药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化.doc

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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除药物化学-药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分 概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。

2、因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大

3、家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。药物的代谢通常分为两相：即第相生物转化(Phase)和第相生物转化(Phase)。第相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第相又称为结合反应(Conjugation)，将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第相反应后，无需进行第相的结合反应，即可排出体外。第二部分 基本概念、基本知识及重点、难点一、药物代谢的

4、酶(Enzymes for Drug Metabolism) 第相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。（一）细胞色素P-450酶系CYP-450(Cytochrome P-450 enzyme system，CYP-450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由

5、铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme-coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1)。表1 C

6、YP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型底物产物CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。（二）还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP-450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还

7、原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP-450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表2)。表2 药物代谢过程中的还原反应类型底物产物在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶。（三）过氧化物酶和其它单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N-脱烃基化反应)

8、和1，4二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶(Flavin monooxygenase，FMO)和多巴胺-羟化酶(Dopamine -hydroxylase)。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N-氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成S氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见表3)。表3 黄素单加氧酶催化药物代谢的氧化反应底物产物（四）水解酶

9、 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、葡萄糖苷酸酶和环氧化物酶(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似。通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。二、第相的生物转化 PhaseBiotransformation 药物的第相生物转化是指体内各种酶对药

10、物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。（一）氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。我们结合有关药物在体内的生物转化，探讨一下这些氧化反应的有关规律。1芳环及碳碳不饱和键的氧化 （1）含芳环药物氧化代谢反应下面是双氯酚酸钠在体内的代谢转化，我们可以看到其代谢产物主要以两个芳环引入酚羟基为主。根据有关的研究发现，含芳环药物在体内被氧化为酚羟基的原理是C

11、YP-450酶系首先将其氧化为环氧化合物。由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine)易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。（2）含烯烃和炔烃药物的代谢

12、 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carbamazepine)在体内代谢生成10，11环氧化合物，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶水解产生卡马西平的二羟基化合物，并随尿液排出体外。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin)经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化

13、合物致癌的分子机理。炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。2饱和碳原子的氧化 （1）含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决

14、于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的羟基化合物有可能一步脱水生成烯烃化合物。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称1氧化。烷烃化合物除了和1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物。如布洛芬(Ibuprofen)的氧化，其氧化主要发生在异丙基侧链上，有的氧化发生生末端甲基（氧化），有的代谢产物属于1氧化。部分-氧化产物进一步氧化为羧酸。饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3或C

15、4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖格列本脲(Glibenclamide)，其反式-4羟基代谢产物是主要代谢产物，顺式-3羟基代谢产物仅占15% 。（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的a-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。如降酯药物吉非罗齐(Gemfibrozil)的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸。（3）其它

16、结构类型碳原子的氧化 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化可生成羰基化合物。如止吐药阿瑞匹坦（Aprepitant）发生N-脱烷基化后的产物，将进一步被氧化代谢为酰胺类化合物。烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基的-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。3含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应，另一是发生N-氧化反应。（1）N-脱烷基化和脱胺反应 N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个

17、不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即a-氢原子)。该反应是在CYP-450酶的作用下，a-氢原子被氧化成羟基，生成的a-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。胺类药物的N-脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine)的代谢，脱第一

18、个乙基比脱第二个乙基容易。N-脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血脑屏障，而产生中枢神经系统的毒副作用。胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物，如三环类抗郁抑药物丙米嗪(Imipramine)经脱N-甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine)，它也具有抗郁抑活性；或产生毒副作用，如上述的利多卡因的代谢以及N-异丙甲氧明经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine)，会引起血压升高，临床上用于升高血压。（2）N-氧化反应 一般来说，胺类药物在体内经

19、氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无a-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶，CYP-450酶系及单胺氧化酶(MAO)。胺类的N-氧化反应是可逆反应，在CYP-450酶系和其它还原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脱氧还原成胺。叔胺经N-氧化后，生成化学性质较稳定的N-氧化物，不再进一步发生氧化反应，如抗高血压胍乙啶(Guanethidine)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。4含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催

20、化下，发生O-去烃反应（O-脱烷基化）。反应机制与N-去烃相同：氧化部位在氧原子的a-碳上，首先进行羟化，然后C-O键断裂，脱去烃基，生成醇或酚以及羰基化合物。O-去烃反应在药物中常见于芳醚类。例如：可待因在体内发生O-脱甲基反应生成吗啡。普萘洛尔在体内发生O去烷基反应而得到萘酚。影响O-去烃反应速度的因素：烷基链的长度：链越长，烷基链越不容易脱去；烷基链的分支：分支越多，烷基链越不易脱除。药物分子如有多个醚基，发生O-脱烷基的位置与空间效应、电子效应、环上取代基等因素有关。5含硫化合物的氧化含硫原子药物的氧化代谢反应主要有：S-去烃，氧化脱硫，S-氧化（1）S-去烃：芳香族甲硫醚或脂肪族硫醚

21、在CYP-450酶系催化下发生S-去烃反应，生成巯基和羰基化合物。反应机理同N-去烃、O-去烃相同。例如6-甲巯嘌呤的氧化脱甲基生成巯嘌呤。（2）氧化脱硫：药物的氧化脱硫是指分子中的C=S、P=S双键被氧化生成C=O、P=O双键。反应原理：C=S双键被单加氧酶催化氧化生成不稳定的硫单氧化物，进一步转化成硫双氧化物，很容易脱硫生成羰基化合物。例如：抗肿瘤药物塞替哌在体内经过脱硫反应，得到替哌（Tepa）而发挥生物烷化剂的作用。因此塞替哌属于前药。（3）S-氧化反应：硫醚类药物可被氧化去烃，还可发生S-氧化反应。6醇和醛的氧化含醇羟基药物在醇脱氢酶LAD作用下，脱氢氧化生成羰基化合物。脱氢酶LAD

22、专一地需要辅酶NAD+作为受氢体。伯醇很容易氧化生成醛，体内醛不稳定，在体内进一步被氧化成羧酸。醇脱氢酶LAD是双功能酶，既能氧化伯醇成醛，又能催化醛成醇。酒精中毒主要就是因为乙醇氧化生成的乙醛在体内蓄积，乙醛和体内的生物大分子酶或蛋白质发生加成反应，导致细胞毒性。乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇氧化先生成乙醛，进一步生成乙酸，乙酸最终被排除体外。（二）还原反应1羰基的还原（1）酮羰基在体内经酮还原酶的作用还原成仲醇。例如，美沙酮在体内被还原为美沙醇。（2）酶催化还原的立体专一性；不对称酮羰基还原产生手性羟基，主要为S-构型降血糖药醋磺己脲经代谢后生成S-(-)为主。（3）酶催化还原在药物

23、立体异构体间具立体选择性； 抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是R-(+)-异构体。2硝基的还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP450酶系消化道细菌消极还原酶的催化下，还原生成芳香氨基。例如，氯霉素在体内经代谢，分子结构中的硝基被还原为芳伯胺。还原是个多步骤过程，一般要经历亚硝基、羟胺等中间步骤。由于羟胺类化合物有毒，因此长期接触硝基苯化合物所引起的中毒，主要是由体内代谢还原的羟胺所致。另外，由于硝基还原成亚硝基是一个厌氧过程，氧气的存在会抑制不良反应。3偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面与硝基还原相似，偶氮键先被还原为氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。通常，参与偶氮基团还原的代谢

24、酶包括：CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶和消化道细菌还原酶。含有偶氮基的芳香族药物，一般被还原的通式为：ArN=N-Ar ArNH2 + Ar-NH2由于偶氮键断裂还原也是一个厌氧过程，因此氧气的存在会抑制还原反应。（三）脱卤素反应 卤代烃的体内代谢途径：一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经过氧化脱卤素和还原脱卤素反应进行代谢。例如：氯霉素在体内经氧化脱氯，结构中的二氯乙酰基被氧化为酰氯，易与体内蛋白质发生偶联，导致产生毒性。（四）水解反应水解反应是脂类和酰胺类药物在体内代谢的主要途径。主要由体内的酯酶和酰胺酶完成。能够通过水解反应被代谢的药物结构类

25、型包括：羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、磺胺类影响水解反应的因素：1立体位阻通常立体位阻越大，药物在体内的水解速度慢，甚至不水解。例如利多卡因结构中，苯环结构中存在的2,6-二甲基对邻近的酰胺键产生极大的立体位阻，提高了该药抗酶水解的能力。2酰胺较酯稳定，水解速度慢。例如：普鲁卡因属于羧酸酯结构，而普鲁卡因胺是酰胺结构。前者在体内基本水解，而后者在体内代谢后仍有60%以原形的形式存在。3水解选择性：母核结构选择性如对脂肪族酯与芳香族酯的选择性水解人体肝脏酶体内水解水解酯环羧酸酯人体肝脏酶体外水解水解芳香羧酸酯三 第II相的生物转化（Phase II Biotransformation）第相生物转化（结

26、合反应）是在酶的催化下，将内源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。第相生物转化的作用是导致药物去活化，另外还可以进一步生成水溶性的代谢物以利于药物从体内排出。药物的相生物转化（结合反应）的过程一般包括以下两步：首先内源性的小分子经活化成为其活化形式，第二步是药物或相药物代谢产物与内源性小分子活化形式结合。药物相生物转化的主要类型有葡萄糖醛酸的结合、硫酸酯化结合、氨基酸结合、谷胱甘肽结合和乙酰化结合。下面分别概述如下：（一）葡萄糖醛酸的结合生成葡萄糖苷酸葡萄糖醛酸的结合是药物代谢中最常见的一类结合反应。葡萄糖苷酸的生成：1形成活化型尿苷-5-二

27、磷酸-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，形成活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）2药物与活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）缩合生成葡萄糖苷酸。葡萄糖醛酸以-糖苷键和药物相连。葡萄糖醛酸的结合反应类型：O-葡萄糖醛酸苷化具有羟基和羧基的药物可发生N-葡萄糖醛酸苷化具氨基、酰胺基、磺酰胺基的药物可发生S-葡萄糖醛酸苷化具硫醇、硫代羧酸的药物可发生C-葡萄糖醛酸苷化具活泼C的药物（1，3二羰基结构的）的药物可发生（二）硫酸酯化结合在磺基转移酶的催化下，具有羟基、氨基、羟胺基的药物能和体内的活化型硫酸化剂提供的硫酸基酯化，形成硫酸化结合产物。硫酸酯化反应类型

28、：O-硫酸酯化具有羟基、羟胺基的药物N-硫酸酯化具有氨基的药物（三） 氨基酸结合在辅酶A参与下，形成活化型酸，再与氨基酸（甘氨酸最常见）结合，形成氨基酸结合产物。参加氨基酸结合反应的药物类型主要是取代的苯甲酸，如水杨酸，生成物为酰化甘氨酸。（四）谷胱甘肽结合谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸组成的三肽化合物，具有硫醇基。硫醇基有较强的亲核作用，能和体内代谢产生的亲电性物质结合，从而使蛋白质的亲核中心免遭亲电性物质的毒害。谷胱甘肽结合反应的类型：1、亲核取代反应（SN2） 2、Micheal加成 3、还原反应（五）乙酰化结合含伯胺基、氨基酸、磺酰胺，肼，酰肼等基团的药物在体内酰基转移酶的催化下

29、，以乙酰辅酶A为辅酶，进行氨基乙酰化的反应。（六）甲基化结合甲基化反应在药物代谢反应中较为少见。甲基化结合实在甲基转移酶的作用下，以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。甲基化结合的作用：调节生物活性胺、蛋白质、核酸的生物活性降低外来的内源性物质的生物活性；叔胺特殊：叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，利于排泄四 药物代谢反应在新药研究中的重要作用（一）寻找和发现新药1寻找和发现新的先导化合物百浪多息最初发现时，在体外无效。经研究发现，其在体转变为磺胺而发挥药效，从而开启了磺胺类药物大发展的时代。因此从代谢产物中寻找新的先导化合物是开发新药的一个重要途径。许多药物上市后通过研究其代谢产物

30、，发现某些代谢产物的活性比原型药物更高，从而促进了新药的诞生。例如保泰松作为非甾体抗炎药，其代谢产物羟布宗的活性比保泰松更高，已成为临床应用的有效药物之一。2先导化合物的结构修饰利用药物代谢知识进行先导化合物的结构修饰，是进行新药发现的重要途径。例如：根据乙酰胆碱在体内易被乙酰胆碱酯酶水解的有关性质，以乙酰胆碱为基本骨架，通过引入甲基并将酯键改为氨基甲酸酯形式得到氯贝胆碱。另一方面，利用酯和酰胺体内水解的性质，可以对活性分子进行修饰得到酯类或酰胺类的前药。这类药物在体外不具有生物活性，但在体内经代谢可转化为有生物活性的物质，从而起到治疗作用。有关前药的概念在过去教材中已多次出现，这里就不展开论

31、述。3对新药研究的指导作用根据药物代谢反应的一般规律，在新药研究开发的早期阶段，可以初步估计可能的代谢产物结构类型。然后应用动物模型进行药物的早期代谢产物的监测。对于创新药物而言，一般应用LC-MS进行代谢产物的监测和分析。针对液相给出的峰，通过LC-MS可以初步确定代谢产物结构类型。根据可能出现的代谢产物结构类型，可以制备少量可能存在的代谢产物，以便进一步对相关代谢产物进行确证用监测。（二）优化药物的动力学性质1缩短药物的作用时间在某些药物结构中引入一些易代谢的基团，可以缩短药物的体内作用时间，避免药物的副作用。2延长药物的作用时间根据药物的代谢稳定性以及其可能的代谢位点，通过结构改造限制化

32、合物与代谢酶结合、降低代谢位点的反应性等结构修饰策略进一步提高化合物的代谢稳定性。常用的方法有：（1） 引入不易代谢的原子或基团 丁螺环酮（buspirone）是一新型的抗焦虑药物，由于其嘧啶环的5位极易被CYP3A4羟基化而缩短了其体内半衰期。将此位点用氟原子取代，阻断了该位点的代谢，从而显著提高其代谢稳定性，半衰期提高了近10倍。（2） 增加易代谢片段的位阻 CYP2D6的去甲基化反应是影响许多药物代谢稳定的重要因素之一。将环丙亚甲基替换美多洛尔的甲基得到了倍他洛尔，其在人体内的半衰期从前者的3.56小时延长至1622小时。（三）指导合理设计药物剂型1指导设计适当的药物剂型药物必须制成制剂

33、才能用于临床，如片剂、胶囊剂、针剂、口服液等都属药物的不同剂型。（1）考虑药物体内的稳定性（理化性质）（2）考虑药物的首过效应的大小首过效应：口服药物在其到达作用部位之前，要经过胃肠道的消化酶和胃肠道壁及肝脏中的药物代谢酶的作用，即“首过效应”首过效应大的药物往往丧失活性。如硝酸甘油：抗心绞痛药物，舌下给药，直接通过口腔黏膜进入血液，而不是口服通过胃肠道，继而由肝门静脉进入血液。原因：首过效应大。2提高生物利用度体内易代谢的药物，其生物利用度较低。那么改变药物中易代谢的基团，将提高药物的生物利用度，其原理和延长体内药物的作用时间相同。 (四) 临床合理用药与避免可能的毒副作用1.与细胞色素P4

34、50酶（cytochrome P450，CYP450）有关用药安全问题CYP450作为体内的主要相代谢酶，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，主要分布在肝脏、小肠和肾脏，参与多种内、外源性化合物的代谢转化。在CYP450超家族中，CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4与目前市场95%以上药物代谢及药物间相互作用有关。药物对CYP450的抑制和诱导是导致药物相互作用的重要因素，当一些药物对CYP450产生诱导或抑制，使酶活性发生改变，结果使其自身或其他药物的代谢改变，影响其疗效或毒性。药物代谢性相互作用中，70%由酶的抑制引起，酶的诱导所致

35、的相互作用约占23%，其他则占7%。例如，特非那定需要CYP3A4同工酶的参与完成其体内代谢，然而红霉素却抑制了该酶的活性，从而使特非那定的血浓度增大到非正常水平，导致心脏QT间期延长，引发尖端扭转型心律失常。而诱导细胞色素P450酶的药物较少引起用药安全问题，但可降低药物的疗效。2. 新药研究中针对CYP450的早期评价方法近年来，通过建立的各种CYP450毒理学筛选方法评价先导分子或候选药物的类药性，设计出无CYP450诱导或抑制活性新化合物，已成为药物研究和开发过程中必要手段之一。人肝细胞原代培养系统已成为体外药物代谢研究应用最为广泛的模型，该模型能全面地反映药物进入人体内的真实状态，其

36、代谢处理系统与人体内极其相似，因此一直被认为是体外评价药物的“金标准”。其优点包括含有肝脏表达的所有参与药物代谢的CYP450酶，因此既可以用于研究任何目标CYP450酶，又可以用于评价某一药物是否为代谢依赖性的抑制剂，即某一药物经代谢生成的代谢产物可以抑制另外一个酶的活性；另外，肝微粒体还具有易于制备、可长期保存等特点。用于评价CYP450各种亚型诱导活性的筛选方法主要有利用竞争结合测定、共转染报道基因系统、人源性PXR转基因小鼠等评价化合物对CYP3A的诱导活性；利用报告基因稳定转染细胞系评价对CYP1A诱导能力。CYP450的抑制效应可以利用不同的体外系统进行评价，包括cDNA表达的CYP450、人肝脏微粒体和肝细胞培养系统以及转基因细胞。每个系统都有其优点和局限性。由于肝脏微粒体是包括各种CYP450的混合体，因此，新化学实体的CYP450抑制效应多利用微粒体系统进行评价。当发现先导化合物具有CYP抑制或诱导活性时，可以通过结构修饰来降低这种活性。例如咪唑类p38激酶抑制剂8-55虽然具有良好的体外抗肿瘤活性，但它对CYP3A4、2D6、2C9和1A22等都具有不同程度的抑制活性，限制了其进一步的应用。人们通过引入N-甲基哌啶基降低8-55的亲脂性，结构优化后的8-56对CYP的抑制活性大幅下降。【精品文档】第 9 页