2型糖尿病口服降糖药及胰岛素的应用ppt课件.ppt

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1、 2型糖尿病口服降糖药及胰岛素的应用型糖尿病口服降糖药及胰岛素的应用 o2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制o空腹、餐后血糖的来源及意义空腹、餐后血糖的来源及意义o口服降糖药物的临床使用口服降糖药物的临床使用o胰岛素的临床使用胰岛素的临床使用2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷高血糖高血糖高血糖高血糖肝糖输出肝糖输出肝糖输出肝糖输出增加增加增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取减少减少减少减少随着病程不断进展随着病程不断进展 T2DM患者患者细胞功能进行性减退细胞功能进行性减退UKPD

2、S Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.诊断糖尿病时诊断糖尿病时B细胞功能降低超过细胞功能降低超过50%o细胞分泌功能异常细胞分泌功能异常o细胞数量减少细胞数量减少细胞功能减退的可能原因细胞功能减退的可能原因International Textbook of Diabetes Mellitus. John Wiley & Sons, Inc. 2004, Edition 3, Volume 1.T2DM 细胞分泌功能异常细胞分泌功能异常o 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变n 病程早期以早相、1相分泌缺失为特征o 胰岛素脉冲式分泌的

3、异常胰岛素脉冲式分泌的异常n 快速脉冲幅度减低n 慢速脉冲规律性减退o 胰岛素原不能有效转换为胰岛素胰岛素原不能有效转换为胰岛素International Textbook of Diabetes Mellitus. John Wiley & Sons, Inc. 2004, Edition 3, Volume 1.脉冲式胰岛素分泌减退反映脉冲式胰岛素分泌减退反映细胞功能下降细胞功能下降小剂量葡萄糖间断输注发现：小剂量葡萄糖间断输注发现：T2DM患者脉冲幅度降低患者脉冲幅度降低 节律紊乱节律紊乱Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002; 28 (Suppl.

4、 6): S14-S20.血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）T2DM 胰岛素原增多胰岛素原增多Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32.胰岛素原胰岛素原/总胰岛素总胰岛素正常人正常人2 %T2DM5-8 %细胞分泌功能下降细胞分泌功能下降小结小结o 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变o 胰岛素脉冲式分泌的异常胰岛素脉冲式分泌的异常o 胰岛素原不能有效转换为胰岛素胰岛素原不能有效转换为胰岛素T2DM病程中病程中细胞的数量变化细胞的数量变化正常人、非糖尿病肥胖及正常人、非

5、糖尿病肥胖及T2DM的胰岛有的胰岛有明显差异明显差异Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.T2DM细胞体积先增大再进行性变细胞体积先增大再进行性变小小Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.T2DM细胞复制和再生均强于正常细胞复制和再生均强于正常人人Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.T2DM细胞凋亡高于正常人和非糖尿细胞凋亡高于正常人和非糖尿病肥胖者病肥胖者Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384.凋亡增加是导致凋亡增加是导致细胞数量减少的主细胞数量减少

6、的主要原因要原因o2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞再生复制高于正常细胞再生复制高于正常人人o2 2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞凋亡高于正常人细胞凋亡高于正常人Kjems et al. Diabetes 2001细胞数量和胰岛素分泌正相关细胞数量和胰岛素分泌正相关细胞数量减少是分泌功能下降的基细胞数量减少是分泌功能下降的基础础细胞量(g)细胞量(g)细胞凋亡与细胞凋亡与T2DM 小结小结o胰岛素早相、胰岛素早相、1相缺失，脉冲式分泌异常，相缺失，脉冲式分泌异常，胰岛素原比例增高都能反映胰岛素原比例增高都能反映细胞分泌功能细胞分泌功能下降下降o细胞凋亡增加导致数量减少，是分泌功能细胞凋亡增加导致数量

7、减少，是分泌功能下降的基础下降的基础o2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制o空腹、餐后血糖的来源及意义空腹、餐后血糖的来源及意义o口服降糖药物的临床应用口服降糖药物的临床应用o胰岛素的临床使用胰岛素的临床使用治疗策略治疗策略o 全面治疗：降糖、降压、调脂、控制并发症o 综合治疗 饮食治疗饮食治疗 运动治疗运动治疗 糖尿病教育糖尿病教育 糖尿病患者自我监测糖尿病患者自我监测 药物治疗药物治疗 治疗目标治疗目标o达标:全面控制血糖长期达标o减少并发症：生活质量、 延长寿命、糖尿病的基本特征：高血糖糖尿病的基本特征：高血糖o 空腹血糖升高空腹血糖升高o 餐后血糖升高餐后血糖升高o 糖化血红蛋白升高

8、糖化血红蛋白升高基 本 概 念o 正常空腹血糖的来源o 2型糖尿病空腹血糖升高的原因o 空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性o 正常餐后血糖的来源o 2型糖尿病餐后血糖升高的原因o 餐后血糖在糖尿病治疗中的重要性o 正常胰岛素分泌模式：基础、餐后o 什么是葡萄糖毒性？对治疗糖尿病有什么意义？ 胰岛素在肝脏中的作用受损 导致空腹高血糖2.2 mg/kg/min正常胰岛正常胰岛素作用素作用正常正常血糖血糖5 mmol/L(90 mg/dL)2.5 mg/kg/min胰岛素作胰岛素作用受损用受损 产生产生 产生产生肝脏脂肪增加肝脏脂肪增加2型糖尿病型糖尿病胰岛素缺乏加重了高血糖胰岛素缺乏加重了高血糖 血糖

9、血糖10 mmol/L(180 mg/dL)DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.肝糖产生增加导致空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.(mg/dL)对照对照T2DMr=0.847P0.0011.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.0肝糖产生肝糖产生(mg/kg min)与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱 (P8.5%空腹血糖占整体血糖的50%黑色黑色: 空腹血糖的贡献率空腹血糖的贡献率(%)白色白色: 餐后血糖的贡献率餐后血糖的贡献率(%)50% 线线Diabete

10、s care2003;26(3):8815空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖是血糖全面控制的重要组成部分空腹血糖是血糖全面控制的重要组成部分空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅A1C越高，越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大空腹血糖占整体血糖的比重越大降低基础高血糖则有效降低整个降低基础高血糖则有效降低整个24小时血糖谱小时血糖谱餐后餐后2h血糖达正常值上限血糖达正常值上限 细胞功能细胞功能开始下降开始下降HOMABC:反映细胞功能的指标N=681*p0.01,*p0.0001M. E. Pich. et al. Diabetol

11、ogia 2005; 48: 732740.高血糖高血糖高峰高峰(变化性变化性)持续性持续性急性糖毒性急性糖毒性慢性糖毒性慢性糖毒性组织组织损害损害糖尿病并发症糖尿病并发症 Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al. Diabetologia. 1995; 38:672-679.Hanefeld M. Diabetic Med. 1997; 14 (Suppl): S313.Ceriello A. Diabetic Medicine 1998; 15: 188193. Del Prato S. Int J Obes 2002; 26 (Suppl 3): S92

12、S17.血糖波动与糖尿病并发症血糖波动与糖尿病并发症相互作用相互作用大量流行病学研究证实：大量流行病学研究证实：血糖波动和心血管疾病相关血糖波动和心血管疾病相关相关流行病学研究相关流行病学研究 主要发现主要发现DECODE 研究研究2001糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关餐后2小时血糖是CVD和死亡更好的预测因素RIAD研究研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖Verona Diabetes研究研究 2000 血糖波动加重心血管病变DECODE研究研究1999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG, 且FPG不能判定CVD的危险人群Funagata糖尿病研究糖尿

13、病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究研究1999无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者, CHD死亡率增高HOORN研究研究1999餐后急性高血糖是心血管 事件和CVD 死亡率的危险因素Rancho Bernardo研研究究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群流行病学研究证实流行病学研究证实血糖波动与心血管并发症相关血糖波动与心血管并发症相关血糖波动越大，糖尿病患者生存血糖波动越大，糖尿病患者生存率越低率越低M Mug

14、geo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50.l波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖l血糖变异是心血管事件病死率的预测因子血糖变异是心血管事件病死率的预测因子基础研究揭示基础研究揭示波动性血糖对血管内皮损伤强于持续高波动性血糖对血管内皮损伤强于持续高血糖血糖间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究亡研究Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 正常葡萄糖正常葡萄糖 (5mM) 高葡萄糖

15、高葡萄糖 (20mM)间歇间歇高葡萄糖高葡萄糖 (5/20mM)14 日日试试 验验 设设 计计Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 间歇性高糖对血管内皮的损害比持续高间歇性高糖对血管内皮的损害比持续高糖更大糖更大Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 培养培养14日后的日后的人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞形态形态正常葡萄糖正常葡萄糖 (5mM)高葡萄糖高葡萄糖 (20mM)正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交替(5/20 m

16、M )内皮细胞内皮细胞氧化应激氧化应激LDL氧化氧化抗氧化剂消耗抗氧化剂消耗VIIa VIIa 因子活化因子活化高甘油三酯血症高甘油三酯血症早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐高血糖高血糖动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮细胞内皮细胞功能受损功能受损餐后高血糖加重内皮功能失调餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展促进动脉粥样硬化病变的发生和进展胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)胰岛素分泌速率(pmol/min)空腹血糖与内生胰岛素水平的关系Coates PA,

17、 et al. Diabetes Res Clin Pract. 1994;26:177.Healthy subjects 144 mg/dL 324 mg/dL Type 2 diabetes (FPG):Mean insulin (mU/L)Time (h)030 min012341208040Mealo2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制o空腹、餐后血糖的来源及意义空腹、餐后血糖的来源及意义o口服降糖药物的使用口服降糖药物的使用o胰岛素的临床使用胰岛素的临床使用全面控制血糖长期达标全面控制血糖长期达标糖尿病治疗的首要目标糖尿病治疗的首要目标血糖达标的共识血糖达标的共识o血糖达标对防治糖

18、尿病血管并发症至血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要关重要nDCCT ，Kumamoto，UKPDSnUKPDS结束后的结束后的5年随访，年随访，EDICo目前的血糖控制状态与目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大所设定的治疗目标差距甚大理想血糖值亚洲8.78.718.418.417.117.10 02 24 46 68 8101012121414161618182020FBG(mmol/l)FBG(mmol/l)中国中国其他地区其他地区FBG 6.1mmol/l的患者百分比的患者百分比6.1mmol/lFBG6.1mmol/l为为2002年亚洲及太平洋地区年亚洲及太平洋

19、地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标 8.9理想血糖值理想血糖值亚洲亚洲7.77.78.18.125.925.919.419.40 05 510101515202025253030HbA1C(%)HbA1C(%)中国中国其他地区其他地区HbAHbA1 1C C 6.5% 的患者百分比的患者百分比6.5mmol/lHbA1C 2.0 mg 瑞格列奈瑞格列奈 1.0uM 2 0 mg 那格列奈那格列奈 10 uM 6 0 mg格列本脲格列本脲 0.1uM 2.5 mg研究中使用的剂量研究中使用的剂量相当于临床剂量相当于临床剂量Kathrin Maedler,

20、et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.诺和龙、唐力不导致人诺和龙、唐力不导致人细胞凋亡细胞凋亡Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.双胍类降糖药：作用机制双胍类降糖药：作用机制o 抑制食欲及肠道对葡萄糖的吸收抑制食欲及肠道对葡萄糖的吸收o 加强外周组织摄取葡萄糖加强外周组织摄取葡萄糖o 抑制糖异生，抑制肝糖输出抑制糖异生，抑制肝糖输出o 不刺激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体不刺激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体的结合，即具有胰岛素增敏作用的结合

21、，即具有胰岛素增敏作用双胍类降糖药：适用对象双胍类降糖药：适用对象o 各型糖尿病，食欲较好者各型糖尿病，食欲较好者o 体重较重者体重较重者o 无明显肝肾功能损害者无明显肝肾功能损害者o 最大用量：最大用量：1500-2000mgo 餐前、餐后或睡前服用餐前、餐后或睡前服用二甲双胍二甲双胍o 代谢途径：代谢途径：90%肾脏肾脏o 半衰期：半衰期：1.7-4.5小时小时o 作用维持时间作用维持时间:12小时小时o 剂量范围剂量范围:0.5-2.0go 慎用慎用:血肌酐血肌酐1.5mg/dl双胍类降糖药：副作用双胍类降糖药：副作用o 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹消化道反应：食欲下降、恶心、呕

22、吐、腹泻等泻等o 乳酸酸中毒：降糖灵多见乳酸酸中毒：降糖灵多见葡萄糖苷酶抑制剂：作用机制葡萄糖苷酶抑制剂：作用机制o 在肠道内吸收很少，能在小肠绒毛上竞争在肠道内吸收很少，能在小肠绒毛上竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，延缓糖的吸收，主要降低餐后血糖，活性，延缓糖的吸收，主要降低餐后血糖，同时缓解餐后高胰岛素血症同时缓解餐后高胰岛素血症o 与第一口主食嚼服与第一口主食嚼服葡萄糖苷酶抑制剂：适用对象葡萄糖苷酶抑制剂：适用对象o 各型糖尿病各型糖尿病o 餐后血糖较高者餐后血糖较高者o 经济条件较好者经济条件较好者葡萄糖苷酶抑制剂：副作用葡萄糖苷酶抑制

23、剂：副作用o 消化道症状：腹胀、排气增多等消化道症状：腹胀、排气增多等o 发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正；发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正；拜唐苹拜唐苹o 代谢途径代谢途径:35%经肾脏经肾脏o 半衰期半衰期:2小时小时o 作用维持时间作用维持时间:3-4小时小时o 剂量范围剂量范围:25mg-300mgo 严重肾功能受损者慎用严重肾功能受损者慎用o 有腹部手术史或肠梗阻患者慎用有腹部手术史或肠梗阻患者慎用o 有慢性肠道疾病患者慎用有慢性肠道疾病患者慎用o 出现低血糖时出现低血糖时,不应使用蔗糖不应使用蔗糖,而应用葡萄糖纠正而应用葡萄糖纠正拜唐苹2%肠道直接吸收肾脏98%4-甲基邻苯三酚衍生物肠

24、道细菌肠酶35%以上吸收入血,经肾代谢肾功能严重受损时,该药血药浓度及药物曲线下面积较健康志愿者分别增高5倍,6倍中国药品手册年刊(2005-2006)倍欣倍欣o 剂量范围剂量范围:0.1-0.3mgo 严重肝、肾疾病、有腹部手术史或肠梗阻患严重肝、肾疾病、有腹部手术史或肠梗阻患者慎用者慎用o 有慢性肠道疾病患者慎用有慢性肠道疾病患者慎用噻唑烷二酮类：作用机制噻唑烷二酮类：作用机制o 在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性素敏感性o 不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌o 增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪合

25、成，减少肝糖输出，降低血糖和血浆游肪合成，减少肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸离脂肪酸噻唑烷二酮类：适用对象噻唑烷二酮类：适用对象o 胰岛素抵抗较明显者胰岛素抵抗较明显者o 肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者o 经济条件较好者经济条件较好者噻唑烷二酮类：副作用噻唑烷二酮类：副作用o 水肿水肿:单药治疗单药治疗3-5%发生水肿发生水肿,与胰岛素合用更显著与胰岛素合用更显著o 充血性心力衰竭充血性心力衰竭o 体重增加体重增加o 潜在的肝功能损害潜在的肝功能损害 文迪雅文迪雅(罗格列酮罗格列酮)o 半衰期：34小时o 作用维持时间：56小时o 排泄：64%经肾脏o 主要经P450同工酶CYP2C8代

26、谢o 剂量范围：2-8mgo 水肿或心衰患者慎用o 转氨酶ALT2.5倍时慎用 吡格列酮吡格列酮o 半衰期：半衰期：3-7小时小时o 剂量范围：剂量范围：15-45mgo 排泄：主要经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄：主要经胆汁排泄，少部分经肾脏o 转氨酶ALT2.5倍时慎用o 水肿或心衰患者慎用中药：金芪降糖片中药：金芪降糖片o 不影响胰岛素分泌不影响胰岛素分泌o 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗o 餐前餐前30分钟服用；分钟服用；o 作用较弱作用较弱降低空腹血糖的药物o 磺脲类长效：优降糖、达美康、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪控释片（瑞易宁）、缓释片o 短效磺脲类：糖适平、美吡达，时间睡前o 二甲双

27、胍：睡前o 其他一些药物，轻微的作用o 中、长效胰岛素降低餐后血糖的药物降低餐后血糖的药物v磺脲类，时间餐前v二甲双胍，餐前v诺和龙、唐力，餐前v拜糖平、倍欣，餐时v文迪雅等，餐时口服降糖药安全性、耐受性比较口服降糖药安全性、耐受性比较安全性和耐受性安全性和耐受性严重肾功能不全禁用严重肾功能不全禁用2体重增加体重增加3,4,6胃肠道副作用胃肠道副作用3乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒3水肿水肿5-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂TZDs胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂1. Kristensen JS et al. Diabetologia 1999.2. S.Schumacher et al. Eur J Clin

28、Pharmacol (2001) 57:147-1523. DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 4. UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.5. Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.6. R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.磺脲类磺脲类促泌剂促泌剂二甲双胍二甲双胍低血糖低血糖1= 单一治疗罕见或不发生= 单一治疗极少见= 单一治疗多见格列

29、奈类格列奈类诺和龙诺和龙与格列喹酮都具有较好的肾脏安全性与格列喹酮都具有较好的肾脏安全性半衰期半衰期(h)作用维持时间作用维持时间(h)清除途径清除途径格列本脲6-1216-2450%尿 50%-粪便格列美脲5-8 24 60%尿格列奇特6-12 10-2060-70%尿 20%粪便格列齐特缓释片12-202480-90%尿 10-20%粪便格列吡嗪2512-14 90%尿 10%粪便格列吡嗪控释片2-52480%尿 10%粪便格列喹酮(糖适平)38-125%尿 95%粪便诺和龙诺和龙1 4- 6 8%尿 92%粪便唐力1.2-1.84-684%尿中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册200

30、3版 使用原则（一）：使用原则（一）：联合应用联合应用o “一种药加倍，不如两种药搭配一种药加倍，不如两种药搭配”o 六类降糖药中的任何两种均可联合应用六类降糖药中的任何两种均可联合应用o 同类口服降糖药不宜合用同类口服降糖药不宜合用o 任何一类口服药均可与胰岛素合用任何一类口服药均可与胰岛素合用o更早的治疗达标更早的治疗达标 o使联用的几种药物剂量至最小，减少副作用使联用的几种药物剂量至最小，减少副作用 o不同机制的口服降糖药作用互补，疗效协同不同机制的口服降糖药作用互补，疗效协同 o可延缓疾病的进展可延缓疾病的进展早期联合治疗的潜在益处早期联合治疗的潜在益处使用原则（二）：使用原则（二）：

31、详细了解病史详细了解病史o了解现状：饮食、血糖、急性应激、慢性并了解现状：饮食、血糖、急性应激、慢性并发症发症o诊断不明的一律不盲目用药诊断不明的一律不盲目用药o有酮症倾向及缺氧可能者慎用双胍类，以防有酮症倾向及缺氧可能者慎用双胍类，以防酮症或乳酸酸中毒酮症或乳酸酸中毒o有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲类或双胍药，以防低血糖或乳酸酸中毒磺脲类或双胍药，以防低血糖或乳酸酸中毒o妊娠妇女禁用口服降糖药妊娠妇女禁用口服降糖药使用原则（三）：使用原则（三）：用药个体化用药个体化o 肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素

32、分泌的药物，如双胍类和糖苷酶抑制剂，也可泌的药物，如双胍类和糖苷酶抑制剂，也可二者联合；肥胖者多伴有胰岛素抵抗，可用二者联合；肥胖者多伴有胰岛素抵抗，可用胰岛素增敏剂；上述药物治疗不满意时，可胰岛素增敏剂；上述药物治疗不满意时，可加用磺脲类或诺和龙、唐力等；加用磺脲类或诺和龙、唐力等；o 非肥胖者可首选促胰岛素分泌药物；非肥胖者可首选促胰岛素分泌药物；使用原则（四）：使用原则（四）：用药个体化用药个体化o 年龄较大，有慢性疾病者，宜选用作用弱一年龄较大，有慢性疾病者，宜选用作用弱一些的药物，如达美康、糖适平；些的药物，如达美康、糖适平；o 有轻度肾功能不全者，可选用从肾排泄少的有轻度肾功能不全

33、者，可选用从肾排泄少的药物，如糖适平、诺和龙等；药物，如糖适平、诺和龙等；o 磺脲类和胰岛素促泌剂的降糖作用强弱与药磺脲类和胰岛素促泌剂的降糖作用强弱与药物剂量密切相关，病人的个体差异较大，一物剂量密切相关，病人的个体差异较大，一般先从小剂量开始；般先从小剂量开始；未来可能用于保护未来可能用于保护细胞的药物细胞的药物刺激刺激细胞增殖或再生细胞增殖或再生抑制抑制细胞凋亡细胞凋亡GLP-1GLP-1GIPGIPDPP-IV inhibitorsDPP-IV inhibitors表皮生长因子表皮生长因子/胃泌素胃泌素生长激素生长激素Betacellulin肝细胞生长因子肝细胞生长因子生长激素生长激素

34、胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子肝细胞生长因子肝细胞生长因子甲状旁腺激素相关肽甲状旁腺激素相关肽人胎盘催乳激素人胎盘催乳激素 INGAP 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 甲状旁腺激素相关肽甲状旁腺激素相关肽 催乳素催乳素 角化细胞生长因子角化细胞生长因子 Laurie L, et al. Annual Review of Medicine 2005; 57: 265-281. o2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制o空腹、餐后血糖的来源及意义空腹、餐后血糖的来源及意义o口服降糖药物的临床应用口服降糖药物的临床应用o胰岛素的临床使用胰岛素的临床使用胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用o 动物胰岛

35、素动物胰岛素o 重组人胰岛素重组人胰岛素o 胰岛素类似物胰岛素类似物:门冬胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素甘精胰岛素ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐分子结构模式图分子结构模式图来得时来得时（甘精胰岛素）的结构甘精胰岛素）的结构1. Lantus (i

36、nsulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.o A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代o B链的C端加了两个精氨酸o 因此称为“甘精胰岛素”30a和30b位添加2个精氨酸皮下组织皮下组织浓度（浓度（mol/l）扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体胰岛素皮下注射后的解聚速效胰岛素类

37、似物：二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物：二聚体结合不紧密氨基酸B28B29T50% 人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素：诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素 LysPro1 hour11单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离29202029胰岛素适应症胰岛素适应症o 1型糖尿病型糖尿病o 2型糖尿病合并急性并发症：酮症型糖尿病合并急性并发症：酮症o 2型糖尿病合并严重慢性并发症型糖尿病合并严重慢性并发症o 口服降糖药不能使血糖控制达标口服降糖药不能使血糖控制达标o 2型糖尿病在各种应激状态下：感染、手术型糖尿病在各种应激状态下：感染、手术等等

38、o 妊娠糖尿病妊娠糖尿病胰岛素的主要副作用胰岛素的主要副作用o 低血糖低血糖o 过敏反应过敏反应胰岛素治疗糖尿病的选择胰岛素治疗糖尿病的选择o 口服降糖药联合中效胰岛素治疗口服降糖药联合中效胰岛素治疗o 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗 预混胰岛素预混胰岛素 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗 胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗口服降糖药联合中效胰岛素治疗口服降糖药联合中效胰岛素治疗o适用于基础胰岛素分泌较差者适用于基础胰岛素分泌较差者o如何使用：保留口服降糖药联合中、长效胰岛素如何使用：保留口服降糖药联合中、长效胰岛素 如何起步：如何起步：0.1-0.2u/kg/d 0.1-0.2u/kg/d 、 4-10u/

39、d 4-10u/d 、 FPG/mmol/lFPG/mmol/l 如何调整：根据空腹血糖，每如何调整：根据空腹血糖，每3-53-5天调一次天调一次 使用剂量：使用剂量：0.20.5 u/kg/d0.20.5 u/kg/d o目前常用胰岛素目前常用胰岛素:NPH, 来得时来得时o剂量不宜过大剂量不宜过大,较大剂量时较大剂量时,建议尽早胰岛素替代治疗建议尽早胰岛素替代治疗基础胰岛素的益处基础胰岛素的益处o 补充基础胰岛素，抑制肝糖输出补充基础胰岛素，抑制肝糖输出o 使胰岛使胰岛 B B 细胞得到休息细胞得到休息o 空腹血糖下降后，餐后血糖得到明显改善空腹血糖下降后，餐后血糖得到明显改善 基础胰岛素

40、的局限基础胰岛素的局限o 患者的内生胰岛功能不足，尤其是负荷后不足，患者的内生胰岛功能不足，尤其是负荷后不足， 空腹血糖下降后，餐后血糖仍然较高空腹血糖下降后，餐后血糖仍然较高 NPH胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖来得时：平稳无峰值的作用曲线来得时：平稳无峰值的作用曲线胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗o 预混胰岛素治疗预混胰岛素治疗o 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗胰岛素替代治疗的适应症胰岛素替代治疗的适应症o 口服降糖药无效口服降糖药无效o 因合并各种慢性并发症因合并各种慢性并发症,不宜使用口服降糖不宜使用口服降

41、糖药物药物o 胰岛素联合口服药物治疗中胰岛素联合口服药物治疗中,NPH使用剂量使用剂量过大者过大者胰岛素作用时间胰岛素作用时间起效时间 (min)达峰时间 (min )最大作用时间 (hr) 持续时间 (hr) 诺和锐 10 2040501 33 5 赖脯胰岛素10 to 1530 900.8 4.3 3 5 短效人胰岛素约 3080 1202.5 5 约 8*Glucose-lowering action after sc injection.预混胰岛素作用时间预混胰岛素作用时间起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐3010201424人胰岛素30R302824人胰岛素50

42、R302-824诺和锐诺和锐30的优势的优势o 餐前即刻注射餐前即刻注射,使用更方便使用更方便o 更好地控制餐后更好地控制餐后2小时血糖小时血糖o 最大限度减少低血糖的发生最大限度减少低血糖的发生预混胰岛素治疗预混胰岛素治疗o 如何使用：停止或减少原口服降糖药如何使用：停止或减少原口服降糖药o 如何起步：如何起步：0.2-0.3u/kg/d,2/30.2-0.3u/kg/d,2/3早餐前早餐前, 1/3, 1/3晚餐前晚餐前, ,诺和锐诺和锐3030则按则按1:11:1分配分配 o 如何调整：根据空腹和餐后血糖，每如何调整：根据空腹和餐后血糖，每3-43-4天天调一次调一次, ,每次每次2-4

43、u2-4uo 使用剂量：使用剂量：0.41.0 u/kg/d0.41.0 u/kg/do 常用预混胰岛素常用预混胰岛素: :人胰岛素人胰岛素30R30R、50R50R、诺和、诺和锐锐3030 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗o 三餐前速效胰岛素三餐前速效胰岛素+睡前中效胰岛素睡前中效胰岛素o 三餐前速效胰岛素三餐前速效胰岛素+睡前长效胰岛素睡前长效胰岛素o 三餐前速效胰岛素类似物三餐前速效胰岛素类似物+睡前中效胰岛素睡前中效胰岛素o 三餐前速效胰岛素类似物三餐前速效胰岛素类似物+睡前长效胰岛素睡前长效胰岛素o 诺和锐诺和锐30早、中、晚餐前三次早、中、晚餐前三次黎明现象的处理黎明现象的处理o 睡前二甲双胍睡前二甲双胍o 睡前基础胰岛素睡前基础胰岛素o 睡前赛庚啶睡前赛庚啶o 胰岛素泵胰岛素泵