2022年再生障碍性贫血,再生障碍性贫血的症状,再生障碍性贫血治疗 .pdf

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1、本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！再生障碍性贫血 , 再生障碍性贫血的症状 , 再生障碍性贫血治疗【专业知识】疾病简介再生障碍性贫血 (aplastic anemia，AA)是一种物理、化学、生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损， 造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据国内21 省( 市)自治区的调查，年发病率为0.74/10 万人口，明显低于白血病的发病率; 慢性再障发病率为0.60/10 万人口，急性再障为 0.14/10 万人口; 各年龄组均可发病， 但以青壮年多见 ; 男性发病率略高于女性。疾病病因一、发病原因再障

2、病因分类见表1。约 50% 75% 的病例原因不明为特发性，而继发性主要与药物及其他化学物质、感染及放射线有关。现择要分述于下：1. 药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的， 如各种抗肿瘤药。 细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时， 骨髓仍保留一定量的多能干细胞， 停药后再障可以恢复 ; 白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以

3、引起与剂量有关的骨髓抑制。和剂量关系不大， 仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康( 炎痛喜康 ) 、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑 ( 甲亢平 )、甲巯咪唑 (他巴唑 ) 、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33 倍，并且有剂量 - 反应关系。氯霉素名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第

4、1 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！可发生上述二种类型的药物性再障，氯( 合) 霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基 - 氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA 聚合酶，导致 DNA 及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成， 幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的， 一旦药物停用， 血象即恢复。 氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月， 也可在治疗过程中突然发生。 其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所

5、致。这类作用往往是不可逆的， 即使药物停用。 凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。氯霉素 是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障发病有密切的相关性，其实际危险性为 l/2 万1/3 万，比未接触者高l0 20 倍。国内多因素分析研究资料表明，发病前1 年或半年内有服用氯 (合)霉素史者，发生再障的危险性分别为对照组的6 倍或 33 倍。美国医学会药物副反应登记处的资料显示，50% 的人用该药后 38 天内发病。临床有两种类型：(1) 可逆性骨髓抑制：主要是红系造血受抑，可出现血红蛋白、网织红细胞减少，血清铁增高，幼稚红细胞浆及核中出现空泡，线粒体中可染铁积聚。 铁动力学

6、研究显示， 血浆铁半衰期清除时间延长，骨髓放射性铁摄入减少，肝脏摄取量增加，8 天后循环中红细胞放射性铁仍未出现，证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。(2) 不可逆性再障： 1950 年报道首例氯霉素所致再障。 该病起病隐袭， 于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、 用药时间及给药途径无关。 氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟，对 mRNA 形成有竞争性抑制作用，可使线粒体内蛋白合成受损，特别是铁络合酶合成受损，并可抑制 CFU-GM 生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化，损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用

7、异常敏感。2. 苯 在工业生产和日常生活中，人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会。苯具有挥发性，易被吸入人体，在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中： 贫血占 48% ， 巨大红细胞增多占47% ，血小板减少占 33% ，白细胞减少占 15% 。在工作环境较差的制鞋工人中，全血细胞减少占2.7%。严名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！重苯中毒可致再障，

8、 近年来国内报道较多。 上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生，说明个体间苯中毒的易感性差异较大。有关专家建议，苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h 内接触量低于10ppm 。20世纪初已发现苯及其衍生物( 如三硝基甲苯、六氯化苯等 ) 对骨髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各种分解产物所引起，尤其是 P-苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA 及 DNA 的合成，并导致染色体异常。3. 病毒性肝炎 1955 年 Lorenz 报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中 HAAA 的发生率为 0.05%0.9%，在再障患者中的构成比为3.2%23.9%，80% 的 HAAA

9、由丙型肝炎病毒引起，少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。 Hagler 将 HAAA 分为两型：(1)A 型：起病急，病情重，平均年龄20岁，肝炎和再障发病间期平均10周左右，生存期 11 周左右，HBsAg(-)，约占 90% 。(2)B 型：起病缓，病情轻，多在慢性肝炎基础上发病，肝炎和再障发病间期平均6.4 年，生存期2.9 年，HBsAg可(+) ，约占 10% 。HAAA 的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关，病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏解毒功能减退等，在HAAA 发病过程中也起一定作用。4. 放射线 放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的，具有

10、剂量依赖性，并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感，致死或亚致死剂量(4.5 10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再障。 在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤，这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出，在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。 放射线主要作用于细胞内的大分子，影响 DNA 的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。5. 免疫因素再障可继发于胸腺瘤、系统

11、性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。6. 遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在510 岁，多数名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形

12、等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高， DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10% 患儿双亲有近亲婚配史。7. 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)PNH 和再障关系相当密切， 20% 30%FNH 可伴有再障， 15% 再障可发生显性 PNH ，两者都是造血干细胞的疾病。 明确地从再障转为PNH ，而再障表现已不明显 ; 或明确地从 PNH 转为再障，而 PNH 表现已不明显 ; 或 PNH 伴再障及再障伴PNH 红细胞，都可称谓再障 -PNH综合征。8. 其他因素罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但

13、多数学者认为可能是巧合。 此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前 ( 腺) 脑垂体功能减退症等。二、发病机制再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。1. 造血干细胞内在增殖缺陷是再障主要发病机制，依据如下：(1) 再障骨髓中造血干细胞明显减少：干细胞集落形成能力显著降低，异常干细胞可抑制正常干细胞功能。 Scope等应用抗 CD34及抗 CD33单克隆抗体对 15例不同严重程度AA患者及 11例正常人骨髓单个核细胞 (BMMNC) 进行双色免疫荧光染色， 通过荧光活化细胞分选术 (FACS)检测了 AA患者及正常人骨髓中造血干 / 祖细胞数量，发现 AA患者 CD34 细

14、胞较正常人减少 68%(p小于 0.01) ， CD33 细胞减少 47% ，CD34 /CD33- ，CD34 /CD33 及 CD34-/CD33 细胞分别减少 67% 、80% 及 44% 。应用 FACS方法从正常人及AA患者骨髓中分选出CD34+ 细胞，并将其分别接种到照射过的正常基质细胞上行LTBMC ，结果发现 AA患者 CD34 细胞粒 - 巨噬细胞集落 (CFU-GM) 产率为 (3.1±1.9)集落/105 CD34 细胞 正常对照为 (74±22) 集落 /105CD34 细胞; 爆式红系集落 (BFU-E)为名师资料总结 -

15、- -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！(7±8) 集落/105 CD34 细胞 正常对照 211±65 集落/105CD34 细胞 ，p 均小于 0.01 。(2)SAA 患者 DNA 修复能力明显降低：用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。(3) 部分经免疫抑制剂治疗有效的病例：在长期随访过程中演变为克隆性疾病，如阵发性睡眠性血红

16、蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为 SAA经 ATG/ALG 治疗后 8 年，上述晚期克隆性疾病的发生率高达57% 。(4) 这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞：体外实验也证明再障造血干/ 祖细胞对补体敏感性增强。(5) 应用 3 种 X-连锁基因 (磷酸葡萄糖激酶基因、 次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因、 用 M27β探针检测的 DXS255) ：检测再障发现 11.1%77% 的病例为单克隆造血 ;Josten 等用 M27β探针测 36 例女性 AA患者， 仅 l 例其全血细胞表现为单克隆型。 Kamp 等联合应用

17、 PGK 、 H β RT及 M27H 3 个探针检测了 19例 AA ，18 例可进行克隆性分析， 其中 13 例(72.2%) 患者为单克隆型。进一步对其中 4 例进行了研究， 分离纯化其髓细胞及淋巴细胞，二者均为单克隆起源， 表明累及了早期干细胞。 Tsuae等亦联合应用 PGK 、MBPRT 及 M27H 3 个探针检测了 20 例儿童 AA患者，18 例可进行克隆性分析，其中2 例(11.1%) 粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖，可能反映造血干细胞池的耗竭，出现严重骨髓衰竭。(6) 未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成

18、功。2. 异常免疫反应损伤造血干细胞再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善，此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。异基因 BMT 治疗 SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明，再障患者T淋巴细胞 ( 主要是 CD8 T细胞亚群 ) 与造血功能衰竭密切相关，在急性再障 T淋巴细胞常被激活，可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos 等证明，再障患者T4/T8 比例倒置， T8细胞活性增加，这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定 15 例再障 Tac 细胞， 其中 11例增高， Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于&ldq

19、uo;预激活状态 ”。Mentzel 等分析 9 例再障患者，发现 γδ-T 细胞亚群表达 δTCSl 表型明显增加。 Blustone 等认为 γδ-T 细胞尤其是名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！δTCSl-T细胞增高可

20、能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子 (TNF-α) 及白细胞介素 -2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。患者骨髓细胞中 IFN-γ 基因表达增强， 个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖细胞生长的抗体，干细胞抑制因子 (SCI)RNA转录水平显著增高。 Plantanias等发现，对免疫治疗有效的再障患者， 体内 IFN-γ 明显减少，体外以抗体中和内源性IFN-γ 或 IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM 产率成倍恢复。登革热病毒感染后

21、释放IFN-γ ，引起淋巴毒反应，使干细胞受损而出现再障。Shinjinakai等用 PCR 检测 23 例再障单个核细胞中细胞抑制因子的基因表达， 发现 IFN-γmRNA在再障患者中有明显表达， 且与输血无关。 转化生长因子(TGF-β) 是生理性造血负调节的核心因子，对造血前体细胞起可逆性的抑制作用，其特点是选择性地抑制依赖IL-3 、GM-CSF 、IL-6 和 IL-9 等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化。近年来认识到许多白细胞介素参与造血过程，有的起 CSF辅助因子的作用， 有的则本身有集落刺激因子活性。 Nakao等检测

22、 17 例再障，发现 10 例 IL-1 显著减少，其中9例为 SAA 。部分再障患者 IL-2显著增加，部分患者IL-3(SCF) 明显减少。近来国外有用IL-1 和 IL-3 以及用抗 IL-2 受体的单抗治疗再障的报道。自然杀伤细胞(NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长，人体NK细胞还具有产生 IL-2/IFN-γ 、IL-1 及 CSF等多种淋巴因子的能力。Yashhiro 等检测 12例再障外周血 NK细胞活性减低。上述结果说明再障发病与免疫机制有一定关系，但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实，说明再障并非经典的自身免疫性疾病，异常免疫反应只是再障发病因素之一

23、。3. 造血微环境支持功能缺陷造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷，但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。 中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩、脂肪化、CFU-F减少，急性再障较慢性再障损伤更严重。多数体外试验表明，再障骨髓基质细胞生成造血生长因子(HGF)并无异常， AA患者血及尿中红细胞生成素 (EPO)，粒- 巨噬细胞系集落刺激因子 (GM-CSF) ，粒细胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子 (M-CS

24、F)水平增高 ; 但 AA患者 IL-1 生成减少。有研究证实AA患者造血干 / 祖细胞，尤其是 BFU-E对 EPO 、EPO+IL-3及 EPO+SCF 反应性明显低于正常对照，甚至缺乏反应性。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！Wodnar-Filipowicz等检测了 32 例 SAA患者血清可溶性干细胞因子(SCF)水平，发现 SAA患者血清SCF水平低

25、于正常对照者，但二者差异无显著性，血清SCF 、水平高者预后更好。如果AA是由于HGF 缺乏所致，那么理论上HGF 就可以治愈 AA 。事实上，大量临床治疗结果表明，HGF( 包括 SCF)只能一过性升高患者外周血细胞水平， 并不能改变疾病的自然病程， 部分患者对 HGF 治疗根本无效。虽然造血微环境不是引起AA的始因，但可加重病情。4. 遗传倾向再障常有 HLA-DR2 型抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DPW3 型抗原显著增高，患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低，并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制，对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明，少部分再障存在

26、“ 脆弱” 骨髓造血功能遗传倾向。症状体征一、症状【症状体征】分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为Fanconi 贫血。获得性再障可分原发和继发性两型，前者系原因不明者，约占获得性再障的50%;又可按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型，分为急性和慢性两型; 国外按严重度划分出严重型再障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：中性粒细胞绝对值小于500/mm 3，血小板数小于2万/mm 3，网织红细胞 ( 红细胞压积纠正值 ) 小于 1%;骨髓细胞增生程度低于正常的25% ，如小于50% ，则造血细胞小于 30% 。

27、其中中性粒细胞绝对值小于200/mm 3 者称极重型再障。 1987 年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障I 型，慢性再障后期发生急变者称重型再障型。再障临床表现主要为贫血、出血、感染。临床表现的轻重取决于血红蛋白、白细胞、血小板减少的程度，也与临床类型有关。1、急性再障急性再障的特点为起病急、进展迅速、病程短，发病初期贫血常不明显，但随着病程进展，贫血进行性加重，多有明显乏力、头晕、心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。出名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第

28、7 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！血和感染常为起病时的主要症状，几乎每例均有出血，出血部位广泛，除皮肤、黏膜( 口腔、鼻腔、齿龈、球结膜 ) 等体表出血外，常有深部脏器出血，如便血、尿血、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及患者生命。半数以上病例起病时即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮肤疖肿、肠道感染、尿路感染较常见。严重者可发生败血症。致病菌以大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌多见。感染往往加重出血，常导致患者死亡。2、慢性再障慢性再障的特点为起病缓、病程进展较慢、病程较长。贫血为首起和主要表现，输血可改善乏力、头

29、晕、心悸等贫血症状。出血一般较轻，多为皮肤、黏膜等体表出血，深部出血甚少见。病程中可有轻度感染、发热，以呼吸道感染多见，较易得到控制; 如感染重并持续高热，往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障。二、再障相关疾病(1) 阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)/再障综合征： PNH 与再障之间关联很强，二种病常同时或先后发生在同一患者，临床特点相似，都有全血细胞减少和骨髓增生低下，发病有地域倾向，亚洲发病率高，对免疫抑制剂治疗有效。PNH 以血管内溶血、静脉血栓和骨髓造血功能衰竭为特点，许多病人死于血栓，而不是出血并发症。(2) 肝炎/ 再障综合征：急性病毒性肝炎后再障并不罕见，至今已有数百例报道。在

30、西方报道的再障患者中 2% 9% 以前有肝炎病史，亚洲比例可能更高。虽然病毒性肝炎有时可合并轻度血细胞减少，但出现严重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见，估计占儿童肝炎的比例小于0.07%，占非甲非乙肝炎的 2% 。在暴发性血清阴性肝炎导致肝功能衰竭的患者中，1/3 会最终发生再障。 肝炎后再障有下列几个特点：常发生在病毒性肝炎后12 个月内，在炎症康复期出现严重全血细胞减少，在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少，如粒细胞、血小板减少，大红细胞增多，不典型淋巴细胞增多等， 类似轻度再障表现。 其预后极差， 1 年内死亡率可达90%;引起肝炎后再障的病毒至今不甚明确，几乎所有研究均表明其病毒为非

31、甲、非乙、非丙、非庚型肝炎病毒。再障病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常见，多认为是反复输血所致，而非再障的原因; 血清阴性急性病毒性肝炎与丙型肝炎在临床上有明显不同，即父母接触不是一个危险因素， 患者急性期肝功能异常非常严重，晚期并发症常见。肝炎/ 再障综合征，应首选异体骨髓移植，有明显免疫激活标记的患者，强名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！化免疫抑制治疗常有效。(

32、3) 妊娠合并再障：罕见，妊娠是否为诱发因素尚不清楚。妊娠时骨髓增生低下则相对较常见，常在妊娠开始时出现全血细胞减少，而在分娩或妊娠中止后恢复， 但是少数妊娠合并再障可延续到产后。妊娠合并再障的生存率，母亲为53% ，婴儿为 75% ，69% 患者妊娠过程顺利，故对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗，但病情恶化时应终止妊娠。(4) 传染性单核细胞增多症后再障：急性EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症常合并粒细胞减少和其他血液学异常，但是合并再障罕见。由于EB病毒感染是最常见的病毒性疾病，很多人临床症状不明显， 全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要表现，部分患者症状

33、消失后血象可自行恢复。有报道在特发性再障骨髓造血细胞中检出EB病毒，因而 EB病毒感染后的再障可能比以前预期的发生率要高。抗病毒治疗对部分EB病毒感染后再障患者有效，皮质激素及 ATG 等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效，应当在病程早期应用。(5) 嗜血细胞综合征 / 再障综合征：嗜血细胞综合征患者有骨髓增生低下，亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下。 74% 患者出现三系细胞减少，均有贫血，9l%出现血小板减少， 65% 出现中性粒细胞减少。与典型再障不同之处，为嗜血细胞综合征/ 再障综合征患者均有系统性免疫缺陷、恶性肿瘤和感染。在感染中以病毒感染最常见，常为疱疹病毒、特别是EB病毒，其他如巨细

34、胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘 -带状疱疹病毒、 B19微小病毒、 HIV-1，其次为细菌和原虫感染，骨髓移植后排斥亦可并发嗜血细胞综合征。 诊断依靠组织活检和骨髓涂片。 在病毒感染伴随的嗜血细胞综合征中常见到免疫系统激活表现， 如外周血 IFN-γ 、TNF-α、IL-6 和 IL-2 可溶性受体水平增高， CD8 阴性细胞增多， T 细胞体外培养产生IFN-γ 也明显增多。临床应用环孢素 A(CsA)有效也说明 T 细胞介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制。(6) 输血后的移植物抗宿主病：再障是输血后所致移植物抗宿主病的常见的致死性

35、并发症。儿童先天免疫缺陷、 化疗后癌症患者、 近年来接受过继免疫的白血病患者，输入少量的供者淋巴细胞就足以产生移植物抗宿主病， 且对免疫抑制剂治疗产生抵抗， 其血液学共同表现是全血细胞减少和骨髓增生低下。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！(7) 结缔组织病：再障可能是嗜酸细胞性筋膜炎的一种临床表现。嗜酸细胞性筋膜炎是一种严重的、以皮肤硬化为主要表现的结缔组织病，

36、其病理为皮下和筋膜纤维化， 临床表现为皮肤硬化， 嗜酸性粒细胞增多，高 γ 球蛋白血症， ESR增快，对皮质激素治疗反应良好。此外，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎均有合并再障的报告，但因常用免疫抑制剂治疗，易与药物副作用相混淆。【诊断】1987 年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾肿大。骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低( 如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查) 。能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急

37、性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。一般抗贫血药物治疗无效。1964 年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据，经国内 20多年临床实践， 并经过两次修订，于 1987年确定为我国现行再障诊断标准，具体内容如下。1、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。2、一般无脾大。3、骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。4、能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。5、一般抗贫血药物治疗无效(1) 急性再障 (AAA)，亦称重型再障型 (SAA )：临床表现：发病急，贫血呈进行

38、性加剧，常伴严重感染，内脏出血。血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3 项中之 2 项：A.网织红细胞小于 1% ，( 经血细胞比容纠正 ) 绝对值小于 0.015×1012/L 。B.白细胞明显减少，中性粒细胞小于0.5×109/L 。C.血小板小于 20×109/L 。骨髓象：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持

39、我们！不胜感激！A.多部位增生减低：三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多。B.骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。(2) 慢性再障 (CAA)：临床表现：发病慢，贫血、感染、出血较轻。血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。骨髓象：A.三系或二系减少：至少一个部位增生减低，如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。(3) 病程中如病情变化：临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同，称重型再障型(SAA )。目前国外沿用 Camitta(1976) 提出的重型再障 (SAA)

40、诊断标准：外周血中性粒细胞小于0.5×109/L ，血小板小于 20×109/L ，贫血及网织红细胞小于1% 。具备上述 3项中之 2 项，并有骨髓增生重度减低 ( 小于正常的 25%)，或增生减低 (为正常的 25% 50%)，其中非造血细胞大于 70% ，即可诊断为 SAA;未达到上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来，不少学者将粒细胞小于 0.2×109/L的 SAA定为极重型再障 (VSAA)。典型病例诊断并无困难，可根据临床兼有贫血、出血、感染表现，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾病，即可确定诊

41、断。 对少数不典型病例， 可借助于观察病态造血、骨髓活检、 造血祖细胞培养、 溶血试验、染色体、癌基因、核素骨髓扫描等检查加以鉴别。用药治疗一、西医1、治疗再障应视为内科急症，尤其是重型再障，必须立即采取积极的治疗措施。造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法，应尽早采用。临床常见由于医师和患者名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！对

42、采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机，导致患者合并严重感染，危及生命。此外，一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型，因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察，输血和血小板时要注意去除白细胞， 以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险。治疗方法选择见图 1。(1) 出血：出血是再障最常见并发症，严重脏器出血，尤其是颅内出血常可危及生命。再障患者出血除血小板减少是其主要因素外， 尚需考虑其他因素， 如感染可诱发弥漫性血管内凝血， 贫血过重、组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制，以及患者本身合并血管病变， 如动脉硬化等。 在重度贫血合并出血患者， 纠正贫血常可使出血减轻。

43、预防性输注血小板一直有争议，有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期。临床一直将血小板计数小于20×109/L 作为输注血小板的指征。最近临床试验提出新的输注血小板标准：血小板小于5×109/L ，无出血倾向患者。血小板(610)×109/L伴少量出血者。血小板 (1120)×109/L有凝血机制异常者。血小板20×109/L 有明显出血或需要手术者可相应输注血小板。致命性和严重出血很少发生在血小板大于10×109/L 的患者。最近一急性髓细胞白血病 (AML)患者输注

44、血小板的标准研究报道，提出选择血小板计数10×109/L 或 20×109/L 作为输注血小板标准，其严重出血危险无区别，但降低至 10×109/L 作为输注血小板标准，可减少20% 的血小板输注。再障患者预防性输注血小板界限定在5×109/L 是适宜的。血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应，产生对 HLA-A和 HLA-B型抗原抗体，常在输注40 单位以上不同供者的血小板后，产生同种异体抗体。选择HLA配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生。此外，输注血小板时用白细胞滤器和

45、用γ 射线照射亦可减少血小板抗体的产生。(2) 贫血：贫血应予积极纠正。患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状，其血红蛋白至少要大于 70g/L ， 合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持90g/L 以上。输血是纠正贫血的有效方法，其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加，常见于接受10单位以上红细胞输注者。 因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型，决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要。老年再障患者不应限制输血，因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - -

46、 - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！(3) 感染：感染是再障常见和严重的并发症。感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度。在一项白血病的经典研究报告中，统计表明粒细胞大于1.5×109/L时，仅 9% 10% 患者证明有感染 ; 粒细胞为 (0.5 1)×109/L ，有 20% 发生感染 ; 粒细胞小于0.5×109/L时，36% 发生感染 ; 粒细胞小于 0.1&t

47、imes;109/L时，53% 合并严重感染并有较高死亡率。因而，当再障患者在粒细胞小于0.2×109/L ，习惯称之为非常严重再障，感染几乎不可避免。合并感染的处理原则： 当中粒细胞绝对值小于0.5×109/L ，临床疑有感染， 立刻静滴广谱抗生素， 在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果、新的症状和体征及临床进展情况做调整。但是，发热患者仅有20% 存在菌血症，而菌血症患者中仅有40% 可培养出细菌或有局部体征，因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的，感染易复发。当用广谱抗生素后 3 天患者仍发热 ,尤其是对于第 2 次发热患者， 应当考虑可能

48、已合并真菌感染。常见为念珠菌和曲菌感染， 应及早用氟康唑或两性霉素B，可减低感染死亡率。输注粒细胞：除费用较高外，白细胞输注本身有一定危险，如可引起严重发热、肺毛细血管综合征，增加感染危险及引起自身免疫反应，因而很多人不主张应用。然而最近— 多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者，且骨髓功能经治疗后无恢复迹象，如能至少输入(2 3)×1010 的白细胞，并有与患者组织相容性抗原匹配的供者，输注白细胞有益。个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命，但尚需临床随机对照试验证实。G -CSF和莫拉司亭 (GM-CSF) ：由于骨髓功能受抑，

49、其疗效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明显提高其外周血粒细胞的采集量，无疑将能提高输注的疗效。预防感染：注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染，包括：A.病房环境彻底消毒;B. 医务人员注意无菌操作 ;C. 以静脉血替代针采指血和耳血;D. 检查治疗病人时避免交叉感染;E. 患者保持口腔和牙齿、肛门和会阴清洁;F. 服用肠道不吸收的抗生素;G. 避免食用未经煮熟食物。2. 分型治疗：再障治疗首先要确定分型。慢性再障(CAA)一般用补肾中药、雄激素等治疗即可，而急性再障 (SAA )及慢性重型再障 (SAA )则需采用骨髓移植(BMT)、 抗淋巴细胞球蛋白 / 抗胸腺

50、细胞名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 13 页，共 31 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！球蛋白 (ALG/ATG)、环孢素 ( 环孢素 A)等方法方能奏效。(1) 早期治疗：大量资料表明，慢性再障治疗前病程短者疗效较好，治疗前病程大于2 年者，有效率为 57.9%;小于 2 年者为 74%;小于半年者高达 90% 。三者间有显著差异，说明早期治疗是提高再障疗效的关键。(2) 坚持治疗：有两层含义：治疗方案确定