新药设计与开发的基本途径和方法-先导化合物的优化ppt课件.ppt

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1、第四章第四章 新药设计与开发的新药设计与开发的基本途径和方法基本途径和方法内内 容容 引言引言 Introduction 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用

2、的药代动力学性质。动力学性质。先导化合物的优化先导化合物的优化Lead optimization先导化合物的优化先导化合物的优化Lead optimization 先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法 生物电子等排原理生物电子等排原理 前药原理前药原理 软药原理软药原理 孪药原理孪药原理 抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药 定量构效关系定量构效关系QSAR Topliss决策法决策法先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法剖裂物剖裂物类似物类似物u同系物同系物u引入烯键引入烯键u合环和开环合环和开环u大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换u改变基团的电性改变基团的电性u构型变换

3、构型变换剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构当先导物为复杂结构如当先导物为复杂结构如天然产物天然产物时，常常用此方法时，常常用此方法来优化结构。来优化结构。普鲁卡因普鲁卡因（Procaine）是对天然生物碱）是对天然生物碱可卡因可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的，其发现提供了）进行结构改造获得的，其发现提供了从从剖析活性天然产物分子结构剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学入手进行药物化学研究的一个经典例证。研究的一个经典例证。H2NOONCocaineNOOOOHProcaine可卡因可卡因普鲁卡因普鲁卡因剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2

4、NNCocaineEucaineProcaine可卡因可卡因优卡因优卡因普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因Procaine的发现的发现从从Cocaine到到Procaineu苯甲酸酯苯甲酸酯占有重要地位占有重要地位u甲氧羰基甲氧羰基并非活性所必须的基团并非活性所必须的基团u莨菪烷双环结构莨菪烷双环结构并不是必须的并不是必须的u氨基苯甲酸酯氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用具有局部麻醉作用u氨代烷基侧链氨代烷基侧链的重要性的重要性H2NOONCocaineNOOOOHProcaineProcaine的发现的发现 苯甲酸酯苯甲酸酯占有重要地位占有重要地位NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgoni

5、neHOO+CH3OH可卡因可卡因爱康宁爱康宁 Procaine的发现的发现 甲氧羰基甲氧羰基并非活性所必须的基团并非活性所必须的基团NOOHTropacocaine托哌可卡因托哌可卡因 Procaine的发现的发现 莨菪烷双环结构莨菪烷双环结构并不是必须的并不是必须的HNOONOOOO -优卡因 -Eucaine -优卡因 -EucaineProcaine的发现的发现氨基苯甲酸酯氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用具有局部麻醉作用A (Cocaine)NH2OOBenzocaineNOOHOOOrthoform newOrthocaineOOHOH2NOOH2NHO苯佐卡因苯佐卡因 可卡因可卡因 奥

6、索卡因奥索卡因新奥索仿新奥索仿 .HClH2NOONProcaine的发现的发现氨代烷基侧链氨代烷基侧链的重要性的重要性剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone吗啡吗啡羟甲左吗喃羟甲左吗喃 喷他佐新喷他佐新哌替啶哌替啶美沙酮美沙酮类似物局部结构变化类似物局部结构变化同系物同系物引入烯键引入烯键合环和开环合环和开环大基团的引入、去除或

7、置换大基团的引入、去除或置换改变基团的电性改变基团的电性同系物变换同系物变换 Homology principleA-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换肾上腺素（肾上腺素（RMe）同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律律u 递变递变 gradationu 交替交替 alternationu 翻转翻转 inversionGradationnEEn活性递

8、增活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993吡咯卡因（吡咯卡因（RH，酰胺类局麻药）酰胺类局麻药）活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7NOOHO后马托品(M受体拮抗剂, 滴眼剂)OOHOR血小板激活因子血

9、小板激活因子酰醚同系物的抗凝作用酰醚同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain length血小板激活因子血小板激活因子(platelet-activating factor，PAF-acether)是在是在70年代初期年代初期发现的。其结构在发现的。其结构在70年代后期已被阐年代后期已被阐明，是第一个被发现有生物活性的明，是第一个被发现有生物活性的醚醚键磷脂键磷脂。GABA受体拮抗剂与受体拮抗剂与GABAA受体受体的亲和性的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407

10、050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 EffectnNHNN氯喹(n = 3)nCl羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHNNNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压升高血压降低血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9肾上腺素（肾上腺素（RMe）InversionH2NOON+CH3H3CCH3NOON

11、+H3CCH3CH3Bu-nn-Bu卡巴胆碱卡巴胆碱 Carbachol拟胆碱药拟胆碱药地布托林地布托林 Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药引入烯键引入烯键插烯原理插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双之间的电性可通过共轭双键传递。键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。芳杂环等。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH引入烯键引入烯键在饱和碳链上引入双键，在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改分子的构型和构象改变较大，生物活

12、性变化也较大变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性易代谢降解、活性降低和毒性可能增大降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了改变了A、B间的距离间的距离。引入烯键引入烯键NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松 PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短吡唑酮类非甾体抗炎药吡唑酮类非甾体抗炎药合环和开环合环和开环合环使构象固定合环使构象固定，影响药效学性质影响药效学性质u药效不变药

13、效不变u药效增强药效增强u药效降低药效降低u产生新药效产生新药效u活性构象的研究活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环和开环氧氟沙星 Ofloxacin培氟沙星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C合环后合环后,构象限制构象限制,作用增强作用增强喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药合环和开环合环和开环OHHOOOHOHOHHOOHHOHHOOHO辛伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀结构中含有的结构中含有的内酯环内酯环，改造为，改造为羟基酸羟基酸，形成形成普伐他汀普伐他汀，使之，使之成为水溶性药物成为水溶性药物，效果更

14、好。，效果更好。n羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（调血脂药）还原酶抑制剂（调血脂药）合环和开环合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定 Oxeladin喷托维林 Pentoxyverine止咳止咳止咳合环和开环合环和开环CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬 美 曲 秦 Phenmetrazine食 欲 抑 制 剂麻黄素麻黄素 麻黄素麻黄素属于生物碱类物质，是属于生物碱类物质，是拟交感神经药拟交感神经药，主治支气管哮，主治支气管哮喘、感冒、过敏反应、鼻粘膜充血、水肿及低血压等疾病。喘、感冒、过敏反应、鼻粘膜充血、水肿及低血压等疾病。 合环

15、和开环合环和开环Cycloguanil (antimalarial)Proguanil (antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍（抗疟药）氯胍（抗疟药）环氯胍（抗疟药）环氯胍（抗疟药） 合环和开环合环和开环雌激素及孕激素类药雌激素及孕激素类药 抗肿瘤药抗肿瘤药 大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基团引入大基团往往往往造成生物活性很大变化造成生物活性很大变化，甚至，甚至造成造成作用翻转作用翻转在易变结构附近在易变结构附近引入障碍基团引入障碍基团，可，可稳定易变部稳定易变部位位将稳定基团将稳定基团换以易变基团换以易变

16、基团，可使，可使作用限于局部作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团引入极性或离子性基团，可，可限制药物分布限制药物分布引入大基团往往造成生物活性引入大基团往往造成生物活性很大变化很大变化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine 苯海拉明HistamineCHOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂M受体拮抗剂受体拮抗剂引入大基团往往造成生物活性引入大基团往往

17、造成生物活性很大变化很大变化Propranolol 普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte 莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2-受体拮抗剂受体拮抗剂-受体激动剂受体激动剂-受体拮抗剂受体拮抗剂 -受体激动剂受体激动剂在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性。性。为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，在易为了使这些药物保持

18、活性，常改变一些结构，在易变结构附近变结构附近引入障碍基团引入障碍基团，使其，使其难于代谢失活难于代谢失活。在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R =NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林青霉素类抗生素青霉素类抗生素耐酶青霉素的设计原理耐酶青霉素的设计原理人们发现侧链含人们发现侧链含三苯甲基三苯甲基时，对青霉素酶稳定。时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合阻止了化合物与

19、酶活性中心的结合。又由于空间阻碍又由于空间阻碍限制酰胺侧链限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋与羧基间的单键旋转转，从而，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性应性，加之加之R基比较靠近基比较靠近-内酰胺环内酰胺环，也可能有保护作用。，也可能有保护作用。 苯唑西林的研究苯唑西林的研究 苯唑西林是利用苯唑西林是利用生物电子等排生物电子等排原理原理发现的。发现的。以异噁唑取代甲以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在氧西林的苯环，同时在C-3和和C-5分别以苯基和甲基取代分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯

20、甲阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现，认异噁唑环的青霉素的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。耐酸，抗菌作用也比较强。 OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R =NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位1289OHO1520HO21OHOPGE1 (前列地尔)OOOHHOO米索前列醇16米索前列醇是米索前列醇是PGE1PGE1类似物类似物，与，与PGE1不同

21、的是不同的是将将C-15C-15羟基移位至羟基移位至C-16C-16，同时增加同时增加C-16C-16甲基甲基。天然。天然PGE1因为随血液经过肺和肝一次失活因为随血液经过肺和肝一次失活80，半，半衰期只有衰期只有1分钟。主要原因是在分钟。主要原因是在15-羟前列腺素脱氢酶的作用下羟前列腺素脱氢酶的作用下C-15的羟基被氧的羟基被氧化成酮基而失活。进而在化成酮基而失活。进而在13还原酶的作用下使双键还原，再经还原酶的作用下使双键还原，再经及及氧化成氧化成代谢产物从尿中排泄。代谢产物从尿中排泄。米索前列醇是为了防止米索前列醇是为了防止PGE1PGE1在体内代谢快而进行的结构改变在体内代谢快而进行

22、的结构改变，当，当C-15羟基位移到羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-16羟基已不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变慢，作用时间羟基已不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效，这是米索前列醇的突出优点。延长而且口服有效，这是米索前列醇的突出优点。构型变换构型变换沙利度胺沙利度胺(thalidomide)，商品名，商品名反应停反应停，R构型对构型对映体具有镇静作用，可作为缓解妊娠反应的药物，映体具有镇静作用，可作为缓解妊娠反应的药物，而而S构型对映体则是一种强烈致畸剂，

23、导致孕妇产构型对映体则是一种强烈致畸剂，导致孕妇产生畸形婴儿。生畸形婴儿。R 催眠镇静催眠镇静 S 强致畸作用强致畸作用 构型变换构型变换抗高血压药物，仅抗高血压药物，仅S构型有效构型有效 止喘药，止喘药，R活性活性S活性活性先导化合物的优化先导化合物的优化Lead optimization 先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法 生物电子等排原理生物电子等排原理 前药原理前药原理 软药原理软药原理 孪药原理孪药原理 抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药 定量构效关系定量构效关系QSAR Topliss决策法决策法电子等排体的概念电子等排体的概念 Isosterism 狭义的电子等排体是指原

24、子数、电子总数以及电子排列状狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。态都相同的不同分子或基团。 如N2与CO；N2O与CO2；CH2=C=O与CH2=N=N；N3-与NCO 等 广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。基团，不论其原子及电子总数是否相同。 如F、OH、NH2、CH3；O、CH2、NH；N、CH；Ne、HF、H2O、NH3。 更为广义的电子等排体是由内外层电子数决定的。更为广义的电子等排体是由内外层电子数决定的。 如CHCH与S是电子等排体，所以苯与

25、噻吩是电子等排体； O与NH是电子等排体，所以呋喃与吡咯是电子等排体； CH3与Br是电子等排体，所以甲苯与溴苯是电子等排体，等等。生物电子等排体（生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展的提出与发展1919, Langmuir，无机化学，无机化学u原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异，或译同电异素物素物u同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电

26、子等排体（生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展的提出与发展1921, Huckle 1925, Grimm，有机化，有机化学学 具有同数的价电子的分具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电相同的电子，都叫做电子等排体子等排体外层电外层电子数子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI生物电子等排体（生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展的提出与发展1932, Erlenmeyer，药物化学，药物化学u原子团中只有边界电子原子团中只有边界电子 boundary elec

27、trons 或外或外围电子围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的数目是决定电子等排体的条件的条件u用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系学结构的关系生物电子等排体（生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展的提出与发展50 Friedman, 生物电子等排生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体物电子等排体生物电子等排体（生物电子等排体（

28、Bioisosterism）的提出与发展的提出与发展70 Burgeru经典生物电子等排体经典生物电子等排体classical isosteresu非经典生物电子等排体非经典生物电子等排体nonclassical isosteres经典生物电子等排体经典生物电子等排体1. 一价原子和基团一价原子和基团 如如F、Cl、OH、NH2、CH3等都有等都有7个外层电子。个外层电子。2. 二价原子和基团二价原子和基团 如如O、S、NH、CH2 等等都有都有6个外层电子。个外层电子。3. 三价原子和基团三价原子和基团 如如CH、N等都有等都有5个外个外层电子。层电子。4. 四价基团四价基团 如如 C、N+

29、、P+等都有四等都有四个外层电子个外层电子H2NCOCH2CH2N(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2O普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因胺普鲁卡因胺举例：如举例：如普鲁卡因普鲁卡因中中酯键上的氧以酯键上的氧以NH取代取代，替换成替换成普鲁卡因胺普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定在作用的强弱和稳定性方面有差别性方面有差别。环内酰脲类抗癫痫药物环内酰脲类抗癫痫药物HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3

30、、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3巴比妥类巴比妥类非经典生物电子等排体非经典生物电子等排体p 常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 CH、S、O、NH、CH2p 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链

31、成团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。非经典生物电子等排体非经典生物电子等排体1. 羟基羟基Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. 卤素卤素HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. 醚醚Ether -O- -S- 4. 羰基羰基Carbonyl groupC OC CCNCNS OSOOSO2NRCONRCHCNCNNCNC CN非经典生物电子等排体非经典生物电子等排体5. 羧基羧基Carb

32、oxylic acid group6. 硫脲硫脲Thiourea7. 间隔基团间隔基团Spacer group OOOHNHNOOONNOHCH3NOOHNNNNHCOOH SO2NHR SO3H PO(OH)NH2 PO(OH)OC2H5 CONHCNNHCNH2CHNO2NHCNH2NCNNHCNH2S非经典生物电子等排体非经典生物电子等排体8. 儿茶酚儿茶酚Catechol9. 吡啶吡啶Pyridine10. 氢氢Hydrogen11. 环电子等排体环电子等排体HNNNOHONROHOOOHOHOHON+R3N+RNO2NH FAn indication could be given b

33、y the comparison of the boiling points of the heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment o

34、f the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.生物电子等排原理的定义生物电子等排原理的定义利用药物基本结构的可变部分，以利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体生物电子等排体的相互替换的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为的疗效，降低药物的毒副作

35、用的理论称为药物的生药物的生物电子等排原理物电子等排原理。生物电子等排原理的应用生物电子等排原理的应用“Me-too”药物药物近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称治疗的突破性的药物，称原型药物原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的）。随之出现了大量的“Me-too”药物药物。“Me-too”药物定义药物定义药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效

36、。利用已知药物的作用机制和理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为似等特点的新药称为“模仿（模仿（metoo）药）药”，有，有别于完全照抄他人化学结构的别于完全照抄他人化学结构的“仿制药仿制药”。生物电子等排原理的应用生物电子

37、等排原理的应用“Me-too”药物药物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.“Me-too”药物研究方法药物研究方法 以现有的药物为先导物进行研究以现有的药物为先导物进行研究，避开，避开“专利专利”药物的产权保护。药物的产权保护。 利用生物电子等排体利用生物电子等排体对原型药物中的某一个基团对原型药物中的某一个基团逐个逐个进行替换进行替换得到一系列的新化合物，是药物化得到一系

38、列的新化合物，是药物化学家设计研究学家设计研究“Me-too”药物的经典方法。药物的经典方法。 对得到的化合物进行对得到的化合物进行药理筛选药理筛选，可能得到比原型，可能得到比原型药物更优的药物。药物更优的药物。雷尼替丁和法莫替丁组胺组胺H2受体拮抗受体拮抗剂中剂中环内等价电环内等价电子等排体子等排体的应用的应用较为成功，例如较为成功，例如以以呋喃呋喃和和噻唑噻唑置置换换咪唑咪唑环得雷尼环得雷尼替丁、法莫替丁替丁、法莫替丁和尼扎替丁，它和尼扎替丁，它们的们的H2受体拮抗受体拮抗作用均比西咪替作用均比西咪替丁强。丁强。NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H

39、2NNOSHNNHNOO头孢噻肟钠头孢噻肟钠在半合成抗生素中，在半合成抗生素中，环内等价电子等排体环内等价电子等排体（噻唑噻唑环、环、噻吩噻吩环、环、四氮唑四氮唑环）的应用和相互替代也较多。环）的应用和相互替代也较多。NSOHNOONH2HH2ONSOHNOONaOOONONSH2N头孢噻肟钠头孢氨苄p甲氧肟基甲氧肟基对对-内酰胺酶有高度的稳定作用内酰胺酶有高度的稳定作用p2-氨基噻唑基团氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力兰索拉唑兰索拉唑u例如例如兰索拉唑兰索拉唑及其它的拉唑的研究是及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑以奥美拉唑为先导物为先导

40、物的，其活性比奥美拉唑活性更强。的，其活性比奥美拉唑活性更强。 兰索拉唑奥美拉唑NHNOSONONONHNSOFF F质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（ H+-K+-ATP酶抑制剂）酶抑制剂）毛果芸香碱氨甲酸酯类似物毛果芸香碱氨甲酸酯类似物NNNOH3CCH3ONNOH3CCH3Ou毛果芸香碱氨甲酸酯类似物毛果芸香碱氨甲酸酯类似物与毛果芸香碱作用强度与毛果芸香碱作用强度相当，但因为相当，但因为体内水解失活较慢体内水解失活较慢，故，故作用时间较长作用时间较长。毛果芸香碱毛果芸香碱 毛果芸香碱氨甲酸酯类似物毛果芸香碱氨甲酸酯类似物HNNHOOFHNNHOOH甲氨蝶呤甲氨蝶呤n叶酸叶酸是核酸生物合成的代谢

41、物，是红细胞发育生长的是核酸生物合成的代谢物，是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药及孕妇服用预防畸胎。重要因子，临床用作抗贫血药及孕妇服用预防畸胎。n甲氨蝶呤是叶酸的类似物甲氨蝶呤是叶酸的类似物，是，是叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂。较强地。较强地抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶的作用，对胸腺嘧啶合成酶的作用，对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用。主要用于治疗急性白血病。）也有抑制作用。主要用于治疗急性白血病。NNOHH2NNNNHNHOOOHHOOHNNNH2H2NNNNNHOOOHHOOH叶酸甲氨蝶呤塞来昔布 celecoxib 在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合

42、酶在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。）抑制剂。先导化合物先导化合物SC-58125SC-58125具有很高的具有很高的COX-2选选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时。小时。 根据根据生物电子等排原理生物电子等排原理，将其结构中的将其结构中的-CH-CH3 3用用-NH-NH2 2取代，取代，-F-F用用- -CHCH3 3取代，取代，得到化合物得到化合物塞来昔布塞来昔布celecoxibcelecoxib，于，于1999年由辉瑞年由辉瑞/西尔西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为公司

43、引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。NNCF3FSH3COONNCF3H3CSH2NOOSC-58125celecoxib氯丙嗪、丙咪嗪、阿米替林、多赛平氯丙嗪、丙咪嗪、阿米替林、多赛平 吩噻嗪类抗精神失常药吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪氯丙嗪杂环中的杂环中的-S-S-和和-N-N-被其电子被其电子等排体等排体-CH-CH2 2CHCH2 2- -和和=C=C=取代取代，得到了抗抑郁药，得到了抗抑郁药丙咪嗪丙咪嗪和和阿米阿米替林替林。对七元环进一步修饰，。对七元环进一步修饰，-CH-

44、CH2 2- -被电子等排体被电子等排体-O-O-取代取代，产生了精神病治疗药物产生了精神病治疗药物多赛平多赛平。NSNClNClNClNOClN氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多赛平磺胺类药物磺胺类药物 抗菌药的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物抗菌药的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酰胺是百浪多息的活性代谢产物，在设计的里程碑。对氨基苯磺酰胺是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，对氨基苯磺对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在分酸与对氨基苯甲

45、酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在分子大小、电子分布和构型方面，还体现在子大小、电子分布和构型方面，还体现在pKapKa、logPlogP等理化性质等理化性质方面。所以，磺酰胺基（方面。所以，磺酰胺基（-SO-SO2 2NHNH2 2）和羧基（）和羧基（-COOH-COOH）可以说是具）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。有真正意义上的生物电子等排体。 能能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗二氢叶酸合成酶和对氨基苯甲酸竞争性拮抗二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成过程与磺胺作用机理二氢叶酸合成过程与磺胺作用机理氯沙坦 四氮唑基团是羧基的生物电子等排体四氮唑基团是羧基的生物电子等排体，这是由于四氮唑基团与

46、羧，这是由于四氮唑基团与羧基具有相似的酸性，而且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具基具有相似的酸性，而且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发挥有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发挥药效。药效。 如血管紧张素如血管紧张素受体的拮抗剂受体的拮抗剂氯沙坦氯沙坦是由是由先导化合物先导化合物EXP7711中中的的羧基变为四氮唑基团羧基变为四氮唑基团而得到的。而得到的。NNCOOHOHNNOHClClHN NNN氯沙坦EXP7711-CH2-代替代替-S -的例子的例子功能团反转功能团反转塞奥芬塞奥芬反转塞奥芬反转塞奥芬中性内肽酶中性内

47、肽酶 嗜热菌蛋白酶嗜热菌蛋白酶 血管紧缩素转化酶血管紧缩素转化酶 “Me-too”药物符合中国国情药物符合中国国情的新药研发途径的新药研发途径国内研究现状国内研究现状1. 新药不新新药不新，新药研究主要仍以，新药研究主要仍以仿制国外已上市产品仿制国外已上市产品为主。为主。这种现象是我国现阶段医药市场现状的客观反映。这种现象是我国现阶段医药市场现状的客观反映。 2. 新药研制重规范，轻创造性新药研制重规范，轻创造性 国家制定的法规与规章是对于普遍性问题的规范，新国家制定的法规与规章是对于普遍性问题的规范，新药研制应在对其精神实质领悟的基础上结合自己研制项目药研制应在对其精神实质领悟的基础上结合自

48、己研制项目特点创造性地进行研究，而非特点创造性地进行研究，而非“作业作业”式的僵化执行。式的僵化执行。 因此，创新意识是必须高度关注的问题，创新是新药因此，创新意识是必须高度关注的问题，创新是新药研究的灵魂，此外，存在重复申报，盲目追求效益等。研究的灵魂，此外，存在重复申报，盲目追求效益等。“Me-too”药物符合中国国情药物符合中国国情的新药研发途径的新药研发途径 Metoo药药是利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成是利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关

49、化合物，并通过系统物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药，高或活性类似等特点的新药，有别于完全照抄他人化学结有别于完全照抄他人化学结构的构的“仿制药仿制药”。 在医药产业中，在医药产业中，1975至至1994 的的20年间全世界新上市的年间全世界新上市的 1000多个新化学实体（多个新化学实体（NCE）的）的76为模仿性创新为模仿性创新。 模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。理选择。Me-

50、too 药物的成功案例药物的成功案例資料來源：东方证券整理“Me-too”药物符合中国国情药物符合中国国情的新药研发途径的新药研发途径 日本的做法值得仿效日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，。他们对专利进行仔细研究，将国外将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药的新药加以改造修饰，成为自己的新药。 例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，