制药工艺学课件ppt.ppt

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1、L o g o化学制药工艺学石晓华石晓华化学制药工艺学化学制药工艺学第一章第一章 绪绪 论论化学制药工艺学化学制药工艺学第一节第一节 化学制药工艺学的研究化学制药工艺学的研究对象和内容对象和内容v 一、研究对象一、研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例:v 第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。v 第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。v 第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单

2、氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。v 第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。化学制药工艺学化学制药工艺学v 2,4-二氯甲苯路线v 2,4-二氯氟苯路线v 3-氯-4-氟苯胺路线化学制药工艺学化学制药工艺学 CH3CH3COOHCH3OHPOCl3CH3CH3COOCH3CH2Br2CH3CH3COOCH3CH3CH3COOHSOCl2CH3CH3COClOHN+OHOMe3HOOCCOO-(R)*Me3HOOCCOO-(R)ON+OH

3、OCH3CH3O(S)*NH4OHCH3HCH3H2NO*OH-/H2O2CHCl38679105化学制药工艺学化学制药工艺学Mg/Et2OCl(CH2)5BrCl(CH2)5MgBrEtOOEtOOOEtCl(H2C)5OOOHCl(H2C)5OO3HCl/HOAc11122+3HCOOHNHHCl(H2C)4OCH3CH3HOOCSHNH2HHOOCSNH2HCOOHNHH(CH2)4OCH3CH3H.HCl4113化学制药工艺学化学制药工艺学2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。 化学制

4、药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。化学制药工艺学化学制药工艺学v 二、研究内容二、研究内容分析化学分析化学有机化学有机化学物理化学物理化学药物化学药物化学化工过程与设备化工过程与设备有机合成化学有机合成化学 化学制药化学制药工艺学工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学研究内容：1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4、“三废”防治。化学制药工艺学化学制药工艺学第二节第二节 化学制药工业的特点及化学制药工业的特点及其在化

5、学工业中地位其在化学工业中地位v 一、化学制药工业的特点一、化学制药工业的特点 1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。 化学制药工艺学化学制药工艺学2、以新药研究与开发为基础的工业。 新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一 对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。 化学制药工艺学化学制药工艺学3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。v 二、其在化学工业中地位二、其在

6、化学工业中地位v 据报道，19611990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是化学合成药物。 世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位。 化学制药工艺学化学制药工艺学第三节第三节 国内外化学制药工业的发展国内外化学制药工业的发展和现状和现状v一、国外化学制药工业发展的特征和趋势一、国外化学制药工业发展的特征和趋势v 1、新药研究开发竞争加剧。 v 2、巨型企业增多。v 美国 辉瑞 强生 默克 雅培 v 英国 葛兰素史克 v 瑞士诺华罗氏3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。v 二、我国化学制药工业发展和前景二、我国化学制药

7、工业发展和前景 仿制为主，现已行不通。 创制有特点（青蒿素），难度大。 化学制药工艺学化学制药工艺学第二章第二章 药物工艺路线的设计和选择药物工艺路线的设计和选择化学制药工艺学化学制药工艺学第一节第一节 概述概述全合成由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 P183 半合成由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 药物工艺路线药物工艺路线具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 化学制药工艺学化学制药工艺学v 理想的药物工艺路线理想

8、的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。化学制药工艺学化学制药工艺学v 国内外文献资料的调研国内外文献资料的调研 化学制药工艺学化学制药工艺学v 一、药物工艺路线设计的基本内容和意义一、药物工艺路线设计的基本内容和意义 内容：内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的

9、工艺路线。 意义：意义： 1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 化学制药工艺学化学制药工艺学v 二、药物结构的剖析二、药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法：药物剖析的方法： （1）对药物

10、的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 化学制药工艺学化学制药工艺学 （2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 如：CO、 CS 、CN键等。 （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 化学制药工艺学化学制药工艺学（4）功能基的引入、变

11、换、消除与保护； （5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。NHCOCH3H2SO4/SO3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO3HNO2硝化H2O/H+NH2NO2NH2NH2还原化学制药工艺学化学制药工艺学v 三、药物工艺路线设计方法三、药物工艺路线设计方法v 1、类型反应法、类型反应法 类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此

12、种方法进行设计。化学制药工艺学化学制药工艺学v 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。酯化反应、缩合反应等等。v 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）ClC6H5C6H5NNCN键是一个易拆键，可键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。过烷基化反应形成。ClC6H5C6H5ClNHN+邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑2-5化学制药工艺学化学制药工艺学ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br, Mg, 乙 醚SOCl2邻

13、氯 苯 甲 酸 乙 酯2-5线 路1Grignard 反 应化学制药工艺学化学制药工艺学线路2： FriedelCrafts反应 CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6, AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5化学制药工艺学化学制药工艺学线路3ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6, AlCl3C6H6, AlCl3PCl5邻 氯 苯 甲 酸2-5化学制药工艺学化学制药工艺学v 功能基的形成、转换、保护功能基的形成、转换、保护v （1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临

14、时取代基v 如：安妥明的合成v 老工艺：NO2OHH+NH2OHNaNO2HClN2ClOHCuCl2ClOHCH3COCH3CHCl3ClOCCOOHCH3CH3C2H5OHClOCCOOC2H5CH3CH3化学制药工艺学化学制药工艺学v 新工艺：OHCH3COCH3CHCl3OCCOOHCH3CH3C2H5OHClOCCOOC2H5CH3CH3Cl2化学制药工艺学化学制药工艺学NHCOCH3H2SO4/SO3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO3HNO2硝化H2O/H+NH2NO2NH2NH2还原化学制药工艺学化学制药工艺学v （2）功能基的转化与保护v a、转化v R-NH2（芳胺）

15、可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；v R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等；v R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。v b、保护v -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；v -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；v -CHO、 转化为缩醛或缩酮。CO化学制药工艺学化学制药工艺学v 2、追溯求源法、追溯求源法 追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化

16、合物为止。 化学制药工艺学化学制药工艺学（1）药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。ClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb+a+2-35v 应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时或两个以上的连接部位的形成顺序时, ,即即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排

17、顺序时排顺序时, ,不仅需从理论合理安排，而且不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。必要时还需通过实验研究加以比较选定。化学制药工艺学化学制药工艺学CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学v (2)倒推法也适合于分子具有C C、C=C、C-C键化合物的合成设计。v 环己烯：v 止血药氨甲环酸：OH+HH2NH2CHCOOHClCOOCH3CH2CH2ClCH2CHCOOCH3+化学制药工艺学化学制药工艺学v 3 3、模拟类

18、推法、模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。例：黄连素的合成 化学制药工艺学化学制药工艺学 黄连素 巴马汀 延胡索乙素 二苯并a, g喹嗪N+OCH3OCH3H3COH3COOH-N+OCH3OCH3H3COH3CO1/2H2SO4NN+OCH3OCH3Cl-OO化学制药工艺学化学制药工艺学v 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：NH2MeOMeOOMeOMeCHONCHMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeMeOMeOOMeOMeNM

19、eOMeONHOMeOMeCHOCHO+还 原，HCOOH+ ClO4- HClO4化学制药工艺学化学制药工艺学 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。NH2OOOMeOMeCHONOOOMeOMeNHOOOMeOMeNOOOMeOMeCHOCHO+活 性 镍HCl，HCOOH+Cl-盐酸 黄 连 素化学制药工艺学化学制药工艺学v 4 4、分子对称法、分子对称法 分子对称法有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1：化学制药工艺学化学制药工艺学CH2C2H5O2NCHCHC2H5NH2NH2C2H5CHCHC2H5O

20、HOHC2H52NH2NH2 H2OKOH重 氮化，水 解对 硝 基苯 丙烷已 烷 雌 酚化学制药工艺学化学制药工艺学v 例2:NNClNHNClCH(CH3)2克 风 敏NNClNHNHCl化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学v 5 5、立体化学控制与不对称合成、立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药。一个异构体有效，另一个异构体无效。其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。化学制药工艺学化学制药工艺学v （1）外消旋体的一般性质）外消旋体的一般性质v a、外消旋混合物:

21、v 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（）分子进行结晶，则将只有（）分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。化学制药工艺学化学制药工艺学b、外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。化学制药工艺学化学制药工艺学c、外消旋固体溶液 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外

22、消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。化学制药工艺学化学制药工艺学区分方法：加入纯的对映体， 1)熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。化学制药工艺学化学制药工艺学v （2）外消旋体的拆分）外消旋体的拆分v a、诱导结晶法v 适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：（)酒石酸铵钠盐。v 方法：在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映

23、体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体。化学制药工艺学化学制药工艺学v 特点：不需要拆分剂；v 操作简单；v 母液可以套用多次；v 拆分条件控制要求严格；v 拆分所得光学异构体的纯度不够高。v 溶剂：水、水甲醇、水盐酸、丙酮水、水甲酸铵等。化学制药工艺学化学制药工艺学v b、非对映异构体结晶拆分法v 适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。v 方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离

24、；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+)。化学制药工艺学化学制药工艺学v 拆分试剂：外消旋体光学拆分剂酸麻黄碱、奎宁、-苯乙胺等碱酒石酸、扁桃酸、樟脑等醇转化为酸性酯后，用活性碱拆分醛、酮光学活性的肼、酰肼等化学制药工艺学化学制药工艺学v 光学拆分剂的选择依据：v 拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体，拆分完成后拆分剂易于脱除。v 所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异。v 拆分剂必需来源方便，价格低廉，拆分后能全部回收，反复使用。v 拆分剂的光学纯度尽可能高。v 溶剂：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶剂。化学制药工艺学化学制药工艺学OHOMe3N+OHClOOM

25、e3N+OHClOOOOMe3N+OOOMe3N+OHOCOCl离子交换-OOCCOOH.草酸碱性水解HHOOCCOOHSOCl2化学制药工艺学化学制药工艺学OHCOOH+SHCOOHNH2HCl化学制药工艺学化学制药工艺学v c、生物拆分法v 原理：利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。v 特点：优点是副反应少、拆分效率高、生产条件温和、环境污染小；酶一般具有很强的底物专一性，对于一种拆分底物，需要在较大范围内进行酶的培养和筛选。此外，酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制。 ONH2R构型专一性水解酶OH2N

26、化学制药工艺学化学制药工艺学d、色谱分离 用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。特点：产品纯度高，操作步骤多，需特定的设备条件。化学制药工艺学化学制药工艺学v （3）不对称合成）不对称合成v 不对称合成一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。v 前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。 化学制药工艺学化学制药工艺学v 一个成功的不对称合成的标准:v (1)高的对映体过量（e.e.）; v 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个 v 对映体过量的百分数。v

27、 e.e.=( E1E2)/(E1E2)100v (2)手性辅剂易于制备并能循环利用；v (3)可以制备到R和S两种构型；v (4)最好是催化性的合成。化学制药工艺学化学制药工艺学不对称合成的基本类型有：v 非手征性试剂和手征性反应物的反应v 手征性试剂和非手征性反应物的反应v 非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应化学制药工艺学化学制药工艺学v a、非手征性试剂和手征性反应物的反应非手征性试剂和手征性反应物的反应v 在前手征基团近邻预先有一个手征中心，从而使分子的这部分具有一个对称面时，则试剂优先从位阻较小的一边进攻，结果形成两个立体异构体的量就不相等。v v Cram不对称诱导经验规则：

28、v L最大取代基 M中间取代基 S最小取代基RMSORLMSOHRRX化学制药工艺学化学制药工艺学v 例如，手征性酮酸酯与格氏试剂反应而得到不等量的非对映异构体羟基酯，水解可得到不等量的对映体醇酸。RCOCOOC*R1R2R3R4MgXCOO CR1R2R3C*OHR4RCOO CR1R2R3C*R4OHRH2OCOOHC*OHR4RH2OCOOHC*R4OHR化学制药工艺学化学制药工艺学v b 、手征性试剂和非手征性反应物的反应手征性试剂和非手征性反应物的反应v 手征性试剂与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。v 硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子

29、取代，v 即得手征性硼烷试剂:v 这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高达70%90% .CH3B2H6/THF0CCH3BHH3CP*BH化学制药工艺学化学制药工艺学v c、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应COHFeOCH3OSiMe3COCrCH3CH3CH3Me3SiSO3CF3CH2Cl2-78 CrCH3CH3CH3OCH3COFeCOH+CH3CH2CH3OCH3CH3CH3HCrCH3CH3CH3hvOCH3CH3CH3H(1)O3(2)H2O2,NaOHHOOCCH3HCH3 化学制药工艺学

30、化学制药工艺学ee% up to 99%MacMillan et al, JACS, 2002HR1OHR2OL-Proline (0.1 eq.) DMF, 4 oCHR2R1OHOdonor acceptorNHCOOHL-proline化学制药工艺学化学制药工艺学v 金属配合物催化剂优点：催化活性好，立体控制选择性高缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。v 有机催化剂优点：催化条件简单、易于回收利用缺点：催化活性和选择性有待提高化学制药工艺学化学制药工艺学第三节第三节 工艺路线的评价与选择工艺路线的评价与选择OHNH2+CH3C

31、OOHOHHNCOCH3化学制药工艺学化学制药工艺学v 1、以对硝基苯酚为原料v Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题v 催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高OHNO2OHNH2化学制药工艺学化学制药工艺学v 2、以苯酚为原料v 收率8085v 用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题OHNaNO2,H2SO4OHNONa2SOHNH2化学制药工艺学化学制药工艺学v 原料易得，收率高（9598%）v 钯碳价格昂贵，成本高OHOHNH2N2ClNaOHNNHOPd/C化学制药工艺学化学制药工艺学v 3、以硝基苯为原料v 铝粉还原：中和

32、后氢氧化铝不易过滤v 催化加氢： 反应选择性问题v 电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73），电解设备要求高。NO2OHNH2NHOH还 原重 排化学制药工艺学化学制药工艺学v 一、原辅材料的供应一、原辅材料的供应 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。 化学制药工艺学化学制药工艺学v 二、合成步骤、操作方法与收率二、合成步骤、操作方法与收率v 路线一：v 路线二：化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺

33、学v 三、单元反应次序安排三、单元反应次序安排v 经济原则：收率低的放前面v 顺序问题：NO2COOHNO2COOCH2CH2N(C2H5)2HOCH2CH2N(C2H5)2Fe, HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2Fe, HClNH2COOHHOCH2CH2N(C2H5)2化学制药工艺学化学制药工艺学v 四、技术条件与设备要求四、技术条件与设备要求v 高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等v 成本、生产率、劳动保护、环境保护v 技改v 五、安全生产与环境保护五、安全生产与环境保护化学制药工艺学化学制药工艺学思考题：思考题：v 1 1、化学制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。、化学

34、制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。v 2 2、化学制药工业的特点。、化学制药工业的特点。v 3 3、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点。、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点。v 4 4、药物工艺路线设计的基本内容及意义。、药物工艺路线设计的基本内容及意义。v 5 5、药物结构剖析的一般方法。、药物结构剖析的一般方法。v 6 6、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？v 7 7、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义及适用范围。及适用范围。v 8 8、外消旋体，外消旋混合物，外

35、消旋化合物，外消旋固体溶液、外消旋体，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液的定义及它们之间的差别。的定义及它们之间的差别。v 9 9、详细说明手性拆分（外消旋体拆分）的几种主要方法。、详细说明手性拆分（外消旋体拆分）的几种主要方法。v 1010、药物工艺路线的评价及选择的主要内容。、药物工艺路线的评价及选择的主要内容。化学制药工艺学化学制药工艺学第五节第五节 新反应与新技术的应用新反应与新技术的应用v 一、新的合成技术一、新的合成技术v 1、新合成方法：v 声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、”一锅烩“合成技术、生物合成技术、绿

36、色化学合成技术v ”一锅烩“：将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。v P35 （P40）化学制药工艺学化学制药工艺学v 2、新催化技术：v 配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化化学制药工艺学化学制药工艺学v 二、新的分离技术二、新的分离技术v 1、膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤v 2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱v 3、新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏

37、、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏v 4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶v 5、其他：变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳化学制药工艺学化学制药工艺学v 三、相转移催化反应三、相转移催化反应v 1、定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。Cl+NaCN三丁基十六烷基溴化铵回流1.5h，99%CN化学制药工艺学化学制药工艺学v 2、相转移催化剂（1）鎓盐类化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R

38、Z-最常用的是季铵盐类，如：三乙基卞基氯化铵（TEBAC） TOMAC三辛基甲基氯化铵(C2H5)3N+H2CC6H5Cl-(C8H17)3N+CH3Cl-化学制药工艺学化学制药工艺学v 催化反应历程v PTC为高亲脂性时： Na+Y- + Q+X- 水相水相 Q+Y- + RX Q+X- +RY 有机相有机相 NaY X 水相水相Q+Y- + RX Q+X- + RY 有机相有机相化学制药工艺学化学制药工艺学特点：分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长，效果愈好。对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十

39、六烷基铵离子的催化效果好。季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。化学制药工艺学化学制药工艺学（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂。 化学结构特点：分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。 OOOOOOOOOOOOOOOOOO二苯 基18冠618冠6二环 已 基18冠6化学制药工艺学化学制药工艺学 催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属

40、络合物仍能溶于非极性有机介质中。 鎓盐类PTC一般只能用于催化液液反应，冠醚类可催化液液反应，也可催化固液反应。化学制药工艺学化学制药工艺学3、溶剂 固液相转移催化过程中：最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。 液液相转移系统中：反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用（非质子溶剂、弱极性溶剂），但是需要溶剂与水不互溶。化学制药工艺学化学制药工艺学v 4、应用v （1）C-烷基化反应CHCNaNaOHH2ONClCNNaClRXCRNClNOHNaOHCHCNH2O化学制药工艺学化学制药工艺学CH2CN+RXTEBAC50%NaOHCHCNRCCNRR+化学制

41、药工艺学化学制药工艺学v 镇咳药卡拉美芬：CH2CN+Cl(CH2)4ClCCNCCOOHCCOOCH2CH2N(C2H5)2化学制药工艺学化学制药工艺学v （2）O-烷基化 历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。 反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。化学制药工艺学化学制药工艺学v 脂肪醚：v

42、芳基烷基醚：v 萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应v 邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：ROH+(CH3)2SO4TBAI, 50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O+OHCHOOMeOMeOMeCHO(CH3)2SO4, TEBA, 40%NaOH化学制药工艺学化学制药工艺学v 羧酸负离子制备酯类：RO-Q+O+RZRORO+Q+Z-化学制药工艺学化学制药工艺学v （3）N-烷基化 N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。 这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应

43、。 -肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明NHOHCH3NNHClCH2NHNNOHCH3CH2+PTC化学制药工艺学化学制药工艺学 抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮： 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。 用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度99%。NH2R1OX2NHRR1OX2NR2R1OX2+化学制药工艺学化学制药工艺学v （4）氧化反应v 葵-1-烯氧化成壬酸（40，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）v 胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）CH3(CH2)7CH=C

44、H2KMnO4CH3(CH2)6CH2COOHC6H6/水 ，TOMAC4045+OOCHOOOCOOHPTC, C6H6/H2O化学制药工艺学化学制药工艺学v （5）还原反应v 有一定的应用，但具有较大的局限性：常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。v （6）其他亲核取代反应化学制药工艺学化学制药工艺学v 四、酶催化反应四、酶催化反应v 1、特点：v （1）反应活性高；v 1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。v （2）高度的底物专一性；v 淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解v 立体异构选择性v （3）反应条件温和。v 室温、常压化学制药工艺学化学

45、制药工艺学v 2、影响因素v （1）温度v 温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。v （2）pH值v 对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。v （3）酶抑制剂v 许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。v （4）酶激活剂v K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-化学制药工艺学化学制药工艺学v 3、固相酶技术v （1）固相酶v 又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。v （2

46、）特点v 便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；v 可反复使用，并能装柱连续进行反应；v 可以提高酶催化的稳定性；v 反应过程容易进行控制；v 酶催化剂利用率提高，生产成本降低。化学制药工艺学化学制药工艺学v （3）制备方法v 吸附法v 载体：活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。v 优点：操作简单，条件温和。v 缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。化学制药工艺学化学制药工艺学v 载体偶联法v 将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。v 优点：酶蛋

47、白与载体结合牢固，可延长使用寿命。v 缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。化学制药工艺学化学制药工艺学v 交联法v 以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。v 优点：寿命长。v 缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。化学制药工艺学化学制药工艺学v 包埋法v 将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。v 优点：活性高，酶分子不易脱落。化学制药工艺学化学制药工艺学v （4）应用v 抗生素的半合成v 拆分旋光异构体v 底物：甘氨酸v 固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶DEAE-Sephadex A25v 条件：50，pH=7.3v 产

48、物：L-丝氨酸化学制药工艺学化学制药工艺学思考题：思考题：v 1 1、什么是、什么是“一锅烩一锅烩”合成法？合成法？v 2 2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？烃化反应时的机理如何？v 3 3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？v 4 4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？化学制药工艺学化学制药工艺学第二章第二章 工艺研究和中试放大工艺研究和中试放大化学反应的内因（物质的性能） 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性

49、质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件） 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。化学制药工艺学化学制药工艺学药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。化学

50、制药工艺学化学制药工艺学4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。化学制药工艺学化学制药工艺学第一节第一节 反应条件与影响因素反应条件与影响因素v 一、反应物的浓度与配料比一、反应物的浓度与配料比v 基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。v 非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应