2022年2022年急性淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病的症状,急性淋巴细胞白血病治疗 .pdf

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1、本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！急性淋巴细胞白血病 , 急性淋巴细胞白血病的症状, 急性淋巴细胞白血病治疗【专业知识】疾病简介急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于 B系或 T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病， 原始细胞在骨髓异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少 ; 原始细胞也可侵及髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾、或淋巴结等，引起相应病变。疾病病因一、发病原因白血病细胞的发生和发展起源于不同造血祖细胞或干细胞的恶性变，特定的ALL亚型可能具有特定阶段的标志。病因及发病机制尚未完全明了，

2、但与下列危险因素有关：1. 遗传及家族因素许多事实证明遗传因素是白血病发病的危险因素之一，5%ALL 病例与遗传因素有关，一些具有遗传倾向综合征的病人白血病发病率增高，Down综合征儿童发生白血病的危险高于正常人群 1030倍，并且更容易有B细胞前体 ALL;范可尼 (Fanconi) 贫血的病人白血病发生率也增高。同一家庭中发生2 个或 3 个白血病的病例比较少见，提示遗传因素在ALL发病中可能只起很小的作用。但当一个孪生兄弟发生白血病时，另一个1 年内有 20% 几率罹患白血病。如果白血病是在1岁之内发生， 另一个几乎无法避免也会发生白血病，比较典型的是在几个月内发生。非同卵双胎之一如发生

3、白血病其同胞发生白血病的几率是正常人群的24 倍。染色体异常合并白血病的机制尚不清楚，原因可能为受累基因所编码蛋白影响了基因的稳定性和DNA 修复，或是有缺陷的染色体对致癌物的敏感性增加，因而引起控制细胞增殖和分化的基因发生突变所致。2. 环境因素电离辐射可以诱发动物实验性白血病; 孕期暴露于诊断性X线，发生 ALL的危险性稍名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！有

4、增高，并与暴露次数有关; 遭受核辐射后人群ALL发病明显增多。电离辐射作为人类白血病的原因之一已被肯定， 但机制未明。孕前和孕期接触杀虫剂、 主动及被动吸烟可能与儿童ALL发病有关 ;儿童 ALL发病率在工业化国家较高; 女性饮用被三氯乙烯污染的水质以及年龄大于60岁吸烟者 ALL的发生率增高，提示环境因素在白血病发病中起一定作用。化学物质诱发动物实验性白血病已经被确认，其中苯及苯同类物、烷化剂被认为与人类白血病关系密切。和白血病有关的生物因素中， 病毒占最重要的地位。 病毒作为动物白血病的病因之一已经肯定，20 世纪 80 年代从成人 T 细胞白血病的细胞系发现C型反转录病毒，即人 T 细胞

5、白血病病毒型(HTLV-I) ，这是发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒。但白血病病毒与淋巴细胞白血病之间的关系尚未获得可靠的实验结果。上述因素不能充分解释所有病例的发病原因，尽管有许多线索，但多数病例的发病因素仍然不清楚。一般认为，白血病的发生反映了多种遗传与环境因素之间的相互作用。3. 获得性基因改变所有 ALL病例的白血病细胞都有获得性基因改变，至少2/3 是非随机的， 包括染色体数目和结构的变化，后者包括易位(是最常见的异常 ) 、倒位、缺失、点突变及重复，这些重排影响基因的表达，干扰正常细胞的分化、增生及存活。二、发病机制白血病发生通常有两种机制，一种依赖于原癌基因或者具有

6、原癌基因特性的混合基因的激活，由此产生的蛋白产物影响细胞功能; 另一个机制是一种或多种抑癌基因的失活，如p53 和 INK4a，编码 p16和 p19ARF 。p53 作为一种抑癌基因，使DNA受损后无法修复的细胞走向凋亡。MDM-2 原癌基因是 p63基因的拮抗剂， 其过度表达能够阻止野生型p53 的功能，在白血病中已发现有这两种基因的异常。 p16 和 p19ARF负性调节细胞周期，减少进入S期细胞的比例。因此，不能阻止白血病细胞增殖或是能阻止其程序化死亡，则失去肿瘤抑制功能。p15和 p16同源性缺失在 20% 30% 的 B细胞前体 ALL以及 60% 80% 的 T-ALL 中能被测

7、到，研究证实，p15/p16 缺失在 ALL复发时经常可以见到，提示这种缺失基因编码的蛋白在疾病发展中作用。ALL的基本病理变化主要表现为白血病细胞的增生与浸润，此为白血病的特异性病理变化， 除造血系统外，其他组织如肝脏，脑，睾丸，肾脏等组织亦出现明显浸润和破坏。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！1. 骨髓、淋巴结、肝、脾是最主要的累及器官。骨髓大多呈明显增生，

8、白血病细胞呈弥漫性片状增生及浸润，伴不同程度的分化成熟停滞。全身骨髓均有白血病细胞增生浸润， 椎骨、胸骨、盆骨及肋骨的浸润最为明显。 少数患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纤维化。淋巴结肿大较为多见 ( 约 70%) ，一般为全身性或多发性的淋巴结肿大，淋巴结被累及的早期， 淋巴结结构尚可辨认，白血病细胞往往仅累及淋巴结的某一区域，出现片状均一性幼稚细胞增生浸润，淋巴索增宽，窦变窄，初级滤泡或次级滤泡受挤压而萎缩，晚期淋巴结结构完全破坏。脾脏均有不同程度肿大，镜下白髓有白血病细胞弥散浸润，可波及红髓及血窦，肝内白血病细胞主要浸润门脉区及门脉区周围，造成肝大。扁桃体、胸腺也常被侵及。 ALL胸腺受

9、累占 78.5%，其中以 T-ALL 最常见。被浸润的胸腺增大，临床表现为纵隔肿块，尤其儿童T-ALL 时肿大较为显著。2. 神经系统神经系统是白血病浸润的常见部位，ALL合并中枢神经系统损害较其他类型白血病多见，病理改变主要为脑膜及脑实质白血病细胞的局限性或广泛性浸润，可伴有出血、血肿、 脊髓膜炎及硬膜外肿物形成的横段性脊髓炎。蛛网膜下隙受侵常见，脑实质的累及部位依次为大脑半球、基底节、脑干及小脑， 病变部位白血病细胞呈弥散性或结节状浸润，浸润周围白质组织明显水肿和坏死，大约 20% 的中枢神经系统白血病 (CNS-L)患者有脑神经麻痹，以面神经()麻痹最多见，其次为外展 ()、动眼()、滑

10、车 (IV) 神经，而脊髓及周围神经受累罕见。3. 泌尿生殖系统 ALL 侵犯睾丸较为常见，特别是儿童ALL，睾丸间质中可见大量白血病细胞浸润，压迫精曲小管引起萎缩， 临床表现为睾丸单侧或双侧无痛性肿大，坠胀感。白血病细胞浸润阴茎海绵体或因白血病细胞在静脉窦内淤积、栓塞，血流受阻或血栓形成时可引起阴茎持续异常勃起。ALL累及肾脏者，肾包膜下可见灰白色斑点或结节以及出血点，肾盂出血点也较常见。皮、髓质散在灰白色小结节。 镜下见皮、髓质散在或灶性白血病细胞浸润，肾小球及肾小管上皮受压萎缩或变性坏死。4. 其他 肺脏为白血病常累及的脏器之一，浸润病变大多弥散， 少数形成粟粒状， 甚至结节状病灶，可侵

11、及肺泡、 肺小血管及间质， 白血病浸润最常累及支气管旁淋巴结，可引起压迫，也可累及胸膜，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！呈不同程度的弥漫性浸润， 出现胸腔积液 ; 口咽部也是 ALL易侵犯的部位之一， 并常合并感染 ; 白血病累及心脏以心肌浸润为主，心肌、肌束间弥漫性及灶性浸润，导致传导障碍、心力衰竭。心外膜及内膜均可累及，出现心包积液。浸润胃肠道可形成结节、

12、溃疡、坏死及出血，以黏膜及黏膜下层为主，有时可发生黏膜剥脱和假膜形成，病变肠段可因坏死而穿孔。从贲门至直肠均可累及，侵及食管者较少。 皮肤受侵典型的改变为位于血管周围、毛囊和皮脂腺的白血病细胞浸润，形成单个或多个结节，呈局灶性分布。白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为：几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白(Ig) 或 T细胞受体 (TCR)基因重排的克隆表达 ; 同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常、6- 磷酸葡萄糖脱氢酶 (G-6PD)同工酶型及免疫表型 ; 多数获完全缓解 (CR)的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。白血病细胞大量增殖和正常造血

13、细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子、正常和白血病细胞的生长因子受体， 以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子(CSF)， 此可能和白血病细胞无限增殖有关; 几种正常的 CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用; 周围血红细胞、血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征， 推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下， 难以用白血病细胞排挤解释， 认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。后

14、证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA 合成期的正常祖细胞集落形成单位 (CFU-C); 多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素-2 受体(IL-2R) ，其可能作为封闭因子阻断IL-2 与正常活化的淋巴细胞结合， 影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。症状体征一、症状成人 ALL大多为急性起病，以发热、出血、进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状，也有一部分患者起病较缓慢。ALL患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。1、发热 发热是白血病最常见的症状之一。据统计 66% 白血病患者的发热与感染有关，尤其是那些名师资料

15、总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！体温在 3941的患者。由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏， 加上自身免疫功能减退， 极易出现各种感染， 感染部位以咽部、 上呼吸道、肺部、肠道及尿路多见。 有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症。常见的感染病原菌有金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、粪球菌等。化疗、泼尼松( 强的松

16、)以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌、曲霉菌及毛霉菌。主要侵犯呼吸系统，在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染。如果体温仅在38左右，要考虑患者本身肿瘤性发热。2、出血 多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血、鼻出血、皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状。视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血可致头痛、恶心、呕吐、瞳孔不等大，甚至昏迷、死亡。引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。3、贫血 发病开始即有不同程度的贫血。一般Hb下降到 110g/L 以下，红细胞也呈比例下降。贫血多为正细胞正色

17、素性。贫血常随疾病的进展而加重，出现头晕、头痛、心悸、耳鸣、胸闷、听力及视力减退。 贫血的原因是多方面的， 正常红细胞的增殖被白血病细胞增殖所替代或者受到优势生长的白血病细胞的抑制。此外，无效造血、红细胞寿命缩短，以及不同程度的多部位出血，也是导致贫血的原因。4、骨及关节疼痛约 80% ALL息者可出现骨和关节疼痛。常见为胸骨局部的压痛，自发性胸骨疼痛并不多见。 压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关。有的患者出现游走性关节疼痛，包括肘关节、膝关节、下颌关节等，可伴有活动障碍，而无红肿，以酸痛、隐痛较常见，易与急性风湿性关节炎相混淆。X线拍片可见骨髓有稀疏层、骨髓腔扩大以

18、及白细胞浸润引起的骨质破坏。5、淋巴结、肝大和脾大 75%的急性淋巴细胞白血病患者可出现淋巴结肿大，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，肝肿大约占75% ，脾肿大约占 85% 。6、神经系统表现由白血病细胞直接浸润所致。 临床检查及尸检， CNS 白血病合计的发病率在急性淋巴细胞白血病为74% ，而急性非淋巴细胞白血病为27% 。CNS 白血病的初发灶在软脑膜，脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高。如果大量细胞浸润至颅底脑神经孔部名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - -

19、 - - - - - 第 5 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！位，可以压迫脑神经，颅内压升高及脑神经的损害引起视盘水肿及脑神经麻痹。CNS 白血病的颅内压增高。主要表现为恶心、头痛、心率减慢、视力模糊及脑神经麻痹等症状，此外尚可呈现癫痫、共济失调、昏迷、脑膜刺激征、偏瘫及全瘫等。7、生殖系统女性患者子宫和卵巢也可有白血病细胞浸润，表现为阴道出血、盆腔包块和月经不调等。男性睾丸浸润可出现肿大，性欲减退。8、呼吸系统肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润，多见于复发难治患者，表现为支气管浸润，粟粒样肺部病变及胸腔积液等。少数患者

20、可以胸腔积液为首发表现。9、其他 半数患者可以出现体重减轻，多汗，大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症，出现尿酸性肾病，治疗过程中还易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。少数骨剧痛是由骨髓坏死引起的。根据临床表现、外周血象、骨髓形态学检查以及细胞化学免疫学、细胞遗传学及分子生物学、急性淋巴细胞白血病即可诊断。ALL的形态学分型诊断标准如下：1、国内诊断标准 1980 年 9 月在江苏苏州市召开的全国白血病分类分型经验交流讨论会，对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的分型标准提出如下建议：第一型 (L1) ：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞( 直径小于 12m)为主，核圆形，偶有凹陷与折叠。 染色质较粗，结构较一

21、致，核仁少而小，不清楚，胞质少，轻或中度嗜碱。过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3% 。第二型 (L2) ：原始和幼稚细胞以大细胞(直径可大于正常小淋巴细胞2 倍以上，大于 12m)为主，核形不规则，凹陷和折叠可见。染色质较疏松，结构较不一致，核仁较清楚，一个或多个; 胞质量常较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染。第三型 (L3) ：似 Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主，核型较规则。染色质呈均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状; 胞质量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状。2、国外诊断标准法国、美国、英国 (FAB)协作组于 1976 年用 Romano

22、wsky 染色法观察血片和骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对急性淋巴细胞白血病各亚型细胞特征。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！根据 WHO 最新分类中认为 20% 即可诊断。免疫学分型可以根据白血病细胞分化抗原表达的不同将ALL分为不同亚型，为99% 的 ALL病人提供更精确的诊断，细胞遗传学分类与其他方法相

23、比，提供了与疾病更为相关的生物学特征， 使分型又进 CNS-L的诊断标准规定如下：有 CNS-L症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征; 有脑脊液 (CSF)改变：压力增高大于200mmH2O;白细胞大于0.01109/L; 蛋白大于 450mg/L;或潘氏试验阳性 ; 涂片见到白血病细胞 ; 排除其他原因引起的CNS 疾病。如符合及中前3 项的任何一项者，考虑为可疑CNS-L;符合及中的最后一项者，或中 3 项中任何 2 项者，可确诊 CNS-L ，其中以 CSF中找到白血病细胞最具诊断意义。用药治疗一、西医 1、治疗 ALL与 AML 治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同

24、时更强调CNS-L的防治。 ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗。通常，儿童 ALL病人被分为低危、标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治疗方案。许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型，与儿童治疗不同。1. 诱导缓解与 AML一样， ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR)，恢复正常造血。“分子学”或“免疫学”缓解的概念( 白血病细胞少于1/ 万) 正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念。长春新碱 (VCR)、糖皮质激素，门冬酰胺酶 ( 左旋门冬酰胺酶， L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓

25、解的基本治疗。随着化疗以及支持治疗的改进，儿童AALL的CR率可达 97% 99% ，成人达 70% 90% 。儿童 ALL中，VP方案(每周 1 次长春新碱及每天1 次泼尼松( 强的松 )CR 率可达 80% 90% 。当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达 95% ，并且更有意义的是长期生存有明显改善。VP方案成人 CR率为 36% 67% ，一般缓解时间仅有37 月。与某些儿童 ALL亚型不同，成人 ALL需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到 70% 85% ，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长。 L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存 (DFS)的趋势。泼尼松

26、( 强的松 )是最常用的糖皮质激素，地塞米松(Dex) 具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗， 在儿童 ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好。不同蒽环类药物中柔红霉素 (DNR)、多柔比星 ( 阿霉素 )、米托蒽醌 (Mit) 并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！理论上讲，更强的诱导缓解治

27、疗所致的更快、更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生。有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导，作为提高CR的一种方法。2. 支持治疗 ALL 患者在确诊时，往往多伴有感染、出血、高尿酸血症等一系列合并症，在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。(1) 抗感染：感染是多数ALL患者治疗中的主要问题，由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害，极易合并感染。 如果化疗之前不加以控制， 化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重，甚至导致患者的早期死亡。 对于严重感染的病人，在其各种病原培养结果出来之前，应给予经验性的抗感染治疗， 同时要注意预防其他条件

28、致病菌的感染，对于体液免疫功能降低的患者，可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。(2) 止血：对于出血严重的患者，除了要关注血小板的数量外，还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测，对于合并有 DIC 的患者应尽早采用肝素钙治疗，由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少，故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者，用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。(3) 碱化尿液：高尿酸性肾病是ALL化疗前和化疗过程中常见的合并症，如处理不当易导致急性肾功能衰竭，因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者，在化疗前要给予足量的别嘌醇(300600mg/d)口服，同时应碱化尿液，对心功能正常的患者应给予足量的水化，使尿量保持在100ml/

29、h以上，对于已有肾功能损害的患者，化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。(4) 降白细胞： 对于高白细胞计数的ALL患者(大于 100109/L) ，在进行正规化疗之前， 应使白细胞数降到 50109/L 以下。常用的方法有白细胞单采术， 但应注意要与小剂量ETX合用，否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞，如果没有条件进行白细胞单采术，对于 B-ALL可考虑环磷酰胺 200mg静脉注射， 每天 1 次连用 35 天，同时合用泼尼松60mg连续 5天，对于其他亚型ALL可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注 1 次和泼尼松 30mg/(m2 d)计 7 天，这一温和的治疗来降

30、低白细胞数。(5) 纠正贫血：对于贫血症状重的患者，可以输注压积红细胞，提升Hb ，改善机体缺氧状态，提高抗病能力，对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数，否则输注红细胞后可能会出现栓塞。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！3. 化学治疗成人 ALL的化疗强调大剂量多种药物联合化疗，首先是诱导缓解治疗，其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防

31、性治疗，达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗，在强化治疗的间歇期应行维持治疗，总的治疗时间23 年。(1) 诱导缓解： 20 世纪 6070 年代初期就已证明多种药物包括长春新碱、泼尼松、柔红霉素、门冬酰胺酶和多柔比星 ( 阿霉素) 等对成人 ALL有效，单剂治疗的完全缓解率为25% 50% ，成人中联合应用长春新碱和泼尼松(VP 方案) 使缓解率提高到 40% 60% ， 但仍明显低于儿童70% 90% 的完全缓解率，现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和( 或) 门冬酰胺酶，能使 CR率升至 70% 85% ，常用的诱导缓解方案如下：DVLP方案：柔红霉素 30 40mg/m2 ，静注

32、第 13 天，第 1517 天; 长春新碱 1.5mg/m2 ，静注第 1、8、15、22 天; 泼尼松 4060mg/m2 ，口服第 114 天，从 15 天开始逐渐减量至第28 天停药;L-ASP 6000U/m2， 静注第 1928 天。此方案 4 周为一疗程，目前所有资料显示该方案12疗程达 CR率为 66% 94% ，也是目前最常用的有效诱导方案。DVCF 方案：在 DVP 方案中于第 1 天和第 15 天给予环磷酰胺600800mg/m2 静注，而不用门冬酰胺酶，北京市白血病协作组采用此方案治疗成人ALL，CR率为 90% 。大剂量阿糖胞苷诱导治疗：1991 年 Arlin等利用大

33、剂量阿糖胞苷 (HdAra- C 3g/m25 天) 联合米托蒽醌 (610mg/d2 天) ，长春新碱 (12mg/d1 天)及泼尼松 ( 强的松 )(60mg 1 次/d 7 天)治疗11 例成人 ALL，取得了 100% 的 CR率，其中有 2 例为 Ph ALL，随后 Hoelzer 等综合分析了多组以大剂量。阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人ALL的结果，认为 HdAra-C主要适用于高危组ALL，而对于低危组 ALL不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。美国加利福尼亚的C.A.Linker等于 1987年提出了一项治疗ALL的总体治疗方案， 经过 81 例病人观察，其 CR率达

34、94% ，且其疗效不受标危、高危分组影响，是目前CR率最高，能延长患者无病生存期的最佳方案。Arlin等采用大剂量米托蒽醌 (2 37.5mg/m2)2天或(4 80mg/m2) 1 天加 HDAra-C(3g/m2)治疗 10例成人 ALL均获 CR ，其中 2 例为 Ph ALL。 。(2) 巩固和强化治疗：急性白血病患者通过诱导缓解治疗后，当达到CR时，体内仍存有109的白名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 18 页 - - - - - - - - -

35、本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！血病细胞。因此为了防止复发， 延长缓解期，近年来利用巩固强化治疗，在成人 ALL的治疗中已取得了明显的效果， 一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行，总的原则基本上是采用多药联合、交替序贯，剂量较大和防治中枢神经系统白血病。1989 年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP 方案诱导缓解后 2 周开始 6 个疗程的强化治疗，每疗程间隔 23 周，第 1、4 疗程同诱导方案，第2、5 疗程用 EA方案(VP16 75mg/m2第 13天，阿糖胞苷 100 150mg/m2第 l 7 天) ，第 3、6 疗程用高剂量甲氨蝶呤 1 1.5g/m2

36、，第 1 天静脉滴注维持 24h，停药后 12h 以四氢叶酸 1.5mg/m2解救，每 6 小时 1 次，共 8 次。大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于急性淋巴细胞白血病患者的巩固治疗，中到大剂量。阿糖胞苷使用方法一般为：阿糖胞苷 1 3g/m2每 12 小时 1 次，持续滴注， 36 天为 1 个疗程。大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多，但最合理剂量还不明确。虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚，但在儿童B-ALL中效果良好， DFS大于 80% ，成人 pre-B ALL DFS 50%60% 。对成人其他高危组，大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究。德国多中心研究(03/87) 中，对高危病

37、人采用大剂量阿糖胞苷 3g/m2( 年龄小于 50岁=或 1g/m2(年龄大于 50 岁) 每 12小时 1 次，第 14 天，联合 Mit 10mg/m2 ，第 25 天，43% 病人 4 年时仍然持续缓解，没有接受这种治疗的病人则为23% 。大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L ，因此对于高危成人ALL，尽管相关毒性大，大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。北京协和医院采用下列三个方案进行序贯治疗：(1)VDLP 或 VDCP;(2)EA ： 依托泊苷 100mg/(m2 d)，静注第 17 天，阿糖胞苷 100 150mg/(m2 d)，静注第 17 天;(3)HD-MTX，甲

38、氨蝶呤 11.5g/(m2 d)，仅用 1 天。每疗程间隔23 周，共 3 个疗程。中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人ALL的巩固和强化治疗，其使用方法是0.5 3g/m2，24h 持续静滴，并在滴完后12h 给予四氢叶酸解救，剂量为甲氨蝶呤的10% 15% ，但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系急性淋巴细胞白血病的疗效较为肯定，特别是对普通型急性淋巴细胞白血病。异基因 (Ailo)或自体造血干细胞移植 (Auto-SCT) 也是一种强化治疗形式。通常认为， 成人 ALL早期强化能够有效延长缓解期或防止复发。在 MRC 随机研究中， 接受早期和后期强化的病人， 复发危名师资料总

39、结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！险降低。几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处，特别是年轻、 没有接受强化治疗的病人治疗效果差。虽然在GIMEMA 随机研究中，两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势，但强化治疗现在几乎是所有成人ALL治疗中的一部分。德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2 年 CR率为 40% ，此方案尤其是对裸细胞型 ALL

40、的患者疗效较好。巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑，患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏，从而合并严重的感染和败血症，死亡率可达10% 。特别是在老年患者死亡率更高; 必须同时给予强有力的对症和支持治疗。(3) 维持治疗：成人ALL的维持治疗尚无统一的方法。但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5109/L，其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者。化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关。目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤，其次环磷酰胺、阿糖胞苷，长春新碱和泼尼松，这些药物可以单药持续应用，也可多种药物序贯治疗，常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服，每天 1 次，甲氨蝶呤 20mg/m2 ，口服每周 1

41、 次，维持治疗需要多长时间，也是一个有争议的问题，大多数人主张维持治疗需 l 2 年。最近研究显示，巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素，而且晚上服用效果较好，最好一次给予。 抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止，因为这种肝功异常是可以耐受，并且是可逆的。间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。长期维持治疗可增加缓解期死亡率，这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免。一些研究认为，整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间，所以目前更注重维持治疗中的定期强化， 即在维持治疗阶段加用12 个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度、能使初治 ALL病人 CR的

42、方案。重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效。CCG 的研究中，这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低，改善了OS ，长期 DFS提高大约 4% 。维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物，进一步改善了标危或高危的预后。但意大利GIMEMA 研究提示早期足够的强化治疗后，维持治疗的强度对生存没有影响。现在更强调个体化治疗，即根据危险因素制定治疗策略，对具有不同危险因素的病人采取不同治名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本

43、文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！疗。残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素。例如成熟B-ALL，由于增殖迅速，短疗程的治疗已经非常有效。但对于具有低增殖潜能的细胞，可能需要长期治疗。分子生物学技术如PCR 的应用，可能有助于阐明这个问题。 一旦鉴定出病人特异的克隆改变，则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。北京协和医院常用维持治疗持续2 年，第 1 年每 2 个月给一次联合化疗，第2 年每 3 个月一次，方案为： VDCP ：同诱导缓解治疗，但时间缩短为2 周; EA ：上述两方案交替进行。柔红霉素总量达 500mg/m2时，以米托蒽醌或安吖啶取

44、代。联合化疗间歇期，每周序贯口服下列药物：第1 周硫鸟嘌呤或巯嘌呤100m/(m2 d); 第 2 周甲氨蝶呤 15mg/(m2 d)第 14 天; 第 3 周依托泊苷75mg/(m2 d)第 15 天。4. 造血干细胞移植近年大宗资料表明，成人 AL虽经正规常规治疗，其 5 年无病生存率仍低于20% ，成人 ALL因髓外复发及浸润较ANLL更为多见，其长期预后更差，故目前多数学者认为成人ALL患者第一次 CR后，有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。5. 髓外白血病的防治由于中枢神经系统 (CNS)、睾丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构，常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度，是造

45、成白血病复发的主要原因， 因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持续缓解，避免复发，乃至治愈的重要环节之一。成人 ALL患者的中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病的发生率较儿童低，初治时脑膜白血病的发生率不足 10% ，但如不接受 CNS预防措施，约 30% 以上成人 ALL可发展为 CNSL 。尤其是对于外周血白细胞增高、 B细胞 ALL、 血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者，更应强调 CNSL 的防治。目前对于 CNSL 的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始，其主要方法有： 鞘内化疗，常用药物为甲氨蝶呤 8 12mg/(m2 次) 联合地塞米松 (5mg/次)，每周 l

46、2 次，连用 46 次，然后每间隔 46 周注射一次，一般需维持 l 3 年， 另外，也可同时联合阿糖胞苷 (3050mg/m2 次)进行三联用药 ; 也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射，但报道的病例数较少，有待进一步验证疗效 ; 放疗，可行全颅 +全脊髓放疗，范围应包括全颅 ( 下界达颅底骨线下0.5 1.0cm)和脊髓 ( 上界与全颅照射野下界相连，而下界达第2 骶椎下缘 ); 也可行扩大放疗，照射范围除上述名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共

47、 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！全颅+全脊髓外，还包括肝、脾、肾、胸腺和性腺，因这些器官易隐藏白血病细胞; 全身化疗，目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗; 也有学者推荐大剂量阿糖胞苷， 但大剂量阿糖胞苷对CNSL 的疗效还有进一步确定：全颅放疗+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗; 鞘内注射在全颅放疗前1天或 1 周进行，并在全颅放疗进行时每周行12次鞘内注射， 共 46 次。对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗, 而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢的方法。6. 难治与复

48、发成人 ALL的治疗(1) 复发的标准有下列之一者，可诊断为复发：骨髓原始细胞(+型) 或原始单核细胞幼单或原始淋巴细胞 +幼淋细胞大于 5% ，但小于 20% ，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR;骨髓中上述细胞 20%;发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发 ) 。(2) 难治性白血病的概念： 经标准方案正规化疗2 个疗程未达缓解的初治患者; CR1后 6 个月内复发者 ( 称为早期复发 ); CR1后 6个月以后复发但经标准化疗未达缓解者( 称为晚期复发 ); 复发2 次或 2 次以上者。(3) 治疗：首先应考虑选用新的抗癌药物，如替尼泊苷、依托泊苷、安吖啶、伊达比星、Acla 并且要与其他

49、抗癌药联合应用以提高疗效; 其次可考虑采用中、高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治疗，对于再次达 CR后的此类患者，若有条件宜尽早行造血干细胞移植，此外对于此类患者还应同时进行药敏检测及 P170的检测， 对于 P170阳性的患者可在化疗同时合用目前公认的对逆转白血病细胞耐药有效的环孢素 A以求最大限度地使患者重新达到CR 。7. 疗效标准与急性髓细胞白血病相同。2、预后急性白血病是一组异质性疾病，其转归除受治疗影响外，患者和恶性细胞的不同生物学特征( 大多数已知特征可通过初诊时的临床及实验室检查被发现) 是决定不同疗效的重要因素。因此，分析初诊患者的临床和实验指标可用以估计预后(缓解率、缓解期和生存期

50、等 )，和制订更具针对性的不同治疗方案，以提高疗效。 与 ALL相关的预后因素很多，各个作者限于观察病例数的多少、观察时间的长短不一，病例采集的非随机性，统计学处理方法不一致，以及使用的治疗方案、治疗强名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 13 页，共 18 页 - - - - - - - - - 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！度不统一等，提出的预后因素不全相符。目前确立和较为公认的预后因素有以下各项。1. 年龄 是主要预后因素之一。发病时年龄为110