第三章-酰化反应ppt课件.ppt

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1、概概 述述 定义：有机物分子中定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基原子上导入酰基的反应的反应RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)RCO 分类：分类： (1)根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化C6H5CH2OH +(CH3CO)2OC6H5CH2OO CCH3H2NCH2COOH +(CH3CO)2OCH3CONHCH2COOHNHCOCH3+ClCH2COClAlCl3CS2NHCOCH3ClCH2

2、CO(2)根据引入是酰基不同可分为：根据引入是酰基不同可分为： 黄酰化、碳酰化黄酰化、碳酰化(甲酰化、乙酰化、苯甲酰化甲酰化、乙酰化、苯甲酰化) 如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺SO2ClCH3+NH2CO3SO2NH2CH3(3)根据酰基引入方式不同可分为：根据酰基引入方式不同可分为： 直接酰化、间接酰化直接酰化、间接酰化 如：乙腈与间苯二酚属于间接酰化法如：乙腈与间苯二酚属于间接酰化法HOOH+CH3CNHOOHCOCH33 用途：用途：药物中间体的合成、药物中间体的合成、结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的

3、保护ROH+RCOLRCOOR + HL第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的反应，因此又称酯化反应。反应，因此又称酯化反应。醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响 伯醇伯醇(苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇一一 、醇的氧酰化、醇的氧酰化 (一一) 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂RCOCl + ROHRCOOR + HCl 酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：(CH3)3COH +C6H5CH=CHCOCl(CH3)3COOCHCH=CHC6H5

4、 也常用于不稳定醇的酯化：也常用于不稳定醇的酯化：COCl+OHPyRtCOO1. 反应物结构影响：加成反应物结构影响：加成-消除机理消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质(醇醇)，其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物

5、的亲核能力一般规律为；亲核能力一般规律为；RCH2R-NH-R-OR-NH2R-OH。(难酯化的醇需难酯化的醇需AlCl3催化催化)RCOL+CRLNuORCO +HNuNuHL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等） 在消除阶段在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。的离去倾向。L碱性碱性越强，越不容易离去，越强，越不容易离去，Cl 是很弱的碱，是很弱的碱，OCOR的碱性的碱性较强些，较强些，OH 、OR是相当强的碱，是相当强的碱，NH2是更强的碱。是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R为吸电

6、子基团利于反应为吸电子基团利于反应, 为给电子基团不利于反应为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行利于反应进行2. 催化剂和溶剂催化剂和溶剂 1）由于酰化反应过程中产生）由于酰化反应过程中产生HCl，因此常加入碱中和，因此常加入碱中和，为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。 2）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂(如苯如苯和二氯甲烷和二氯甲烷)。 吡啶作为溶剂，不仅有催化作用，还可以替代碱溶液。吡啶作为溶剂，不仅有催

7、化作用，还可以替代碱溶液。N+HCl-NClOCR+NROC 制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法，制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法， 加入加入AgCN反应效果更好反应效果更好CH3H3CCH3COOCEt3CH3H3CCH3COCl+AgCNEt3-C-OH六甲基磷酰胺HMPA(二二) 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很强的酰化剂，使用于空间位阻大的叔醇、多元醇强的酰化剂，使用于空间位阻大的叔醇、多元醇和高级不饱和脂肪醇的酰化。和高级不饱和脂肪醇的酰化。CH3OH+(PhCO)2OCOOCH3一、影响因素一、影响因素 影

8、响酸酐酰化的主要因素有：酸酐的结构、影响酸酐酰化的主要因素有：酸酐的结构、醇的结构、催化剂和反应条件等。醇的结构、催化剂和反应条件等。(1) 酸酐的结构：酸酐的结构： 常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有邻苯二甲酸酐等。酐有邻苯二甲酸酐等。 当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳数少的较的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳数少的较低级醇在酸催化下，形成双酯。低级醇在酸催化下，形成双酯。DMAF:对二甲氨基吡啶NCH3H3CC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOO

9、HCCH3C3H7CH3CH3OH+ Ac2ODMAF回流例CH3OAc单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）的羧酸的酯化，临时制备）CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧 酸 -三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+ii 羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OHiii羧酸羧酸

10、-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化酯化)ClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOH羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPAl醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响l立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇l叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转(2)醇结构影响醇结构影响电子效应的影响电子效应的影响 羟基羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云上电子云密度，使亲核能力降低密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低

11、共轭，使活性降低(3)催化剂的影响催化剂的影响 H+ 催化催化 Lewis酸催化酸催化 碱催化碱催化: 无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N OORRO+NNNDMAPNOR+RCOOHR1OHRCOOR1超强碱(4)溶剂的影响溶剂的影响 若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中的水分。和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中

12、的水分。 酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔）位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl(三三) 羧酸酰化法羧酸酰化法R-OH + RCOOHRCOOR +H2O加成消除机理加成消除机理OCH3C-OHH+OHCH3C-OHHOC2H5CH3-C-OHOHHOC2H5+质子转移质子转移加成加成消除消除四面体正离子四面体正离子CH3-C-OH2OHOC2H5+-H2O-H+O

13、HCH3C-OC2H5OCH3C-OC2H5按加成消除机制进行按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂反应，是酰氧键断裂影响因素：影响因素：(1) 羧酸的结构羧酸的结构 R带吸电子基团带吸电子基团-利于进行反应；利于进行反应；R带给电子不利于带给电子不利于反应。反应。 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。不利于反应进行。 羰基的羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强。有共轭效应，使酸性增强。l醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响l立体影响因素立体影响

14、因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇l叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转(2)醇结构影响醇结构影响电子效应的影响电子效应的影响 羟基羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云上电子云密度，使亲核能力降低密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低共轭，使活性降低(3)反应温度和催化剂反应温度和催化剂a. 提高温度有利于提高反应速度。提高温度有利于提高反应速度。b. 催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化作用。作用。 质子酸质子酸中，浓硫酸由于价格低，较好的催中，浓

15、硫酸由于价格低，较好的催化性和吸水性，因此应用最广泛。化性和吸水性，因此应用最广泛。 注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过160oCCOOH + C4H9OHH2SO4COOC4H9 对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸有机酸。OHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸OHOHHOCOOC12H25 使用使用lewis 酸酸(AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等等)做催化剂，做催化剂，

16、产物的纯度产率较高，但反应温度要求较高。产物的纯度产率较高，但反应温度要求较高。CH=CH-COOHCH3OH+BF3/Et2OCH=CH-COOCH3 酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，反应速度快，采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，反应速度快，条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，树脂条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，树脂可再生循环使用。可再生循环使用。 如下反应，离子交换树脂及硫酸钙干燥剂，反应如下反应，离子交换树脂及硫酸钙干燥剂，反应10分钟，产率分钟，产率94%，同样条件，对甲苯磺酸催化，同样条件，对甲苯磺酸催化14h，产

17、，产率率82%。CH3COOH + CH3OHCH3COOCH33、提高收率、提高收率: (1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）。）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度提高温度 (2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能) 对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来 对于中等挥发的酯，可直接从加热与反应的水对于中等挥发的酯，可直接从加热与反应的水一起蒸馏出来。如：雌性激素

18、的合成一起蒸馏出来。如：雌性激素的合成OHHOCH3(CH2)3COOH100OHOC(CH2)3CH3O+ H2O 对于不挥发的酯，可直接从反应混合物中蒸对于不挥发的酯，可直接从反应混合物中蒸馏出反应的水。如：盐酸哌替啶的合成馏出反应的水。如：盐酸哌替啶的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)NCOOCH3 HClH3C(四四) 羧酸酯酰化法羧酸酯酰化法 羧酸酯可以与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基羧酸酯可以与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换反应，由一种酯转化成另一种新酯，进行交换反应，由一种酯转化成另一种新酯， 这是一种利用反应的可逆性合成酯的重要方法，可这是一

19、种利用反应的可逆性合成酯的重要方法，可以用一种容易得到的酯制备较难获取的酯。以用一种容易得到的酯制备较难获取的酯。 反应通式：反应通式：OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO- H+RONa+ROHROH+RONaR=CH3， C2H5碱性强碱性弱酸催化机理酸催化机理碱催化机理碱催化机理影响因素影响因素(1)羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响如如位有吸电子基团，将增强其活性位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越强，酯的酰化能酸性越强，酯的酰化能力越强力越强常用甲醇酯或乙醇酯常与高级醇进行酯

20、交换常用甲醇酯或乙醇酯常与高级醇进行酯交换CH2CH2OHHOCH3COOC2H5+CH2CH2OOCCH3HO沸点高的醇交换出沸点低的醇沸点高的醇交换出沸点低的醇C4H9OH+CH2=CHCOOCH3CH2=CHCOOC4H9(2)催化剂催化剂 当使用的醇为叔醇或含有碱性基团的醇时，则选当使用的醇为叔醇或含有碱性基团的醇时，则选用醇钠作为催化剂。例：局麻药丁卡因用醇钠作为催化剂。例：局麻药丁卡因 NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OHNHCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa(3)反应条件反应条件 水容易使酯水解，

21、因此反应需要在无水条件下进水容易使酯水解，因此反应需要在无水条件下进行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成药溴美喷酯（宁胃适）的合成 CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)(五五)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法的羟基采用本法 制备方法：制备方法：反应机理：反应机理： 常用的酸性催化剂有硫酸、对

22、甲苯磺酸；较好的常用的酸性催化剂有硫酸、对甲苯磺酸；较好的碱催化剂是叔丁醇钾。碱催化剂是叔丁醇钾。 乙烯酮能与某些难酰化的叔醇反应制备相应的乙乙烯酮能与某些难酰化的叔醇反应制备相应的乙酸脂，收率较好酸脂，收率较好H2CC OOHRH2CC OHORH3CC OROCH2=C=O + ROH- H(CH3)3COH + CH2=C=OH2SO4CH3COOC(CH3)3OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPy二二 、酚的氧酰化、酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯OHp-共轭，羟基氧的亲核性降低，使酚羟基不易被酰化酰化试剂酰化试剂1. 酰氯酰氯 ：反应

23、性强，使用酚羟基酰化，碱性催化。：反应性强，使用酚羟基酰化，碱性催化。OHCH3OOCH3COCH3+CH3OCOClPy,1hCH3OOCH3COCH3COCH3OCH3OCOCOCH32. 酸酐酸酐 ：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。COOHOH+AC2OCOOHOAcCOOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立 体 位 阻 较 大 的 羧 酸对空间位阻大的酸与酚，可选用混合酸酐进行酰化。对空间位阻大的酸与酚，可选用混合酸酐进行酰化。3. 羧酸羧酸 ：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧

24、：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧磷作用下，水杨酸与对氯苯酚制备水杨酸对氯苯酯。磷作用下，水杨酸与对氯苯酚制备水杨酸对氯苯酯。COOHOH+HOClCOOOHClHOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OH选择性酰化选择性酰化例例三三 、醇、酚羟基的保护、醇、酚羟基的保护 在药物合成中，由于羟基容易发生氧化在药物合成中，由于羟基容易发生氧化 、消除、消除、取代等反应，因此须对羟基进行保护。取代等反应，因此须对羟基进行保护。 1. 甲酰化法：优点易于形成，并可在乙酸脂或苯甲甲酰化法：优点易于形成，并可在乙酸脂或苯甲酸酯存在下，选择性脱除。酸酯存在下，选择性脱除。HOOHCOOH6

25、0oC,1hHCOOO2. 乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或二氧化硅作用下，可对伯醇羟基进行选择性酰化。二氧化硅作用下，可对伯醇羟基进行选择性酰化。 乙酸脂的稳定性大，分解脱保护要求条件高。可用乙酸脂的稳定性大，分解脱保护要求条件高。可用50%的氨的氨-甲醇溶液进行氨解。甲醇溶液进行氨解。CH(CH2)3CH2OHOH+CH3COOCH=CH2Al2O3CH(CH2)3CH2OOCCH3OH3. -卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保护，脱除可在碱性条件下或在胺类化合物中进行。护，脱除可在碱

26、性条件下或在胺类化合物中进行。OClCH2COOCH2BOAcH2N C NH2SOCH2OHBOAc+SNHONH(B= )OONH2N4. 苯甲酰化法：苯甲酸或苯甲酰氯，常用于糖类及核苯甲酰化法：苯甲酸或苯甲酰氯，常用于糖类及核苷醇羟基的保护，脱除可在氢氧化钠碱性条件下进行。苷醇羟基的保护，脱除可在氢氧化钠碱性条件下进行。5. 酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、9-芴甲芴甲酰基等保护方法。酰基等保护方法。OH+COClPy-C6H6r.t.,1hCOO第二节第二节 氮原子的酰化反应氮原子的酰化反应 酰化试剂与脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入酰酰化试

27、剂与脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入酰基生成酰胺衍生物。基生成酰胺衍生物。OR-C-L + H2NRNRHCRO+ HL比羧酸的反应更容易，应用更广比羧酸的反应更容易，应用更广DMF 工 业 生 产HCOOCH3+ (CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCOOR-C-LOR-CLOR-C-L+RNCROLH2NR反应机理：反应机理：酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序： RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的

28、原因：所以，所以，RCOOH与与 RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺脂肪胺芳胺 NH2Rp-共轭因为H2NRRCOOHH3N RRCOO1、 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 长链脂肪酰氯亲水性差，易水解，酰化是应在无长链脂肪酰氯亲水性差，易水解，酰化是应在无水有机溶剂中进行；低碳数的酰氯活性大，可在水中水有机溶剂中进行；低碳数的酰氯活性大，可在水中进行。进行。NH2+ CH3COCl CH3COONaNH2COCH3 取代乙酰氯活性很强，可对空间位阻大的氨进行酰化取代乙酰氯活性很强，可对

29、空间位阻大的氨进行酰化 AcOH/AcONaCH3NH2CH3+ ClCH2COCl10oC,30minCH3NHCOCH2ClCH3反应条件反应条件 酰氯反应有氯化氢生成，为防止氯化氢与胺反应，常酰氯反应有氯化氢生成，为防止氯化氢与胺反应，常加入碱中和。可加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵盐等有机加入碱中和。可加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵盐等有机碱；或加入氢氧化钠、碳酸钠等无机碱。碱；或加入氢氧化钠、碳酸钠等无机碱。 常用溶剂为氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、常用溶剂为氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、甲苯、吡啶等。甲苯、吡啶等。 低级酰氯反应时，在滴加酰氯时，常不断滴加氢氧低级酰氯反应时，

30、在滴加酰氯时，常不断滴加氢氧化钠。化钠。 NaOH0oC5oCCHCONHCOOHNSCH3CH3COOHOCHCOClCOOH+ 6-APA2、 酸酐酰化法酸酐酰化法 酸酐活性强，可用于各种结构胺的酰化，对于酰化酸酐活性强，可用于各种结构胺的酰化，对于酰化困难，以及空间位阻大的胺，可用酸酐酰化。困难，以及空间位阻大的胺，可用酸酐酰化。RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N过量H2NR Ac2OH/H2SO4BrBrBrNH2BrBrBrNHCOCH3 芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果更好。更好。NH2COOHAc2O

31、NHCOCH3COOH 由于反应过程中有酸的生成，一般不需要催化剂，对由于反应过程中有酸的生成，一般不需要催化剂，对于反应活性低，空间位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化剂。于反应活性低，空间位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化剂。NO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O/H2SO4+ CH3COOH 酰化反应一般在酰化反应一般在20oC90oC即可顺利完成，高温且酸即可顺利完成，高温且酸酐过量，伯胺可生成二酰化物。如邻苯二甲酸酐制备邻苯酐过量，伯胺可生成二酰化物。如邻苯二甲酸酐制备邻苯二酰亚胺。二酰亚胺。CCOOO+ NH3COOHCONH2CCNHOO300oC 被酰化的胺类和酰化产物熔点不太高

32、时，不需要另加被酰化的胺类和酰化产物熔点不太高时，不需要另加溶剂，如果熔点较高，则需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有溶剂，如果熔点较高，则需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有机溶剂；若被酰化物和产物都易溶于水，则乙酰化可在水机溶剂；若被酰化物和产物都易溶于水，则乙酰化可在水中进行。中进行。水介质/40oCNH2NH2+ AC2O.HClNHCOCH3NH2+ CH3COOH.HCl 羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性提高酸酐的分解活性H3CHCCOOHNHCOCH3H3CHCCNHCOCH3OCOOO EtH3CHCCNHCOCH

33、3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH活性酰化剂3、 羧酸酰化法羧酸酰化法RCOOH + H2NRRCONHR + H2OR CONHR 胺的结构：酰化的难易与胺的亲核能力与胺的结构：酰化的难易与胺的亲核能力与 空间位阻空间位阻有关，氮原子上电子云密度大，空间位阻小反应活性越大。有关，氮原子上电子云密度大，空间位阻小反应活性越大。NH2OH+ CH3COOHNHCOCH3OH130oC135oC 催化剂的影响：质子酸和催化剂的影响：质子酸和lewis酸均可用来催化。选酸均可用来催化。选择酸作为催化剂时，注意控制酸的强度和用量。因酸也能择酸作为催化剂时，注意控制酸的强度和用量。因酸

34、也能与氨结合形成铵盐，因此如果酸的用量过大，强度过高，与氨结合形成铵盐，因此如果酸的用量过大，强度过高，不利于反应进行。不利于反应进行。 反应条件：为了促进反应的正向进行，可以增加反应反应条件：为了促进反应的正向进行，可以增加反应物的浓度与用量，一般加入过量的酸，同时除去生成的水。物的浓度与用量，一般加入过量的酸，同时除去生成的水。 对于高沸点的羧酸和胺类一般采用高温脱水，对于高沸点的羧酸和胺类一般采用高温脱水， 对于热敏性酸或胺，加入惰性溶剂甲苯或二甲苯进行对于热敏性酸或胺，加入惰性溶剂甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏。共沸蒸馏。 常用的化学脱水剂有五氧化二磷、三氯氧磷、三氯常用的化学脱水剂有五氧化

35、二磷、三氯氧磷、三氯化磷等，化磷等，DCC是很好的脱水剂和催化剂，在氨基酸或肽是很好的脱水剂和催化剂，在氨基酸或肽键的酰化中能是羧酸直接酰化。键的酰化中能是羧酸直接酰化。NNHCOCRODCC(1)R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPYNNCRONN(2) 五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化。五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化。COOH+ (CH3CH2)2NHCON(CH3CH2)2NbCl5CH2Cl24、 羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应RC ORORC NHRO+ H2NR+HOR 羧酸酯

36、是较弱的酰化剂，但是羧酸酯容易制备，反应羧酸酯是较弱的酰化剂，但是羧酸酯容易制备，反应中与胺不成盐，使用方便，广泛用于酰胺及多肽合成。中与胺不成盐，使用方便，广泛用于酰胺及多肽合成。H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯 羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分R基团和基团和R，反，反应活性取决于空间位阻、电性及离去基团的稳定性。应活性取决于空间位阻、电性及离去基团的稳定性。H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法 胺的结构：羧酸酯的酰化反应速度

37、跟胺的碱性强弱及胺的结构：羧酸酯的酰化反应速度跟胺的碱性强弱及空间位阻有关，胺的碱性强，空间位阻小，则酰化速度快。空间位阻有关，胺的碱性强，空间位阻小，则酰化速度快。芳胺碱性弱，需加入少量钠或醇钠。芳胺碱性弱，需加入少量钠或醇钠。COOC2H5COOC2H5+ 2NH2ClCONHCONHClClNa120oC 催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用碱催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用碱作为催化剂脱去质子，增加胺的亲核性。醇钠、金属钠、作为催化剂脱去质子，增加胺的亲核性。醇钠、金属钠、氢氧化铝等强碱。过量的胺也可以作为催化剂，同时酰化氢氧化铝等强碱。过量的胺也可以作为催化剂，同

38、时酰化需要在较高温度下进行。如制备抗真菌药物水杨酰苯胺。需要在较高温度下进行。如制备抗真菌药物水杨酰苯胺。NH2+OHCOOC2H5155165oC5hOHCONH5、 乙烯酮、光气酰化乙烯酮、光气酰化 乙烯酮即可与醇羟基酰化也可与氨基酰化，两者同乙烯酮即可与醇羟基酰化也可与氨基酰化，两者同时存在时，先于氨基酰化。时存在时，先于氨基酰化。OCH3CH2NHCH2CH2OH+ CH2=C=OOCH3CH2NCH2CH2OHCOCH3 光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯类酰化剂。光气也能进行氮原子酰化：靛红酰酐制备。类酰化剂。光气也能进行氮原子

39、酰化：靛红酰酐制备。COOHNH2HCl+ COCl2NOOO二、氨基的保护二、氨基的保护 氨基是一个活性大、不稳定的基团，容易被氧化或氨基是一个活性大、不稳定的基团，容易被氧化或发生缩合反应，因此在药物合成中常用易脱去的基团对发生缩合反应，因此在药物合成中常用易脱去的基团对氨基进行保护。可生成酰胺、氨基甲酸酯、碳氮双键等氨基进行保护。可生成酰胺、氨基甲酸酯、碳氮双键等保氨基。保氨基。 1、甲酰化反应：以、甲酰化反应：以DCC为脱水剂可与甲酸反应制为脱水剂可与甲酸反应制备甲酰胺。如备甲酰胺。如-氨基酸叔丁酯中氨基的保护。氨基酸叔丁酯中氨基的保护。RCHCOOC(CH3)3 + HCOOHDCC

40、/PyNH2NHCHORCHCOOC(CH3)3 芳胺也常用甲酰基保护。芳胺也常用甲酰基保护。 酸、碱或氧化、还原均可脱去酰基。酸、碱或氧化、还原均可脱去酰基。NH2 + HCOOH100oCNH2CHONH2CHOSO2Cl2NH2CHOSO2Cl 2、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不大，乙酸对硝基苯酯可选择性乙酰化反应。大，乙酸对硝基苯酯可选择性乙酰化反应。 乙酰胺比较稳定，一般在酸性或碱性条件下进行，乙酰胺比较稳定，一般在酸性或碱性条件下进行，芳香酰胺中酰基的脱去可用强芳香酰胺中酰基的脱去可用强Lewis酸。酸。NH2NH2CH2CH2C

41、HCOOHNO2CH3COO+NH2CH3CONHCH2CH2CHCOOH 3、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲酸等反应形成苯甲酰胺保护氨基。苯甲酸等反应形成苯甲酰胺保护氨基。 脱苯甲酰胺可在酸性或碱性件下进行。脱苯甲酰胺可在酸性或碱性件下进行。COCl + RRNHCON RR第三节第三节 碳原子的酰化反应碳原子的酰化反应 是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是合成药物的起始原料或中间体，应用广泛。合成药物的起始原料或中间体，应用广泛。 根据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰根

42、据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰化和不饱和碳的酰化等。化和不饱和碳的酰化等。碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 CCHO-CH=CH-CH-一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于亲电取代，一般芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于亲电取代，一般以以LewisLewis酸为催化剂，以增强酰化试剂的亲核能力，提酸为催化剂，以增强酰化试剂的亲核能力，提高反应速率。高反应速率。RCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)(一一) Friedel-Crafts酰化酰化 在在Lewis酸酸(或质子酸或质子酸)

43、作用下，酰化剂与芳烃发生作用下，酰化剂与芳烃发生亲电取代，生成芳酮。亲电取代，生成芳酮。RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：F-C反应的影响因素反应的影响因素1. 酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 酰氯活性强，因此是最常用的酰化剂。酰氯活性强，因此是最常用的酰化剂。CH2CH(CH3)2 + CH3COClAlCl3CH2CH(CH3)2CH3CO 通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，再引入第二个酰基困难，但邻位有活化苯环的基团则再引入第二个酰基困难，但邻位有活化苯环的

44、基团则能再引入一个。能再引入一个。CH3CH3CH3+ 2 CH3COClAlCl3CH3CH3CH3COCH3COCH3CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CC CCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。CH3C(CH3)3CH3+ Ac2OAlCl3CH3C(CH3)3CH3COCH3AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+ CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3C

45、H3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化 常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，芳烃与二元酸酐反应时，首先生成芳酰脂肪酸，在一芳烃与二元酸酐反应时，首先生成芳酰脂肪酸，在一定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。OOCH3OCH3OOO+COOHCOCH3CH3AlCl3H2SO4COOHH2CCH3H2SO4Zn-HgHCl90100 2h81%100 2h邻对位电效应等价，但邻位位阻大，如时间长，也可进攻邻位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基 羧酸的酰化能力

46、较弱，但芳环上有给电子基团如：羧酸的酰化能力较弱，但芳环上有给电子基团如：羟基、甲氧基等，芳环活性增大，可用羧酸酰化。羟基、甲氧基等，芳环活性增大，可用羧酸酰化。+ CH3COOHOHOHZnCl2115oC120oCOHOH-COCH3CH2CH2COClAlCl3O 含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮，含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮，反应的难易与形成的环大小有关：六元环五元环反应的难易与形成的环大小有关：六元环五元环七元环。七元环。 2. 芳环结构的影响：芳环结构的影响：邻对位定位基对反应有利（给电子基团），利于酰化邻对位定位基对反应有利（给电子基团），利于酰化有吸电子

47、基（有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反等）不发生反+ CH3COOHOHBF3HOCOCH3Et2O有有-NH2基要事先保护基要事先保护,因为因为,氨基可使催化剂失去活性，氨基可使催化剂失去活性，变为酰胺再反应。变为酰胺再反应。NH2(CH3CO)2ONHCOCH3CH3COClNHCOCH3BF3COCH3NH2COCH3导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应。克反应。立体效应：立体效应： 芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基的类型和空间位阻，含有给电子基芳环酰化，主要进入给的类型和空间位阻

48、，含有给电子基芳环酰化，主要进入给电子基对位，对位被占则进入邻位。电子基对位，对位被占则进入邻位。+ CH3COClAlCl3CH3CHH3CH3C位 阻 大CS2CH3CH(CH3)2COCH33. 催化剂的影响：催化剂的影响：Lewis酸：活性顺序AlBr3 AlCl3 FeCl3 BF3 SnCl4 ZnCl2PPA ， 浓 H2SO4（ 此 反 应 不 用 溶 剂 ）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸： 对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活性性 小的小的BF3或或SnCl4；吡咯、噻吩、呋喃等芳杂环结构在；吡咯、噻吩、呋喃等芳杂环结构

49、在温和条件下也容易被温和条件下也容易被AlCl3水解，因此不能用水解，因此不能用AlCl3作催化作催化剂。如：抗生素头孢噻吩中间体的合成。剂。如：抗生素头孢噻吩中间体的合成。+ (CH3CO)2OBF3Et2OSSCOCH34. 溶剂的影响：由于酰化生成的芳酮与溶剂的影响：由于酰化生成的芳酮与AlCl3络合物大都络合物大都很粘稠，为了使酰化反应顺利进行，需要加入溶剂。很粘稠，为了使酰化反应顺利进行，需要加入溶剂。 CCl4、CS2，惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.NO2沸点高不好回收但收率很高，因为使反应在均相中进行 如果反应物中有一组分为液态，也常加入过量的该组如果反应物中有一组分为液态，

50、也常加入过量的该组分作为溶剂。如：加入过量苯作为溶剂。分作为溶剂。如：加入过量苯作为溶剂。COCCOOO+HOOC 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的用直链的酰化剂，总是得到直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。(二二) Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚腈作用，随后进行