2022年钙拮抗剂/血管紧张素转换酶抑制剂单片复方制剂在高血压治疗中的应用中国专家建议 .pdf
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1、共识 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂单片复方制剂在高血压治疗中的应用中国专家建议中国医师协会高血压专业委员会通信作者: 赵连友 ( 第四军医大学唐都医院) , : ;冯颖青(广东省人民医院) , : 目前 , 全球高血压患者的血压控制率仍不满意, 我国高血压控制率和治疗控制率则更低, 分别为 和 。各国相继更 新 高 血 压 防 治 指 南 , 提 出 了 强化血压管理, 强调合理联合治疗的理念。 中国高血压防治指南 建 议 , 血 压 ( ) 、 高 于 目 标 血 压 和 ( 或 ) 伴有多种危险因素、 靶器官损害或临床疾患的高 危 人 群, 起 始 即 可 采 用 小 剂 量 两 种
2、药物联合治疗。 钙 拮 抗 剂 和 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂( , ) 是众多高血压防 治 指 南 推 荐 的 起 始 和 维 持 药 物。 其 中 ,二氢吡啶类 钙 拮 抗 剂 是 广 泛 应 用 于 降 压 治 疗 的 钙 拮抗剂 。提高血压控制率的重要措施之一是改善患者的依从性 。单片复方制 剂 服 用 简 单 方 便 , 有 利 于 提 高 治 疗依从 性。 这 一 点 已 成 为 学 界 的 共 识 。 钙 拮 抗 剂 单片复方制剂已在国外上市多年, 累积了宝贵的临床经验, 在 我 国 亦 开 展 了 一 些 有 关 钙 拮 抗 剂 单片复方制剂 的 临 床 研 究
3、 。 有 鉴 于 此 , 国 内 众 多 专 家高度关注钙拮抗剂 单片复方制剂在高血压治疗中的合理应用,通 过 广 泛 讨 论 达 成 了 主 要 针 对 二 氢 吡啶类钙拮抗剂 的指导建议。钙拮抗剂和 的降压作用机制 钙拮抗剂作用 机 制钙 拮 抗 剂 能 选 择 性 地 阻 滞电压依 赖 性 钙 通 道 , 抑 制 跨 膜 内 流 , 降 低 血 管 平滑肌细 胞 内 游 离 水 平, 进 而 扩 张 动 脉 , 降 低 外 周血管阻力和血 压。钙 拮 抗 剂 还 能 改 善 内 皮 功 能、延 缓动脉粥样硬化和 改 善 心 肌 缺 血 , 并 显 著 降 低 脑 卒 中 风险。 钙拮抗剂
4、无绝对禁忌证, 与多种降压药物均可联合。 作 用 机 制 减 少 血 管 紧 张 素( , ) 生成和缓激肽降解。 其降压机制与以下环节有关:抑制循环中肾素血管紧张素醛固酮系统( , ) ,降低 血 浆 水 平 , 使 血 管 扩 张 , 产 生 降 压 效 果 ;抑制组织 ( 包 括 血 管 内 皮 细 胞 ) 的 ;抑 制 激肽酶, 减慢缓激肽降解, 并激活前列腺素系 统 ;增强血 管 紧 张 素 转 换 酶( , ) 的 活 性, 阻 断 ( )降 解 。 在长期降压治疗中, 还具有改善胰岛素抵抗、 防止和逆转心肌重构 、 减少蛋白尿并延缓肾功能损害进展等作用。 钙拮抗剂联合 的协同作用
5、钙拮抗剂具有直接扩张动脉的作用, 反 射性激活 , 可 抑制激活的。 钙拮抗剂的利钠和轻度利尿作用能够增强 的 降 压 疗 效, 两 者 联 合 应 用 提 高 降 压 疗效。 另外 , 钙拮 抗 剂 兼 有 扩 张 肾 入 球 和 出 球 小 动 脉 作用, 而 主要扩张肾小球出球小动脉, 两者联用对肾小球内压有良好效应, 协同保护肾脏。 此外 , 钙拮抗剂使毛细血管阻力增加, 导致踝部水肿, 而 同时扩张动脉和静脉,可减少钙拮抗剂所致水肿。因此,钙拮抗剂联合 具 有 协 同 降 压 作 用 , 能 更 好 地 保 护靶器官 , 同时可减轻彼此的不良反应。钙拮抗剂联合 循证证据 短期降 压
6、疗 效 研 究研 究 显 示: 钙 拮 抗 剂 联 合 具有良好的降压效果, 同时减少不良反应。一项纳入 例 氨 氯 地 平 单 药 治 疗 未 达 标 或 不能耐 受 患 者 , 换 用 氨 氯 地 平贝 那 普 利 单 片 复 方 制 剂( 或 ) 治疗 周 , 收缩压从基线 降至 , 舒张压从 降至 。踝部水肿发生率明显减少, 治疗依从性也显著提高,提示单药效果欠 佳 时 , 换 用 单 片 复 方 制 剂 可 增 强 降 压疗效 。 一项随机、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 、 平 行 临 床 研 究 结果显示 , 例 级高血压患者起始分别使用氨氯地平( ) , 贝那普利 ( ) 和
7、氨氯地平与贝那普利联合 ( ) 治疗 , 为期 周 。 联合 治疗组的降压有效率( ) 明 显 高 于 单 药 治 疗 组 ( 和 ), 提示 级高血压患者起始钙拮抗剂联合 降压治疗有利于提高早期血压达标率。中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 , , DOI:10.16439/ki.1673-名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页,共 8 页 - - - - - - - - - 联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的影响( , ) 是一项在 级单 纯收缩 期 高 血
8、压患者中进行的多中心、 随机 、 双盲 、 平行 、 对 照 研 究 , 比较氨氯地平 贝那普利( )治疗与氨氯地平或贝那普利单药治疗的降压疗效。 研究入选 岁高血压患者 例 , 基线平均收缩压为 。 动态血 压 监 测 ( , ) 结果显示, 经 过周 治 疗 , 联 合 治 疗 组 平 均 收缩压下降 , 而氨氯地平组和贝那普利组平均收缩压仅下降 和 。 联合治疗组平均舒张压降低幅度( )也 显 著 大 于 氨 氯 地平组和贝那普利组( 均为 ) ; 此外 , 联合治疗组 外 周 水 肿 发 生 率 明 显 低 于 氨 氯 地 平 组 ( 比 )。一项有 个 国 家 个 中 心 参 与 的
9、 多 中 心、 随机 、 双盲 、 平行 、 对 照 研 究 显 示, 使 用 氨 氯 地 平培 哚普利单片复方制剂治疗个月的降压疗效优于氨氯地平缬 沙 坦 单 片 复 方 制 剂 , 血 压 分 别 降 至 ( ) ( )和 ( ) ( ) , 提示钙拮抗剂 与 的 联 合 是 一 种 优化的联合 。一项 随 机 开 放 性 研 究 对 比 氨 氯 地 平贝 那 普 利( ) 联合降压效果稍优于非洛地平依那普利() 的降压效果, 结果显示, 平均血压的降幅分别为 和 , 清晨血压下降幅度分别为 和 , 但差 异 均 无 统 计 学 意 义, 提 示 不 同 种 类 钙 拮 抗 剂 与 构成的
10、单片复方制剂降压疗效大致相似。近 年来,国内也进行了多项钙拮抗剂 单片复方制剂的 临 床 研 究 。 主 要 采 用 国 产 氨 氯 地 平贝那普利 单 片 复 方 制 剂 , 包 括 两 种 剂 型 : 和 , 但多为小样本、 单中心研究, 总体结果显示在中国高血压人群氨氯地平贝那普利单片复方制剂的降压疗效优于其组分单药。 中国人群中开展的钙拮抗剂 单片复方制剂的降压研究见表。表中国人群中开展的钙拮抗剂 单片复方制剂的降压研究(珚 )研究者例数治疗时间( 周)药物()及用法治疗前血压()治疗后血压()血压降幅()樊朝美,等 贝那普利氨氯地平( )片 贝那普利( )片 樊朝美,等 贝那普利 氨
11、氯地平( )片 贝那普利( )片 蓝海东, 等 贝那普利 氨氯地平( )片 氨氯地平( )次 韦超料,等 贝那普利氨氯地平( )片 氨氯地平()次 李媛,等 贝那普利氨氯地平( )片 氨氯地平()次 注: : 血管紧张素转换酶抑制剂。 长期治疗对高血压患者预后影响的研究已有多项大规模临床研究显示, 钙拮抗剂与 联 合 治疗能够改善高血压患者的长期临床预后, 降低脑卒中、心力 衰 竭 、 冠 状 动 脉 事 件 和 慢 性 肾 脏 病 ( ,) 的发生 , 减少心血管病死亡。盎格鲁 斯堪的纳维亚心脏终点试验 降压部分( , ) 是 一 项多中心 、 随机 、 对照 、 前瞻性临床研究。 研究入选
12、 岁并伴有项 其 他 心 血 管 病 危 险 因 素 的 高 血 压 患者 例 , 随机分为氨氯地平(培哚普利) 组和阿替洛尔 ( 苄氟噻嗪 ) 组 ; 氨氯地平组 患者联合培哚普利,阿替洛 尔 组 患 者 联 合 苄 氟 噻 嗪,平 均 随访 年 。 结果显示 , 整个研究期间氨氯地平组平均血压降幅大于阿替洛尔组( ) , 尤其是随访 个月 时 ( 血 压 降 幅 差 异 ) 。 与阿替洛尔( 苄 氟 噻 嗪)组 相 比,氨 氯 地 平( 培 哚 普利 ) 组 全 因 死 亡 率 减 少 , 心 血 管 病 死 亡 率 减 少 , 主 要 心 血 管 事 件 减 少 , 新 发 糖 尿 病
13、减 少 。研究证实钙拮抗剂 在降压和靶器官保护方面显著优于受体阻滞剂利尿剂 。收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究( ,中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 , , 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页,共 8 页 - - - - - - - - - ) 是首 个 比 较 联 合 治 疗 方 案 作 为 起 始治疗对高危高血压患者心血管事件影响的研究。该研究入选高危高 血 压 患 者 例 , 随 机 分 为 贝 那 普利氨氯地平( ) 组 和 贝 那 普 利氢
14、氯 噻 嗪( )组,平均随访 年。结果显示,两组治疗 期 间 平 均 血 压 分 别 为 和 。 与贝那普利 氢氯噻 嗪组相比, 贝那普利氨氯地平组主要终点事件( 心血管死亡、 非致死性心肌梗死、 非致死性脑卒中、 因不稳 定型心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建组成的复合终点 ) 减少 。 研究中亚组分析结果显示,在 合并糖尿病亚组, 与贝那普利氢氯噻 嗪组相比, 贝那普利氨氯地平组的主要终点事件减少 ; 在 合 并冠状动脉性心脏病( 冠心病 ) 亚组中 , 主要终点事件减少 , 心血管 死 亡、 脑 卒 中 和 心 肌 梗 死 复 合 终 点 减少 , 而且两组间的预后差别并不能
15、完全用血压降低的差异解释。 另外 , 在合并 的亚组中, 贝那普利氨氯地平组的 进展发生率减少 , 肌酐加倍发生率减少 ,肾脏疾病进展和心血管死亡事件减少 。钙拮抗剂联合 与其他联合降压治疗的长期预后对照研究见表。亦有其他研究 证 实 , 在 合 并 糖 尿 病 及的 高血压患者中, 钙 拮 抗 剂 较 其 他 联 合 治 疗 能 更好地保护肾脏( 研究终点包括尿白蛋白排泄率、 肌酐成倍增长发生率和需要透析比例) 。一份纳入 项研究的荟 萃 分 析 结 果 显 示 , 对 于 合 并 糖 尿 病 或的高血压患者, 钙拮抗剂联合 优于其他降 压 药 物联合 , 更好地减少心血管事件的发生 。表
16、钙拮抗剂联合 与其他联合降压治疗的长期预后对照研究研究名称入组例数随访时间(年)研究药物终点事件心血管事件和心血管病死亡非致死性心肌梗死和致死性冠心病心力衰竭心血管病死亡总死亡致死和非致死性脑卒中 氨氯地平培多普利比比比比比比值苄氟噻嗪阿替洛尔 值 贝那普利 氨氯地平比比 比比 比 比 比 值贝那普利 氢氯噻嗪 值 注 : :血管紧张素转换酶抑制剂; :盎格鲁斯 堪 的 纳 维 亚 心 脏 终 点 试 验降 压 部 分; :收 缩 期 高 血 压 患 者 联合治疗避免心血管事件研究。钙拮抗剂联合 的安全性及不良反应两类药物对于血糖、 血脂和尿酸代谢均无不良影响 , 是较为理想的降压药物。 主要
17、不 良 反 应 是 咳 嗽 , 以 干 咳 为 主 。 可 见于所有 药物 , 机制与药物抑制内源性缓 激 肽 降解有关 , 停药后可缓解并 消失 。 另一 严重的不良反应为血管神经性水肿, 但较为少见。钙拮抗剂常见不良反应为踝、 足和小腿部水肿, 既有剂量依赖现象( 主要是外周水肿 ) , 又有非剂量依赖现象 , 前者更为常见。 这 是由于钙拮 抗剂主要扩张动脉 , 而对静脉扩 张 能 力 不 足 所 致 。 兼 有 动 脉 和静脉扩张作用 , 可 减 少 水 肿 发 生 。 另 外, 钙 拮 抗 剂可导致牙龈增生。钙拮抗剂 单片复方制剂的组分和组分剂量钙拮抗剂 单片复方制剂于 年由美国食品
18、 药 品 监 督 管 理 局 ( ,) 批准 上 市 , 现 已 有 多 种 组 分 和 多 种 剂 量 配伍的钙拮抗剂 单片复方制剂在国外广泛应用。我国目前已上市的钙拮抗剂 为氨氯地平 贝那普利 , 主要有两种规格: 和 。钙拮抗剂 单 片 复 方 制 剂 治 疗 高 血 压 的 临 床应用 适用人群() 血压 , 或高于目标血压 的患者 , 如 无 禁忌证 可 作 为 起 始 和 维 持 治疗药物 。() 正在接受降压药物治疗, 包括单药治疗或非单片复方制剂联合治疗的患者, 如血压未能达标, 可以替换或加用钙拮抗剂 单片复方制剂。() 已服用 种降压 药自由联合治疗且血压已达中华高血压杂志
19、 年 月第 卷第 期 , , 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页,共 8 页 - - - - - - - - - 标的高血压患者, 为简化治疗, 提高患者依从性, 建议直接改用钙拮抗剂 单片复方制剂。() 尤其适用于高血压伴有多种危险因素、 靶器官损害或临床疾 患 高 危 人 群 : 冠 心 病 、 糖 尿 病 、 蛋白尿、左心室肥厚、老年高血压、脑 卒 中、肥胖、代谢综合征 、 外周血管病等。 慎用和禁用人群() 对钙拮抗剂或 过敏者 。() 服用钙拮抗剂或 出
20、现过不良反应者, 尤其是 引起明显的咳嗽或血管神经性水肿者。() 急性充血性心力衰竭。()高血钾症。() 严重肾 功能衰竭 估算的 肾 小球滤过率( , ) ( ) 。() 妊娠或哺乳期。() 双侧肾动脉狭窄。 注意事项()常用剂量为 片,血压控制欠佳时可增加至 片 。 因病情需要可加用第 种降压药, 但不 建议 加用 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 ( , ) 。() 氨氯地平 贝那普利固定复方制剂的组分剂量不同 , 应根据患者病情选择服用。() 因老年人群服用降压药可引起症状性低血压,建议从较低剂量的单片复方开始;甚 至从低剂量的单药开始 , 然后改用单片复方制剂, 以防低血压发生
21、。() 对于患者 , 用药后应密切监测血肌酐和血钾水平, 尤其联合使用保钾利尿剂、 钾补充剂和( 或 )含有钾盐替代品的患者。服药后血肌酐和血钾升高一般都是可逆的。 若血钾 或 升高 , 应及时调整药物剂量甚至停药。() 用药后血压迅速下降时, 应警惕是否合并肾动脉狭窄 。() 因病情需要调整其中一个组分剂量时, 不适宜选择固定剂量单片复方制剂, 应个体化治疗。钙 拮 抗 剂 单 片 复 方 制 剂 在 特 殊 人 群 中 的应用 高血压合并冠心病患者钙拮 抗剂能扩张冠状动脉 , 增加心肌血供, 同时能抑制心肌收缩、 降低耗氧量 , 因此能缓解心绞痛 和减少心绞痛发作。 氨氯地平血管作用前瞻性
22、随机评 估 临 床 试 验 ( , ) 和氨氯地平与依那普利减少血栓发生的比较研究( , ) 结果显示, 氨氯地平可减少此类患者因心绞痛发作入院和进行冠状动脉血运重建术的比例。既往研究显示 显著降低心肌梗死患者的致残率和 死 亡 率。心 脏 结 局 预 防 评 估 研 究( , ) 和培哚普利降低 稳 定 型 冠 心 病 患 者 心 脏 事 件 欧 洲 试 验( , ) 证实 , 能明 显 降 低 冠 心 病 患 者 的 主 要 终 点 事 件和总死亡率。 研究的高血压合并冠心病亚组分析结果显示,与 氢氯噻嗪单片复方制剂比较 , 钙拮抗剂单片复方制剂 能 更 好 地 降 低主要终点事件 。 年
23、欧洲稳定型冠状动脉疾病管理指南 和 年美国心脏 协 会美 国 心 脏 病 学 会美 国 高 血 压协会 ( , )冠 心 病 患 者 高 血 压 治 疗 联 合 声明 指出 : 合并急性冠状动脉综合征( , ) 的高血压患者, 当使 用 血 压 控制不佳时, 可联合钙拮抗剂降压治疗或换用钙拮抗剂 单片复方制 剂 ; 合 并 稳 定 型 冠 心 病 的 高 血 压 患者 , 可 起 始 或 维 持 使 用 钙 拮 抗 剂 单 片 复 方制剂 。 高血压合并 糖 尿 病 患 者 和 钙 拮 抗 剂 是众多糖尿病指南推荐的首选降压药物, 因为两者均对糖 、 脂代谢无不利影响。 高血压合并糖尿病患者肾
24、脏局部 激 活 和 水 钠 潴 留 更 为 显 著 , 对 此 类 变 化 具有独到作用。 另外 , 还能改善糖尿病患者的代谢。 英国前瞻性糖尿病研究( , ) 和强化降压和强化降糖治疗对型糖尿病高危患者血管疾病预防作用的析因随机研究( : , ) 证实 , 可降低糖尿病患者 的 心 血 管 事 件,对 糖 化 血 红 蛋 白 ( , ) 的 影 响 小 于 其 他 降 压 药 物 。 中 国 高 血压防治指南 指 出 , 高 血 压 合 并 糖 尿 病 患 者 的降压 治 疗 应 强 调 血 压 严 格 达 标 , 目 标 血 压 。 为实现 降 压 达 标 , 多 数 高 血 压 合 并
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