3.9-3.13 皋聪 抗精神失常药.pdf

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1、第三章第三章 作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物 3.9 精神分裂症的发病机制及药物精神分裂症的发病机制及药物 精神病精神病(psychiatric disorders)是由多种原因引起的是由多种原因引起的 在情感、思维、行为、认知和意识等精神活动方面出现异在情感、思维、行为、认知和意识等精神活动方面出现异 常的一类疾病。常的一类疾病。 精神分裂症精神分裂症 躁狂症躁狂症 抑郁症抑郁症 焦虑症焦虑症 抗精神分裂症药抗精神分裂症药 抗躁狂症药抗躁狂症药 抗抑郁症药抗抑郁症药 抗焦虑症药抗焦虑症药 精神疾病困扰现代人精神疾病困扰现代人 精神疾病现状精神疾病现状 随着人们工作节奏加快、

2、生活压力不断加大，我国精神疾病随着人们工作节奏加快、生活压力不断加大，我国精神疾病 发病率不断攀升。发病率不断攀升。2017年，据年，据WHO的估计，全球有逾的估计，全球有逾3亿亿 人患抑郁症，约占全球人口的人患抑郁症，约占全球人口的4.3%，其中中国大约有，其中中国大约有5400 万名患者。万名患者。 每年的自杀者主要为精神疾病患者每年的自杀者主要为精神疾病患者 由于大众的认知水平限制、对于精神疾病的歧视等因素，患由于大众的认知水平限制、对于精神疾病的歧视等因素，患 者就诊率低、诊断率低、治疗率低，如抑郁症的就诊率不足者就诊率低、诊断率低、治疗率低，如抑郁症的就诊率不足 10%10% 疾病总

3、负担重（发病率高，致残率高、死亡率低）。疾病总负担重（发病率高，致残率高、死亡率低）。 精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)是以思维、情是以思维、情 感、行为之间不协调，精神活动与现实相脱离为特感、行为之间不协调，精神活动与现实相脱离为特 征的常见精神病。病程呈慢性进行性，易复发。征的常见精神病。病程呈慢性进行性，易复发。 型型 型型 阳性症状为主（精神运动性兴阳性症状为主（精神运动性兴 奋、幻觉、妄想、思维紊乱、奋、幻觉、妄想、思维紊乱、 敌视、怀疑）敌视、怀疑） 阴性症状为主（反应迟钝阴性症状为主（反应迟钝,情感淡漠，情感淡漠， 主动性缺乏主动性缺乏,少语）少语） 分为两型：

4、分为两型： 精神分裂症的症状群 阳性症状阳性症状 焦虑抑郁焦虑抑郁 阴性症状阴性症状 敌对攻击敌对攻击认知症状认知症状 精神分裂症的发生原因 生物生物学观点学观点 遗传因素遗传因素 生物化学异常生物化学异常 脑组织结构与神经系统异常脑组织结构与神经系统异常 滤过性病毒滤过性病毒 脑部结构异常 脑内脑内DA系统功能亢进系统功能亢进 脑内脑内5-HT能系统功能亢进能系统功能亢进 GABA神经元的退变神经元的退变 NA能神经元功能不足能神经元功能不足 兴奋性氨基酸系统功能低下兴奋性氨基酸系统功能低下 精神分裂症的病因学说（生物化学机制）精神分裂症的病因学说（生物化学机制） 左旋多巴、促左旋多巴、促D

5、A释放的苯释放的苯 丙胺、阿朴吗啡、溴隐亭可丙胺、阿朴吗啡、溴隐亭可 致致/加重精神分裂症加重精神分裂症 未治疗的未治疗的型患者，脑内型患者，脑内 DA受体数目显著增加受体数目显著增加 目前高效价的抗精神分裂目前高效价的抗精神分裂 症药均是症药均是DA受体拮抗剂受体拮抗剂 脑内脑内DA受体及其亚型受体及其亚型 近年来应用重组近年来应用重组DNA技术确定脑内存在技术确定脑内存在5种种DA 亚型受体，但从功能上分为两种：亚型受体，但从功能上分为两种： D1样受体样受体D1、D5 D2样受体样受体D2、D3、D4 D1 样受体：激活后，通过样受体：激活后，通过Gs蛋白介导激活蛋白介导激活AC，使，使

6、 cAMP增加；调控动物的自洁理毛行为和定型活动；在增加；调控动物的自洁理毛行为和定型活动；在 外周的作用为扩张血管和增强心肌收缩外周的作用为扩张血管和增强心肌收缩 D D2 2样受体：激活后，通过样受体：激活后，通过GiGi蛋白介导抑制蛋白介导抑制ACAC，使，使 cAMPcAMP减少；减少； 调控运动活动、精神情绪、泌乳素分泌和呕吐等调控运动活动、精神情绪、泌乳素分泌和呕吐等 DA受体的功能受体的功能 黑质黑质纹状体通路纹状体通路：是锥体外系运动功能是锥体外系运动功能的高的高 级中枢。级中枢。 DA帕金森病（帕金森综合症）帕金森病（帕金森综合症） DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）不自主

7、运动（手足徐动症、舞蹈病） 中脑边缘系统通路中脑边缘系统通路 中脑皮质通路中脑皮质通路 结节结节漏斗通路漏斗通路：内分泌功能调控内分泌功能调控 多巴胺能神经通路及主要功能多巴胺能神经通路及主要功能 与精神活动、思维、情感与精神活动、思维、情感 反应有关。反应有关。 DA DA 精神分裂症精神分裂症 多巴胺能神经系统与抗精神分裂症药多巴胺能神经系统与抗精神分裂症药 D2阻断可能是抗精神分裂症药所必须的阻断可能是抗精神分裂症药所必须的,目目 前凡是临床有效的抗精神分裂症药无一例前凡是临床有效的抗精神分裂症药无一例 外地必然有外地必然有D2受体阻滞的特点受体阻滞的特点 中脑边缘叶中脑边缘叶D2受体拮

8、抗可改善阳性症状受体拮抗可改善阳性症状 中脑皮层中脑皮层D2受体阻断与阴性症状加剧有关受体阻断与阴性症状加剧有关 黑质黑质-纹状体和中脑皮层纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断阻断: 增强增强 DA传导传导,改善阴性症状和减少锥体外系不改善阴性症状和减少锥体外系不 良反应良反应(EPSs)发生发生 抗精神分裂症药物发展史抗精神分裂症药物发展史 1917年年发热疗法发热疗法 1922年年持续睡眠疗法持续睡眠疗法 1937年，胰岛素休克疗法年，胰岛素休克疗法 1939年，电休克疗法年，电休克疗法 1952年，里程碑药物年，里程碑药物氯丙嗪氯丙嗪在法国用于临床在法国用于临床 系列衍生物系列衍生物 20世

9、纪世纪70年代，氯氮平年代，氯氮平 90年代年代 利培酮利培酮 抗精神分裂症药的分类抗精神分裂症药的分类 典型抗精神分裂症药（典型抗精神分裂症药（typical antipsychotics, 神经神经 安定药，安定药，neuroleptics） 氯丙嗪氯丙嗪 非典型抗精神分裂症药非典型抗精神分裂症药(atypical antipsychotics) 氯氮平氯氮平 吩噻嗪类吩噻嗪类 硫杂蒽类硫杂蒽类 丁酰苯类丁酰苯类 其他药物其他药物 氯普噻吨氯普噻吨 氟哌啶醇氟哌啶醇 五氟利多五氟利多 二甲胺类二甲胺类 氯丙嗪氯丙嗪 哌嗪类哌嗪类奋乃静奋乃静 哌啶类哌啶类硫利达嗪硫利达嗪 典 型 抗 精 神

10、 分 裂 症 药 典 型 抗 精 神 分 裂 症 药 氯丙嗪氯丙嗪 (chlorpromazine) ( 冬眠灵冬眠灵wintermine) 主要肾脏排泄，易蓄积在脂肪组织，停药主要肾脏排泄，易蓄积在脂肪组织，停药 后数周至半年仍可检测到其代谢产物后数周至半年仍可检测到其代谢产物 口服吸收慢而不规则，食物、抗胆碱药物口服吸收慢而不规则，食物、抗胆碱药物 减慢其吸收减慢其吸收 肝脏代谢，肝药酶诱导剂增加其代谢肝脏代谢，肝药酶诱导剂增加其代谢 9090与血浆蛋白结合，高亲脂性与血浆蛋白结合，高亲脂性 易透过易透过BBBBBB，脑内药物浓度高，脑内药物浓度高( (可达可达 血浓的血浓的1010倍）倍

11、） 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 氯丙嗪体内过程氯丙嗪体内过程 血药浓度个体差异明显，可达血药浓度个体差异明显，可达1010倍以上，坚持剂倍以上，坚持剂 量个体化（老年患者需减量）量个体化（老年患者需减量） 氯丙嗪药理作用氯丙嗪药理作用 对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用 对植物神经系统的作用对植物神经系统的作用 一、对一、对CNSCNS的作用的作用 1. 1. 抗精神病作用（神经安定作用）抗精神病作用（神经安定作用） 正常人：因中枢抑制，表现安静、活动减少、感正常人：因中枢抑制，表现安静、活动减少、感 情淡漠、对周围事物缺乏兴趣情淡漠、对周围事物缺乏兴趣 精神分裂患者：不引起

12、过分镇静的情况下能迅速精神分裂患者：不引起过分镇静的情况下能迅速 控制兴奋躁动，连续应用能消除幻觉、妄想（控制兴奋躁动，连续应用能消除幻觉、妄想（6 6周周 至至6 6个月充分显效，无耐受性，安定镇静作用逐渐个月充分显效，无耐受性，安定镇静作用逐渐 减弱出现耐受性）等，使之恢复理智，情绪安定、减弱出现耐受性）等，使之恢复理智，情绪安定、 生活自理。生活自理。 机理：机理：阻断中脑阻断中脑- -边缘系统和中脑边缘系统和中脑- -皮层系统的皮层系统的D D2 2 受体。 受体。 氯丙嗪抗精神分裂症的作用机制氯丙嗪抗精神分裂症的作用机制 示意图示意图 A: 用药前用药前 B：用药后多巴胺：用药后多巴

13、胺 氯丙嗪氯丙嗪 2. 2. 镇吐作用镇吐作用 作用强，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐作用强，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐 （H1H1和和M M受体有关）。还可以治疗顽固性呃逆。受体有关）。还可以治疗顽固性呃逆。 机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D D2 2受体受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢。大剂量则直接抑制呕吐中枢。 还能抑制呃逆调节中枢。还能抑制呃逆调节中枢。 3.3.对体温调节的作用对体温调节的作用 抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调 节失灵，机体随环境温度变化而升降节失灵，机体随环境温度变化而升降 降温特点：不但降低发热者

14、体温，还能降降温特点：不但降低发热者体温，还能降 低正常人体温低正常人体温 4. 对内分泌系统的作用对内分泌系统的作用 催乳素催乳素乳房肿大、泌乳乳房肿大、泌乳 乳腺癌禁用乳腺癌禁用 FSH、LH延迟排卵延迟排卵 催乳素释放抑制催乳素释放抑制 因子因子 促性腺激素促性腺激素 释放因子释放因子 生长激素生长激素 ACTH 糖皮质激素糖皮质激素 抑 制 抑 制 试用于巨人症试用于巨人症 阻断阻断 -受体：受体：使血管扩张；使血管扩张； 抑制血管运动中枢抑制血管运动中枢; 血压下降血压下降 直接舒张血管平滑肌直接舒张血管平滑肌 翻转肾上腺素的升压效应翻转肾上腺素的升压效应 阻断阻断M-受体：受体：作

15、用较弱（口干、便秘、作用较弱（口干、便秘、 尿潴留）尿潴留） 二、对植物神经系统的作用二、对植物神经系统的作用 精神分裂症等精神疾病精神分裂症等精神疾病 呕吐和顽固性呃逆呕吐和顽固性呃逆 低温麻醉和人工冬眠低温麻醉和人工冬眠 氯丙嗪临床应用氯丙嗪临床应用 精神分裂症等精神疾病精神分裂症等精神疾病 对急性患者效果显著，对慢性疗效差对急性患者效果显著，对慢性疗效差 对对型疗效较好，对型疗效较好，对 型疗效差甚型疗效差甚 至加重病情至加重病情 不能根治，需长期用药甚至终生治疗不能根治，需长期用药甚至终生治疗 也用于躁狂症和其它精神病伴有的兴也用于躁狂症和其它精神病伴有的兴 奋、紧张及妄想等症状的治疗

16、奋、紧张及妄想等症状的治疗 呕吐和顽固性呃逆呕吐和顽固性呃逆 多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）多种药物（强心苷、吗啡、四环素等） 及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的 呕吐。呕吐。 对顽固性呃逆也有效对顽固性呃逆也有效 对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前 庭刺激引起，应用抗组胺药止呕庭刺激引起，应用抗组胺药止呕 低温麻醉和人工冬眠低温麻醉和人工冬眠 提高机体对缺氧的耐受力提高机体对缺氧的耐受力 减轻机体对伤害性刺激的反应减轻机体对伤害性刺激的反应 2 2、人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙、人工冬眠：冬眠

17、合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙 嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、甲嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、甲 状腺危象状腺危象 体温体温 基础代谢基础代谢 组织耗氧量组织耗氧量 人 工 冬 眠 人 工 冬 眠 1、低温麻醉：配合物理降温、低温麻醉：配合物理降温 氯丙嗪不良反应氯丙嗪不良反应 常见不良反应常见不良反应 锥体外系反应锥体外系反应 过敏反应过敏反应 急性中毒反应急性中毒反应 惊厥或癫痫惊厥或癫痫 常见不良反应常见不良反应 中枢抑制症状：中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力嗜睡、淡漠、无力 M受体阻断：口干、便秘、眼压升高受体阻断：口干、便秘、眼压升高 受体阻断：直立性低血压受体阻断

18、：直立性低血压 植物神经系统：植物神经系统： 药源性精神异常药源性精神异常 锥体外系反应锥体外系反应 急性肌张力障碍急性肌张力障碍 帕金森综合征帕金森综合征 静坐不能静坐不能 治疗：减量或停药；治疗：减量或停药； 苯海索（安坦）苯海索（安坦） 锥体外系反应锥体外系反应 迟发性运动障碍迟发性运动障碍 停药后长期不消失；安坦使症状加重；停药后长期不消失；安坦使症状加重； 氯氮平等抗氯氮平等抗DA药药 可能原因：可能原因：DADA受体数目、受体数目、DADA敏感性敏感性 突触前膜突触前膜DADA释放释放 内分泌系统反应内分泌系统反应 乳房肿大、泌乳、闭经、儿童生长减慢乳房肿大、泌乳、闭经、儿童生长减

19、慢 过敏反应：皮疹。少数肝损害（肝微胆管阻塞过敏反应：皮疹。少数肝损害（肝微胆管阻塞 性黄疸），也可见急性粒细胞缺乏、光敏性皮性黄疸），也可见急性粒细胞缺乏、光敏性皮 炎及溶血性贫血炎及溶血性贫血 急性中毒反应急性中毒反应 处置：洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯处置：洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯 酯醒、严重者进行血透酯醒、严重者进行血透 昏睡、血压下降甚至休克，心肌损害。昏睡、血压下降甚至休克，心肌损害。 禁忌症禁忌症 癫痫：降低癫痫的发作阈值，诱发癫痫癫痫：降低癫痫的发作阈值，诱发癫痫 昏迷患者，特别是应用中枢抑制药后昏迷患者，特别是应用中枢抑制药后 严重肝功能损害者严重肝功能损害者 伴心血管病

20、的老年患者慎用：可能出现体位性伴心血管病的老年患者慎用：可能出现体位性 低血压、甚至持续性低血压休克。低血压、甚至持续性低血压休克。 冠心病患者易致猝死冠心病患者易致猝死 吩噻嗪类抗精神病药作用比较吩噻嗪类抗精神病药作用比较 其它吩噻嗪类其它吩噻嗪类 奋乃静奋乃静(perphenazine) 作用较氯丙嗪温和作用较氯丙嗪温和，心血管心血管、肝脏和造血系统的副肝脏和造血系统的副 作用较氯丙嗪轻作用较氯丙嗪轻.对慢性精分症疗效好于氯丙嗪对慢性精分症疗效好于氯丙嗪。 其它吩噻嗪类其它吩噻嗪类 氟奋乃静氟奋乃静(fluphenazine)及三氟拉嗪及三氟拉嗪(trifluoperazine) 作用强作

21、用强，对行为退缩和情感淡漠有较好疗效对行为退缩和情感淡漠有较好疗效，适适 用于精分症偏执型和慢性精分症用于精分症偏执型和慢性精分症 其它吩噻嗪类其它吩噻嗪类 硫利达嗪硫利达嗪(thioridazine) 作用弱作用弱，老年人易耐受老年人易耐受。但可导致但可导致QT间期延长间期延长， 引起心律失常和猝死引起心律失常和猝死。部分国家停用部分国家停用。 氯普塞吨氯普塞吨 (chlorprothixene,泰尔登泰尔登 ，tardan) 硫杂蒽类代表药硫杂蒽类代表药 1.镇静作用强镇静作用强,抗精神病抗精神病、受体阻断和受体阻断和M受体阻受体阻 断作用弱断作用弱; 2.有较弱抗抑郁作用和抗焦虑作用有较

22、弱抗抑郁作用和抗焦虑作用 3.用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症, 、更年期抑郁病、更年期抑郁病. 硫杂蒽类药物硫杂蒽类药物 1.替沃噻吨替沃噻吨(thiothixene)适用急慢精神分裂症适用急慢精神分裂症 的淡漠的淡漠、孤独孤独、主动性减退等阴性症状治疗主动性减退等阴性症状治疗,锥体锥体 外系反应少外系反应少 2.氟哌噻吨氟哌噻吨(flupenthixol, 三氟噻吨三氟噻吨)可可 治疗抑郁症或伴有焦虑的抑郁症。禁用于躁治疗抑郁症或伴有焦虑的抑郁症。禁用于躁 狂症。其余同氯丙嗪。狂症。其余同氯丙嗪。 氟哌啶醇氟哌啶醇 (haloperidol) 丁酰苯

23、类代表药丁酰苯类代表药 1.抗精神病作用和镇吐作用强抗精神病作用和镇吐作用强, 镇静镇静、降压作用弱降压作用弱 2. 用于急、慢性各型精神分裂症特别是重症患者、用于急、慢性各型精神分裂症特别是重症患者、 躁狂症、抽动秽语综合症躁狂症、抽动秽语综合症 3.对对D2受体的选择性高受体的选择性高 4.锥体外系反应发生率高且严重，心血管、肝脏锥体外系反应发生率高且严重，心血管、肝脏 副作用轻副作用轻 氟哌利多氟哌利多 (droperidol) 丁酰苯类代表药丁酰苯类代表药 1.与氟哌啶醇相似与氟哌啶醇相似 2.具有强大的抗精神病、镇静、止吐作用，能增强具有强大的抗精神病、镇静、止吐作用，能增强 镇痛药

24、物的作用，可用作麻醉前用药、全麻诱导药镇痛药物的作用，可用作麻醉前用药、全麻诱导药 和精神分裂症治疗药。和精神分裂症治疗药。 3. 与芬太尼合用与芬太尼合用 ，进行神经安定镇痛术（痛觉消失，进行神经安定镇痛术（痛觉消失， 精神恍惚，对环境淡漠精神恍惚，对环境淡漠 ） 五氟利多（五氟利多（penf1uridolpenf1uridol） 长效，每周口服一次即可维持疗效（贮存长效，每周口服一次即可维持疗效（贮存 于脂肪组织缓慢释放），于脂肪组织缓慢释放）， 无明显镇静作用，尤其适合慢性精分症，无明显镇静作用，尤其适合慢性精分症， 也用于抽动秽语综合征也用于抽动秽语综合征 匹莫齐特（匹莫齐特（pimo

25、zidepimozide） 每日口服一次，作用维持时间每日口服一次，作用维持时间2424小时小时 舒必利（止吐灵，舒必利（止吐灵，sulpiridesulpiride） 1. 1. 对对D D2 2受体选择性高，受体选择性高， 2. 2. 治疗急慢性精分症，对其它药物无效的治疗急慢性精分症，对其它药物无效的 难治病例也有一定疗效，紧张性精分症疗效好；难治病例也有一定疗效，紧张性精分症疗效好； 也有抗抑郁作用和强大的止吐作用。也有抗抑郁作用和强大的止吐作用。 3.3.无明显镇静作用，对植物神经系统几无无明显镇静作用，对植物神经系统几无 影响，锥体外系反应轻微；影响，锥体外系反应轻微； 泰必利（泰

26、必利（tiapride，硫必利），硫必利） 抗精神病、镇痛、镇吐和兴奋胃肠平滑肌抗精神病、镇痛、镇吐和兴奋胃肠平滑肌 对精神运动行为障碍和感觉运动神经系统疾对精神运动行为障碍和感觉运动神经系统疾 病效果好。病效果好。 临床应用：舞蹈症，抽动临床应用：舞蹈症，抽动-秽语综合征（首秽语综合征（首 选），老年性精神病，头痛、痛性痉挛、神选），老年性精神病，头痛、痛性痉挛、神 经肌肉痛等经肌肉痛等 非典型抗精神分裂症药非典型抗精神分裂症药 5 5HTHT2A 2A/DA /DA受体阻断药受体阻断药 氯氮平氯氮平 （clozapine） 1.阻断阻断D D2 2受体，较少引起锥体外系症状，不会导致迟发受

27、体，较少引起锥体外系症状，不会导致迟发 性运动障碍性运动障碍。不导致内分泌紊乱。不导致内分泌紊乱。 2.一周见效，阳性一周见效，阳性/ /阴性症状均有效，对传统抗精神病药阴性症状均有效，对传统抗精神病药 物无效的患者有效物无效的患者有效。 3.副作用：副作用：较常见的是流涎（早期发生率较常见的是流涎（早期发生率64%64%）、便秘、便秘、 镇静、体重增加，故不作为一线治疗药物。偶见体位镇静、体重增加，故不作为一线治疗药物。偶见体位 性低血压与发热。性低血压与发热。 最严重的是白细胞减少和最严重的是白细胞减少和粒粒细胞细胞缺乏症缺乏症，发生率为其，发生率为其 它药物的它药物的1010倍倍。 奥氮

28、平奥氮平 （olanzapine） 药理作用和疗效与氯氮平相当，有抗焦虑、药理作用和疗效与氯氮平相当，有抗焦虑、 抗双相性躁狂发作作用。不良反应较氯氮平少抗双相性躁狂发作作用。不良反应较氯氮平少 而轻（主要为短暂的镇静、体位性低血压、体而轻（主要为短暂的镇静、体位性低血压、体 重增加）重增加） 利培酮（利培酮（risperidone，维思通），维思通） 代谢物代谢物9-羟基利培酮仍有活性，羟基利培酮仍有活性，M受体阻断和镇静作受体阻断和镇静作 用弱。用弱。 改善精神分裂症的阳性改善精神分裂症的阳性/阴性症状和患者注意力和认知阴性症状和患者注意力和认知 功能，而锥体外系等副作用较轻。对继发性抑郁

29、亦有治疗功能，而锥体外系等副作用较轻。对继发性抑郁亦有治疗 作用。患者易耐受，治疗依从性好。作用。患者易耐受，治疗依从性好。 对难治性患者不如奥氮平和氯氮平。对难治性患者不如奥氮平和氯氮平。 偶见双下肢凹陷性水肿、乳腺增生等不良反应，其它与偶见双下肢凹陷性水肿、乳腺增生等不良反应，其它与 氯氮平等近似氯氮平等近似 喹硫平，思瑞康（喹硫平，思瑞康（Seroquel），口服吸收迅速完全，），口服吸收迅速完全， 适用各种类型精神分裂症的治疗，较少引起催乳素适用各种类型精神分裂症的治疗，较少引起催乳素 水平升高，锥体外系反应轻，国外为一线治疗药物。水平升高，锥体外系反应轻，国外为一线治疗药物。 对躁狂

30、抑郁也有效。对躁狂抑郁也有效。 阿立哌唑（阿立哌唑（Aripiprazole） 大冢开发、大冢开发、2002年年FDA批准上市批准上市 1.主要通过多巴胺主要通过多巴胺D2部分激动作用起到提高额叶部分激动作用起到提高额叶 不足的不足的DA功能，改善阴性症状，并且减低中脑功能，改善阴性症状，并且减低中脑- 边缘系统通路过高的边缘系统通路过高的DA功能以改善阳性症状。功能以改善阳性症状。 2.同时具有同时具有5HT2A受体阻断作用和受体阻断作用和5HT1A部分激部分激 动作用，可改善阴性症状和认知功能及抑郁焦虑动作用，可改善阴性症状和认知功能及抑郁焦虑 情感症状。情感症状。 3.由于药物对黑质由于

31、药物对黑质-纹状体纹状体DA通路及垂体的通路及垂体的 结节漏斗结节漏斗DA通路无明显影响，加上药物对通路无明显影响，加上药物对 5HT2A的受体阻断作用，的受体阻断作用， 因而很少引发因而很少引发 EPS并且不会产生催乳素水平的升高。并且不会产生催乳素水平的升高。 适应症：精神分裂症、急性双相性躁狂症，适应症：精神分裂症、急性双相性躁狂症， 自闭症儿童和青少年异常情绪。自闭症儿童和青少年异常情绪。 齐拉西酮（齐拉西酮（ziprasidone） 可抑制突触对可抑制突触对5-HT/NA的再摄取，用于精神分裂症的的再摄取，用于精神分裂症的 急性发作、躁狂抑郁症、强迫症急性发作、躁狂抑郁症、强迫症 齐

32、拉西酮的主要不良反应齐拉西酮的主要不良反应 1.最常见的不良反应有头痛、嗜睡、异常活最常见的不良反应有头痛、嗜睡、异常活 动、恶心、便秘、消化不良和呼吸系统不适。动、恶心、便秘、消化不良和呼吸系统不适。 2.可引起可引起Q-T间期延长，与剂量相关。如持间期延长，与剂量相关。如持 续检测续检测Q-T值超过值超过0.5秒，或出现抗精神病药恶性秒，或出现抗精神病药恶性 综合征或迟发性运动障碍，应立即停药综合征或迟发性运动障碍，应立即停药。 非典型抗精神分裂症药疗效、优缺点 非典型抗精神分裂症药的受体结合特性非典型抗精神分裂症药的受体结合特性 5HT2A D2 阳性症状阳性症状:非典型非典型抗精神分裂

33、症药优于或等同典型抗精神分裂症药优于或等同典型 抗精神分裂症药抗精神分裂症药 阴性症状阴性症状:非典型非典型抗精神分裂症药优于典型抗精神抗精神分裂症药优于典型抗精神 分裂症药，对原发性阴性症状有效分裂症药，对原发性阴性症状有效 其它症状其它症状: 焦虑焦虑/抑郁和认知症状明显优于典型抗精神抑郁和认知症状明显优于典型抗精神 分裂症药，对敌对攻击与典型抗精神病药分裂症药，对敌对攻击与典型抗精神病药 相近相近 非典型抗精神分裂症药的疗效非典型抗精神分裂症药的疗效 非典型抗精神分裂症药的优点非典型抗精神分裂症药的优点 阳性、阴性症状均有效阳性、阴性症状均有效 EPSs、TD少或无少或无 无严重心血管不

34、良反应无严重心血管不良反应 镇静作用较弱，对精神运动行为影响小镇静作用较弱，对精神运动行为影响小 对内分泌影响小，较少增加催乳素分泌对内分泌影响小，较少增加催乳素分泌(利培利培 酮和阿米舒必利除外酮和阿米舒必利除外)等等 引起或加重阴性症状的可能性小引起或加重阴性症状的可能性小 非典型抗精神分裂症药的缺点非典型抗精神分裂症药的缺点 糖脂代谢障碍糖脂代谢障碍 体重增加体重增加(5-HT2C、 、 H1受体阻断受体阻断) 体位性低血压体位性低血压(1受体阻断受体阻断) 过度镇静过度镇静 (H1受体阻断受体阻断) 抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应(M1受体阻断受体阻断) 第二节第二节 抗躁狂症药（抗

35、躁狂症药（antimanic drug) 躁狂症发病机制躁狂症发病机制 1. 脑内单胺递质功能失衡：脑内脑内单胺递质功能失衡：脑内5-HT功能缺乏，功能缺乏，NA 和和DA 功能亢进功能亢进 2. cAMP和和PI(磷脂酰肌醇）系统失衡：磷脂酰肌醇）系统失衡： cAMP升高，升高， PI系统功能低下系统功能低下 治疗药物：氯丙嗪、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐治疗药物：氯丙嗪、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐 拉西酮拉西酮 卡马西平、丙戊酸钠卡马西平、丙戊酸钠 碳酸锂碳酸锂 碳酸锂碳酸锂(lithium carbonate) 起效慢起效慢 锂离子具有情绪安定作用，但对正常人无影响锂离子具有情绪安定作

36、用，但对正常人无影响 （1）抑制）抑制NA、DA从神经末梢的释放，不影响或促进从神经末梢的释放，不影响或促进 5-HT的释放的释放 （2）促进突触间隙的）促进突触间隙的CA摄取，增加降解摄取，增加降解 （3）抑制）抑制AC和和PLC介导的反应，介导的反应， （4）影响钠、钙、镁离子分布，影响葡萄糖代谢）影响钠、钙、镁离子分布，影响葡萄糖代谢 适应症：急性躁狂发作和轻度躁狂疗效好，躁狂抑适应症：急性躁狂发作和轻度躁狂疗效好，躁狂抑 郁证郁证 第三节第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药 (antidepressant drugs) 抑郁症的特征抑郁症的特征 情绪低落情绪低落 兴趣丧失兴趣丧失 悲观悲观 睡

37、眠障碍睡眠障碍 言语减少言语减少 精神、运动迟缓精神、运动迟缓 自责自罪自责自罪 企图自杀企图自杀 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 1.单胺递质假说单胺递质假说 ： 抑郁症与脑内抑郁症与脑内NA、5-HT和和DA的缺乏或其受体功能的缺乏或其受体功能 低下有关低下有关 矛盾：苯丙胺和可卡因可以促进单胺传递，但无抗矛盾：苯丙胺和可卡因可以促进单胺传递，但无抗 抑郁作用抑郁作用; 伊普吲哚伊普吲哚(iprindole) 并不抑制或仅微弱抑制并不抑制或仅微弱抑制NA、5- HT的再摄取，却有抗抑郁作用的再摄取，却有抗抑郁作用 噻奈普汀促进大脑皮层和海马突触前膜对噻奈普汀促进大脑皮层和海马突触前膜对5

38、-HT的再的再 摄取，亦有抗抑郁作用摄取，亦有抗抑郁作用 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 2. AC-cAMP-cAMP依赖的依赖的PKA及及PLC-PKC 信号转导平衡失调信号转导平衡失调 3. 神经可塑性理论：与海马和前额叶皮质神神经可塑性理论：与海马和前额叶皮质神 经元丢失有关，杏仁核活动亢进伴组织过度增生经元丢失有关，杏仁核活动亢进伴组织过度增生 4. 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴等内分泌系统肾上腺皮质轴等内分泌系统 失调失调 不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演 不同的角色不同的角色 能量 兴趣 冲动 食欲 性欲 攻击 驱动力 动机 心情

39、 情绪 认知功能 焦虑 激惹 NA 5-HT DA 摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631 5-HT、NE功能不足的表现功能不足的表现 5-HT： 抑郁情绪、焦虑、惊抑郁情绪、焦虑、惊 恐发作、恐怖症、强恐发作、恐怖症、强 迫症、对食物的渴求、迫症、对食物的渴求、 贪食贪食 NA： 注意力不集中、记忆力下注意力不集中、记忆力下 降、信息加工过程缓慢、降、信息加工过程缓慢、 精神运动迟滞、疲乏精神运动迟滞、疲乏 抗抑郁药的发展抗抑郁药的发展 1950-1960年年酶抑制剂酶抑制剂再摄取抑制剂再摄取抑制剂受体激动受体激动/阻断剂阻断剂 MAOIS（非选

40、择性）（非选择性）TCAS（非选择性）（非选择性） 1970-1980年年亚型选择性亚型选择性 选择性选择性NE 选择性选择性5HT 米安舍林米安舍林 MAO-AIS再摄取抑制剂再摄取抑制剂RI 曲唑酮曲唑酮 （如马普替林）（如马普替林） （如氯丙咪嗪）（如氯丙咪嗪） 1990-2000年年 选择性可逆性选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀瑞玻西汀SSRIs 曲唑酮曲唑酮 SNRIs SARI NDRI 度洛西汀度洛西汀 尼法唑酮尼法唑酮 氨非他酮氨非他酮 吗氯贝胺吗氯贝胺米氮平米氮平中草药等中草药等 抗抑郁药物作用机理抗抑郁药物作用机理 一、突触前膜再摄取抑制作用一、突触前膜再摄取抑制作用 二、自

41、受体（突触前受体）阻断作用二、自受体（突触前受体）阻断作用增加增加 相关递质释放相关递质释放 三、突触后膜受体激动或阻断三、突触后膜受体激动或阻断 四、单胺氧化酶抑制四、单胺氧化酶抑制 常用抗抑郁症药物常用抗抑郁症药物 一、选择性一、选择性5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药(SSRIs) 氟西汀（氟西汀（fluoxetine） 帕罗西汀（帕罗西汀（paroxetine） 舍曲林（舍曲林（sertraline） 氟伏沙明（氟伏沙明（fluvoxamine） 西酞普兰（西酞普兰（citalopram)及其及其S型异型异 构体草酸依地普仑（构体草酸依地普仑（escitalopram） SSRIs的药理

42、特性的药理特性 SRI NRI SRI SSRI SRI NRI SSRI 氟西汀氟西汀 SSRI SRI SSRI 西酞普兰西酞普兰 S Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998 氟伏沙明氟伏沙明帕罗西汀帕罗西汀 DRI SRI SSRI 舍曲林舍曲林 SSRIs的优点的优点 1.疗效与三环类相当疗效与三环类相当 2.起效时间起效时间1-3周或以上周或以上 3.镇静、抗胆碱作用弱镇静、抗胆碱作用弱 4.不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发癫痫不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发癫痫 5.对心脏几乎没有毒性，用于心脏病人较

43、安全对心脏几乎没有毒性，用于心脏病人较安全 6.大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次 7.过量服用安全性较大过量服用安全性较大 8.具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用 SSRIs的缺点的缺点 1.激动激动5-HT2受体，产生睡眠障碍、焦虑，影受体，产生睡眠障碍、焦虑，影 响男性勃起功能响男性勃起功能,长期用药时依从性受影响长期用药时依从性受影响 2.激动激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下受体，产生恶心、呕吐、食欲下 降等副反应，刚开始用药时尤其明显降等副反应，刚开始用药时尤其明显 3.某些某些SSRIs抑制抑制P450同功酶

44、同功酶2D6和和3A4，会，会 干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某 些躯体疾病治疗药物的代谢些躯体疾病治疗药物的代谢 4.对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴 自杀的病例的疗效还不太理想，须注意用药自杀的病例的疗效还不太理想，须注意用药 早期可能增加患者的自杀倾向早期可能增加患者的自杀倾向 二、非选择性二、非选择性NA/5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药 许多属于三环类抗抑郁药许多属于三环类抗抑郁药(TCAs) 丙米嗪（丙米嗪（imipramine，米帕明），米帕明） 阿米替林（阿米替林（amitriptyline

45、） 氯米帕明氯米帕明(clomipramine) 多塞平（多塞平（doxepin） 文拉法辛（文拉法辛（venlafaxine） 度洛西汀（度洛西汀（duloxetine)等等 丙咪嗪丙咪嗪 正常人出现中枢抑制作用，安静、嗜睡和降压等；正常人出现中枢抑制作用，安静、嗜睡和降压等； 抑郁症患者精神振奋，情绪高涨抑郁症患者精神振奋，情绪高涨 抗胆碱作用抗胆碱作用 治疗量降压，致心律失常（心肌治疗量降压，致心律失常（心肌NA增多）增多） 对心肌直接抑制效应对心肌直接抑制效应 文拉法辛文拉法辛 起效快（起效快（4天），天）， 主要不良反应恶心、呕吐，缓释剂主要不良反应恶心、呕吐，缓释剂可缓解可缓解 恶

46、心的不良反应；恶心的不良反应； 高血压高血压 度洛西汀度洛西汀 强效单胺递质再摄取抑制剂，在酸性介质迅强效单胺递质再摄取抑制剂，在酸性介质迅 速水解，需制成肠溶片速水解，需制成肠溶片 在下行痛觉抑制通路中在下行痛觉抑制通路中5-HT和和NA介入抑制介入抑制 痛觉神经通过脊髓的上行传导，度洛西汀可有痛觉神经通过脊髓的上行传导，度洛西汀可有 效缓解抑郁伴发的躯体疼痛效缓解抑郁伴发的躯体疼痛 用于重症抑郁症，糖尿病周围神经病变所致用于重症抑郁症，糖尿病周围神经病变所致 的疼痛和应激性妇女尿失禁的疼痛和应激性妇女尿失禁 有可能升高血压有可能升高血压 三、选择性三、选择性NA再摄取抑制药再摄取抑制药 地

47、昔帕明（地昔帕明（desipramine，起效快，镇静、，起效快，镇静、 抗胆碱和降压作用均较丙咪嗪弱）抗胆碱和降压作用均较丙咪嗪弱） 马普替林（马普替林（maprotiline），药理作用与丙），药理作用与丙 咪嗪相似咪嗪相似 瑞波西汀（瑞波西汀（reboxetine)，疗效与，疗效与TCAs和和 SSRIs相当，耐受性好，不良反应少。相当，耐受性好，不良反应少。 早期早期TCAs起效慢，起效慢，70左右病人有效，副作左右病人有效，副作 用多，尤其心脏毒性大，安全范围小用多，尤其心脏毒性大，安全范围小,患者对药物患者对药物 耐受性差，过量易中毒甚至死亡耐受性差，过量易中毒甚至死亡 四、单胺氧

48、化酶抑制药：四、单胺氧化酶抑制药： 异丙烟肼异丙烟肼 苯乙肼苯乙肼 异卡波肼异卡波肼 超环苯丙胺超环苯丙胺 吗氯贝胺吗氯贝胺 吗氯贝胺吗氯贝胺(moclobemide) 短效、可逆性选择性短效、可逆性选择性MAO-A抑制剂，抑制中抑制剂，抑制中 枢枢NA和和5-HT的代谢，无抗胆碱作用和心脏毒性的代谢，无抗胆碱作用和心脏毒性 常见不良反应：恶心常见不良反应：恶心 五、五、 5-HT2拮抗剂和拮抗剂和5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂 曲唑酮曲唑酮(trazodone):阻断阻断5-HT2A、5-HT2c、1和和H1受体，受体， 阻断阻断M受体作用弱受体作用弱 ，抑制，抑制5-HT转运体。转运体。

49、 突触前膜的突触前膜的5-HT2受体属于自身受体，对受体属于自身受体，对5-HT的释放的释放 起负反馈调节作用；起负反馈调节作用； 本品通过负反馈调节增加本品通过负反馈调节增加5-HT的释放，达到抗抑郁的的释放，达到抗抑郁的 作用作用 五、五、 5-HT2拮抗剂和拮抗剂和5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂 镇静作用明显，抗焦虑、心脏毒性低，与镇静作用明显，抗焦虑、心脏毒性低，与 SSRIs联用增强疗效，睡眠障碍改善更加明显。联用增强疗效，睡眠障碍改善更加明显。 适应症：顽固性抑郁症患者经其他抗抑郁药治适应症：顽固性抑郁症患者经其他抗抑郁药治 疗无效，用本品往往有效。尤其适用于老年性抑疗无效，用本品往往有效。尤其适用于老年性抑 郁症或伴发心脏疾患的患者。郁症或伴发心脏疾患的患者。 六、六、NA/DANA/DA再摄取抑制剂再摄取抑制剂 安非他酮安非他酮(amfebutamone)：对多种类型的抑郁：对多种类型的抑郁 症均