干细胞伦理之争的.pdf
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1、Negative Vol.4 No.5 2013 18 -10-08,随着诺贝尔生理学与医学奖 的最终颁布,此前倍受医学同行以及 媒体瞩目和推崇的日本学者山中伸弥终于不负众望地 与英国科学家约翰格登共同分享了本年度的世界医 学顶级荣誉,彰显了他们在“体细胞重编程技术”领 域作出的革命性贡献1。 1 山中伸弥诱导多能干细胞的发现 山中伸弥生于1962年,作为近10年甚至近20年来 诺贝尔生理学与医学奖最年轻的获得者,今年年仅50 周岁。如此年轻有为的他究竟做出了什么样的轰动成 果,又对我们生物医学领域的同行有什么启示和指导 意义?这值得我们探讨和思索。 “Science is surprisin
2、g. It is difficult to predict what you will find.” 这是2010年山中伸弥在美国NIH的一次 演讲中的感言。事实上,在最终成名以前,他本人的 人生轨迹也正如他对科学的描述一样,可以说是屡败 屡战,始终在寻找着正确的方向。 干细胞伦理之争的“终结者” 谈诺贝尔生理学与医学奖获得者山中伸弥 姜英浩,张 菊,卢兹凡 (第四军医大学药学院药物基因组学教研室,陕西 西安 710032) 基金项目: 作者简介: 国家自然科学基金 ( 81071435,81030046) 姜英浩。硕士生(导师 张 菊)。研究方向:基于荧光偏振技术的DNA甲基化检测;肿瘤干细
3、胞的调控机制。Tel:(029)84774771 Email: 【摘 要】 2012年诺贝尔生理学与医学奖得主日本学者山中伸弥在发现诱导多能干细胞(iPS)之前没有显赫的学 术地位,但是他独特的思维方式,敢于挑战科学大问题的胆量,使他在最短时间内一跃成为生命领域的领跑者, 开启了再生医学的全新篇章。探寻这位快速登上科学之巅的学者,回顾他的成长经历和伟大科学发现背后的故 事,思维灵感会被点燃,创新之奥秘和乐趣也会渗透于心。 【关键词】 山中伸弥;诱导多能干细胞(iPS);启示 【中图号】 R-05 【文献标识码】 A 【Abstract】The Japanese scientist Shinya
4、 Yamanaka, the youngest winner of the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2012, was seldom known in the field before his finding of the induced pluripotent stem cells (iPS), however, his unique thinking and outstanding eyesight not only turned him to be a seminal leader within a short time but
5、also started up a brand-new page for Regenerative Medicine. Learning how he conquered the mountain-tip of science, recalling his personal experiences and the stories behind this great finding, were deeply inspired, simultaneously the essence and delight of creativeness may seep into our minds. 【Keyw
6、ords】Shinya Yamanaka; induced pluripotent stem cells (iPS); creativeness “Terminator” of the controversy over ethics in stem cells: Shinya Yamanaka, winner of the Nobel Prize in Physiology or Medicine JIANG Ying-Hao, ZHANG Ju, LU Zi-Fan Department of Pharmacogenomics, School of Pharmacy, Fourth Mili
7、tary Medical University, Xian 710032, China DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2013.05.013 19 初看山中伸弥,人们都会觉得他不苟言笑。而 实际上,他的言谈中充满了风趣。青年时代的他,在 同学们热衷于书本知识的时候,他的爱好却是柔道和 马拉松,以致于长辈们甚至考虑应该将他送往体育学 校。大学时他选择了进入医学院,并以整形医生的身 份开始了自己的职业生涯,却又因在手术中笨手笨脚 不得要领而倍受打击。直到后来,他在病房见到了一 位身患不治之症的患者,患者痛苦的姿态给了山中伸 弥很大的冲击。他从此立志要研究疾病的机制,成
8、为 一位寻找疾病根源的研究者。在这么多年的摸爬滚 打、辛勤研究之后,可以说他的理想距离实现已经近 了一大步。这段奇妙而曲折的人生经历也促成了他今 天的严谨且伴随幽默的风格。 如果未来的历史学家为干细胞研究和发展撰写 编年史,山中伸弥很可能会作为一个“终结者”的角 色被载入史册:这位日本科学家用一种前所未有的方 式,结束了胚胎干细胞领域旷日持久的伦理之争(因 为要获取胚胎干细胞,往往需要破坏胚胎)。他带领 着他年轻的研究小组证明了,通过基因重组,人类的 普通皮肤细胞可以重返干细胞状态。而由皮肤细胞产 生的干细胞叫做诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iP
9、S)2。 褪去世界第一人的光环,山中伸弥的这项跨越 人类伦理道德的伟大创举在诞生的路上其实充满曲 折,也极富启示。1996年世界上第一只克隆羊多利 的诞生让大家第一次认识到,将成熟分化的乳腺上 皮细胞遗传物质转移到去细胞核的卵细胞胞浆后, 能够重新逆向变为全能的胚胎干细胞,并发育成新 的个体。这项发现提出了“细胞可塑性”的概念。 1998年,美国科学家詹姆斯汤姆森分离出了第一 代人类胚胎干细胞。至此,全世界的科研工作者纷 纷将目光投向了它,并试图控制这些细胞,使之分 化为特定细胞类型,从而替代病变或受损组织,最 终改进现有医疗手段。但是胚胎干细胞的来源问题 一直受到伦理学观念的极大挑战。当一流
10、实验室的 人员都在进行卵细胞胞浆有效成分的分离和发现的 时候,山中伸弥却寻找到了一个独特的路径去实现 这个目标。当时的日本,临床医学很受重视,而基 础医学领域却几乎无人问津。山中伸弥从美国博士 后课题结束回到日本时,境遇非常窘迫,没有帮手 和基金,自己要照看上百只小鼠。忙碌的他曾经动 摇并想过放弃,自嘲当时患有“PAD:Post-America Depression”。 为了能吸引更多有才华的年轻人来 到自己实验室,他一直思考科学大问题,试图寻找 大的突破。在前一研究失败的基础上,他将失败的 小鼠细胞作为报告基因,去寻找能筛选新的让成熟 细胞发生干细胞转变的新策略。 根据自己多年研究的积累,他
11、假设体内存在着 能维持干细胞多能性的转录因子,如果把这些转录 因子过表达,可能会实现细胞分化的逆转。在上百 种的转录因子中,如何能筛选到有效的少数几个分 子呢?从他的演讲中我们得知,运气加勤奋,使他 在最初进行筛选工作时幸运地买了“24个转录因 子的彩票”。其实这过程却远没有听上去那么轻松 简单。他经过4年的艰苦实验,发现并记录了24个 在干细胞中高表达,而在分化细胞低表达的转录因 子。期望能将它们每一个单独转入普通小鼠的成纤 维细胞,并经过合适的培养步骤后,生成与干细胞 相同的多能细胞,结果发现任何因子都无法单独发 挥作用。但是究竟是两个、三个还是几个因子共同 作用呢?如果全部排列组合再进行
12、实验的话,工作 量基本大到无法完成,实验仿佛走到了瓶颈阶段。 而这时,他的学生提出了一个非常大胆的思路,即 将这24个转录因子全部同时转入一个细胞里,当 证明可以筛选出目的克隆后,每次再从这24个因 子中去掉一个因子再进行转化,从而鉴定到了4个 最重要的因子。而随后的研究更加证实了只有这特 定的4种因子的组合才能完成这一任务。2006年, 他在Cell杂志上发表了一篇里程碑式的论文, 介绍了编码上述4种因子的基因:Oct3/4、Sox2、 c-Myc和Klf43。在进行了小鼠体细胞研究之后, 2007年,山中伸弥和汤姆森的研究小组几乎在同 一时间宣布,他们利用此前发现的4种转录因子, 成功制造
13、出人类iPS细胞4。于是,一项震惊世界 的工作诞生了。到目前为止,山中伸弥和其他研究 小组已把多种组织(包括肝、胃和大脑)的细胞 转变成了iPS细胞,并让iPS细胞分化成了皮肤、肌 肉、胃肠道、软骨、能分泌神经递质多巴胺的神经 细胞以及可以同步搏动的心脏细胞。未来制造出 自身来源的新的再生器官的梦想已经变得越来越现 实。山中伸弥带领着他的研究小组还将在应用iPS 细胞预测药物副作用并阐明某些疾病的发病机制等 方面继续前进。前景虽然充满艰辛,但路径会越发 通畅。 医学观察 Negative Vol.4 No.5 2013 20 2 山中伸弥的科研之路带给我们的启示 作为生命科学领域的同行,在了解
14、了山中伸弥 教授的科研历程之后,我们能从他的成功中收获什 么?我们觉得可以概括为以下几点: 2.1 坚定信念,小实验室走出大科学家 从刚回国时的不得志,到无人无财自己亲手饲 养所有的实验动物,再到自己刚开展实验室时羞涩的 生源和资金,以及到科研进程中的每一次无路可走, 山中伸弥教授都以其极强的人格特质坚挺了下来。在 研究初期,山中伸弥失败过很多次,但却没想过停止 研究。“学生和年轻同事一直激励着我,因此我始终 在坚持。”在经费紧张,实验室陷入困窘的时候,他 甚至在媒体上以跑马拉松来求助捐款。直到2003年, 日本科学技术振兴机构为他提供了为期5年总额3亿日 元的研究经费。他的实验室条件才算进入
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