂被用来挑战灭菌过程，应确定隔.离器中灭菌试剂的分布以及灭菌时间和灭菌程序完成以后的灭菌试剂排空时间；假如有传递隔离器，还应测试传递隔离器在满载状态下的上述项目。性能确认包括但不限于以下内容：在性能确认中主要应确认灭菌程序的效力以及灭菌化学试剂的充分排放两个方面。性能确认的测试项目，都应进行至少三次连续的验证过程以确认结果的重现性，即灭菌程序能重现56个对数单位致死率的能力及排除程序的重现能证明排除灭菌试剂至安全浓度的能力。灭菌过程完成以后，隔离器

28、内的无菌状态主要通过隔离器自身的空气处理系统，适当的物料传递操作，还有最重要的是通过保证无菌操作手套的完整性来维持的。所有的性能确认数据应进行总结、评价和存档。 清洁确认包括但不限于以下内容：同一隔离器中进行多种产品的无菌生产对，需要考虑产品残留的影响，尤其当产品是抗菌剂时，它的残留可能会影响随后进行的试验中检出低水平污染的, 能力。当产品为抗菌粉末时， 由于粉末容易扩散，残舍污染则是一个值得重视的问题，对于无菌试验隔离系统来说，清洁到无可见污染的程度即为可接受标准。 隔离器的清洁方法、频率、设备和材料都应有文件记录。再验证：隔离器的再验证和附属设备可按照目前无菌生产的要求来进行。第十六条 隔

29、离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。要求必须有严格的无菌维持体系确保隔离器的无菌状态。检查时需注意:隔离器内无菌状态的维持(1)微生物监测：是否对隔离器内的环境进行微生物监测，是否制定了微生物日常取样的方案，并按要求执行。(2)悬浮粒子监测：是否对隔离器内进行空气悬浮粒子的连续监控，注意悬浮粒子的取样是否采用对隔离器内无菌状态的维持不产生风险的方式。(3)完整性测试：是否对隔离器定期进行检漏测试。(4)日常仪表校验：是否对关键量具和仪器进行校验。人员培训是否对相关操作人员针对隔离系统运行和维护所必需的操作规程进行培训；是否对灭菌试剂使用过程中操作人员的安

30、全性进行评估。(四） 吹灌封技术第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。吹灌封设备是指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）操作。提出吹灌封设备、人员、洁净区环境的具体要求。检查时需注意:用于生产非最终灭菌产品的吹灌封技术要求：1.吹瓶灌装封口整个过程是否在无菌条件下操作完成，

31、设备自身的洁净度是否能达到A级的标准。2.设备安装的洁净环境是否能达到C级的要求，在静态条件下，环境的悬浮粒子和微生物均是否达到标准，在动态条件下，此环境的微生物是否达到标准。3.人员的着装是否能符合A/B级洁净区的式样。用于生产最终灭菌产品的吹灌封技术要求：设备安装的洁净环境是否能达到D 级的要求。第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。对吹灌封技术环境监控、人员、工艺、设备、容器密封性等的验证提出要求。检查时需注意:环境监控和验证

32、。详见“（二）洁净度级别及监测”。人员验证是否对进入洁净区人员做出要求:详见“（五)人员”部分。设备验证是否对相应设备应灭茵后进行无菌性验证，同时对聚合物挤压球型、塑料产品相容性、成型、单位重量差异、CIP、SIP等重点项目，是否进行控制和验证。容器的密封牲验证。是否通过物理性测试或微生物挑战试验，来确认容器的密封性能是否良好。(五） 人员第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。对进入洁净区的人员数量和控制提出要求。检查时需注意:是否有文件规定不同洁净级别的洁净区内允许进入的人数；是否需批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内；是否采取有效的措施

33、对进入洁净区的人数进行控制，进入洁净区的人员是否及时记录。是否有供监督检查用的参观走廊，以避免检查人员对无菌生产区造成污染。第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。对进入洁净区的工作人员的培训提出要求。检查时需注意:是否对所有进入关

34、键区域的人员（包括清洁工和设备维修工）进行有效的培训,是否有培训教材、考核记录、培训档案。培训的内容是否包括但不限于以下内容：药品生产质量管理规范(GMP)、无菌操作技术、洁净室行为、微生物学、卫生学、穿衣技术、接触法取样方法、污染控制、受微生物污染的药物对病人安全的危害、关键工艺特牲、无菌生产区域操作的特定书面规程等。是否制订了培训计划, 监督人员是否定期再评估每位从事无菌操作员工的能力及每个操作者在实际操作中对书面规程的符合性，如不但有理论培训的考核，还应通过无菌工艺模拟试验对员工进行关键操作确认和技能考核后，方能允许员工在关鍵区域独立进行关键搡作。是否对未受培训的外部人员(如外部施工人员

35、或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，进行特别详细的指导和监督，并有记录。第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。对洁净区员工身体出现异常情况时的处理要求。检查时需注意:从事无菌药品生产的员工如果患病（如咳嗽、感冒和其他类型感染）时，是否及时向负责的管理人员报告；如患病状况可能影响产品质量，管理者是否根据要求采取适当的措施。第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。提出洁净区关键操作区的良好行为规范的要求。检查时需注

36、意:是否通过验证确定进入洁净区的人数。是否制定了关键区域更衣和洗手的操作规程：(1) 人员手消毒的要求。(2) 人员在洁净区移动的要求：缓慢和小心移动。(3) 保持整个身体在单向气流通道之外。(4) 用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。(5) 在关键区域内对人员行为的要求。(6) 是否采用了经过验证的更衣程序。第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区

37、：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结

38、果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。检查时需注意:是否企业的具体情况建立了合理的更衣择准操作程序，并对操作人员进行培训, 考核确保遵照规程执行。是否制定监控计划、更衣确认程序，以评估操作人员按规程更衣后保持卫生要求的能力。(六） 厂房第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。厂房设施的布局必须进行整体设计，在满足

39、生产和设备布局要求的同时，考虑到房间特定功能，便于生产、操作、清洁和维护（常规和非常规），具有合适的气流方向，并提供最佳的人流、物流和产品转移方法。检查时需注意:检查洁净厂房的设计图纸，是否符合规范要求，无菌操作区的设计是否能保证外界对其无菌环境影响程度最低。第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。对洁净区设施的设计提出要求。检查时需注意:检查洁净区内设施的设计建造是否有易于积尘的死角和不便于清洁的部位。所有洁净区的内表面，是否通过设计确保其易于清洗、消毒，并且在需要对可进行灭菌。第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水

40、池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。对无菌生产区排水设施提出要求。检查时需注意:空气洁净度:A/B级医药洁净室(区)内不应设置地漏，空气洁净度B级、C 级的医药洁净室（区)应避免设置水池和地漏。必须设置时，要求地漏材质不易腐蚀,内表面光洁，易于清洗, 有密封盖，并应耐消毒菌菌1.排水设施的管理文件;水池、地漏设置位置、区域、安装情况。2.地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。3.地漏的水封装置是否有效;下水管的口径大小是否能保证污水排放时不溢出周围地面。空气洁净度A级

41、、B级的医药洁净室(区)内不宜设置排水沟。第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。气锁是指设置于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。气锁间分为人员气锁间和物料气锁间。设置气锁的目的是在人员或物料出入时，控制气流，能尽量减少微生物和其他污染。本条与第三十一条提出应按气锁方式对更衣室进行设计和管理的具体要求。检查时需注意:检查厂房工艺

42、布局图，对进入不同洁净级别的洁净室(区)内的人员和物料，是否能保证其合理性。进入不同洁净级别的洁净室(区)内的人员和物料的结晶措施是否有相应的文件规定。气锁间的气流组织、空气流速是否经过确认，各气锁间的门是否能维持操作区域具有一定的压差。更衣室后段的静态洁净级别是否与其相应的洁净区级别相同。洗手设施是否只安装在更衣的第一阶段。第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。检查时需注意:现场检查气锁间两侧的门是否不会同时打开，采取的互锁设施是否有效。气锁间内部是否有隔离措施如隔离带、更鞋凳等隔开的两部分。第三十二条 在任何运行状态下，洁净

43、区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。本条与以下第三十三条、第三十四条、第三十五条对无菌产品生产的关键区域的空调净化系统的管理及运行做出了具体规定。检查时需注意:检查关键区域空调净化系统的验证资料，是否对风速、空气质量、气流组织、换气次数等确保净化能力的参数进行了考察、

44、检查空调净化系统日常监测猜况。检查已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域，是否有适合有效的净化保护措施。生产时使用特殊物料(如致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌)的，空气净化系统是否保持相对负压;该区域的排风是否进行处理，避免污染。第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。检查时需注意:检查关键区域的净化气流方式的录像，是否符合要求。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。检查时需注意:检查送风机组故障处理的管理情况。检查压差表或压差传感装置的

45、安装图纸，是否根据生产实际需要安装(如在不同洁净级别区间)。是否有管理文件规定定期记录压差，是否按要求实施。第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。检查时需注意:检查轧盖操作区的设置是否对产品质量有不利影响。(七） 设备第三十六条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。对无菌生产区传送带的设计提出具体要求。检查时需注意:检查A/B级洁净区内使用的传送带与较低级别区域的传送带是否断开。检查无菌产品生产的关键区域使用的传送带是否能够在线清洁

46、和消毒，如洗瓶区域的传动带。第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。对设备的维修保养提出要求，尽量避免对洁净室(区)洁净环境的污染;为了提高药品的质量，尽量采用CIP，另外设备的在线灭菌功能(SIP)，尤其是在线蒸汽灭菌也是无菌生产设备选择时应考虑的。检查时需注意:现场检查生产设备及辅助装置的设计和安装是否符合要求。检查设备的灭菌方式和灭菌效果，查相应的确认文件和记录。第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。对无菌药品生产的洁净区空气净化系统的运行、停机等的管理提出要求。检查时需注意:为了维持无菌药品生产的洁净度的要求，企业是否保证空调净化系统能够连续运行。检查管理文件，是否针对空调系统停机后再次开启空气净化系统做出规定，洁净级别的确认参考相关条款。第三十九条 在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。对洁净区内设备维修对洁净环境的影