原料药的生产质量管理和检查.doc

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date原料药的生产质量管理和检查文件管理原料药的生产质量管理和检查翁 吉 安概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。注射用原料药不一

2、定是无菌原料药。原料药的生产过程包括下面几种类型：1、化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。3、发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。4、上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。原料药与制剂的区别相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料

3、药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。原料药与制剂的区别原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。原料药质量的关键因素影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性

4、和可能的污染和交叉污染。要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。机构、人员与卫生基本要求与制剂相同。但原料药生产与制剂生产有很大不同，对人员的要求也有所不同。从事原料药生产的人员应接受原料要生产特定操作的有关知识培训，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。特殊岗位人员，必须强制性地取得监管部门颁布的特殊培训上岗证方可上岗（如生产安全监管部门）。机构人员与卫生的检查检查员一般会

5、看重检查：1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够。2、无菌操作人员是否理解无菌区域和洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训。3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期；4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。厂房与设施原料药厂房的总

6、体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大限度低减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。厂房与设施原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生产环境相一致。厂房与设施在设计、建造、升级改造和运行时应考虑下列要求：原料药

7、的预定用途；厂房设施的用途；对工艺的理解；原料药的特征研究；识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；潜在的污染；防护级别；GMP适用于原料药生产的起始点；原料药的预定用途。厂房与设施对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。厂房与设施易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域

8、的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。厂房和设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。水系统在中国，非无菌原料药的非精制阶段生产用水应至少符合中国饮用水的国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准，精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能证明，原料药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要求。水系统水的适宜性取决于原

9、料药的生产阶段、原料药相关制剂的作用途径（如注射、口服、外用等）和原料药的性质。应当有数据证明工艺用水对产品质量没有负面影响。如果饮用水尚不能满足原料药非精制阶段的工艺要求，而需要更高的化学和/或微生物学水质指标时，应制定合适的理化特性、微生物总数、有害生物和/或内毒素质量标准。去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。去离子水的生产工艺一般能对水中的离子进行有效控制。当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作细菌总数、控制菌和内毒素的监测和控制。空调净化系统有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁净走廊的压差设计得比功能

10、间都要低，希望所有功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉污染其他功能间，一般情况下洁净走廊应该是最干净（压强最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。特殊情况下，如果有必要采用其他的气流方向组织原则，应有科学合理的解释和证明。粉尘应朝一个方向

11、进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污染风险。除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施避免局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相对负压的情况。厂房与设施的检查检查员在检查原料药厂房设施时，一般会着重检查防止污染的设施是否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用：原料药精、干、包区域的废气、废液

12、的排放是否有防止倒灌的措施。厂房与设施的检查对于无菌原料药的检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向。4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间；相关检测指标是否设置警戒限和行动限；注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤是否定期做完整性试验和定期更换；6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开

13、；7、传送带是否在符合洁净级别的区域之间穿过；8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。设备原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。设备设备运行所需的任何物料，如洗涤

14、剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的洗涤剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。设备设备的清洁1、同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影

15、响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。2、非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。设备多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产

16、生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。设备的检查检查员一般重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护保养是否符合原料药生产的要求。设备的检查对于无菌原料药还应检查：无菌过滤器的完整性试验是否符合要求；离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适；灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装载方式是否与验证时的一样；冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排水口是

17、否合适的水封。物料管理原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下面几个类别：基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈，生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更是来自于化工行业了。来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉米浆、豆饼粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就是来自薯蓣。物料管理原料药厂的物料是多种多样的，即使同一个物料也可能由于应用的岗位不同而有不同的规格标准。在原料药厂要特别注意其原料的规格可能不是一个技术指标，而是一个经济指标。一些时候原料的吨位很大，如生产维生素C用的山梨醇，发酵用的玉米浆，一些时候用量却非常小

18、，如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙醇反应的氯化高汞。物料管理原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。物料流动的原则进入洁净的区域的原辅料、包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包装清洁室、包装材料清洁室、灭菌室等。洁净室或灭菌室之间应设置气闸室或传递窗（柜）。生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置废弃物传递装置。物料清洁室与清洁室（区）之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递清洁

19、或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用的设施。物料管理每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，并于供应商的检验报告比较，应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移

20、到本公司另一个部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储蓄中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混合放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。物料管理为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号码

21、，现场应有区分每一批状态的体系，大宗发酵如玉米等用原料存贮时可不按批堆放，但应有台账详细记录相应的情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆炸物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或暴露在热、湿条件下）。物料的检查检查员会重点检查物料的贮存条件、取样环境、物料的标识、不合格物料和标签的管理。验证管理原料药的验证与制剂一样，应包括空调系统验证、水系统验证、关键设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭

22、菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料所用的灭菌设备的验证方法与制剂一样。验证管理工艺验证则有原料药自身的特点。原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离（如过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混合后等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。验证管理工艺验证的方式1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因

23、，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用与下列情况：关键质量属性和关键工艺参数均已确定；已设定合适的中间控制项目和合格标准；除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺产品不合格的问题。已明确原料药的杂质情况。验证管理3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。可测试留样以获得数据进行生产工艺的回顾性验证。工艺验证的程序1）应根据生产的工艺复杂及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。

24、前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需要审查10-30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性。2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与技能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。在验证过程中还应考察中间体和成品的收率以考察工艺的稳定性。验证管理3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。4）工艺验证时可增加抽样频率和数量，并

25、应进行产品稳定性考察。验证管理5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性的评价以证实其仍处于已验证的有效状态。工艺体系或工艺过程如果没有重大的变更并能一致性地生产出合格的产品，定期质量审核可以取代重新验证。关键设备、工艺过程、主要原料、溶剂及重要的工艺参数发生变更时应进行重新验证。验证管理应该建立一个正式的变更控制体系以评价可能影响中间体或原料药的生产和控制的所有变更。可能影响原料药的质量时，应该将生产工艺规程的变更向注册部门进行补充申请并应及时通知制剂厂家。验证管理清洁验证清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料质量带来最大风险的状况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁

26、规程可不必验证。验证管理清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。验证管理的检查检查员会重点检查验证总计划，HVAC系统的验证，水系统的验证，设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更控制等，对于无菌原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。文件管理企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质

27、量标准。中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应的质量标准。文件管理如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。文件管理原料药的生产工艺规程应包括：所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）：标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；正常生产的批量范围；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方

28、法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；文件管理使用的生产地点及主要设备；生产操作的详细说明，包括：操作顺序；所用工艺参数的范围；取样方法说明、中间控制及其合格标准；完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法；必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；可保证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。文件管理每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次方行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。文件管理的检查检查员会重点检查生产工艺规程

29、及其执行情况。生产管理原料药应按注册批准的工艺生产。工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。原料药生产厂家如购买中间体或将中间体委托其它厂家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗品的合成开始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经进一步成盐、精制制备原料药。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）“起始原料”是一种用于生产某原料药的原料，中间体，或一种原料，其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料。原料药的起始原料

30、的化学性质和结构一般是确定的。原料药的起始原料可以是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家供应商提供，也可以是原料药生产商自己生产。生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。对合成工艺而言，该起点通常认为是“起始原料”。生产管理1、生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批

31、发放。生产管理2、物料的准备发放：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。生产管理3、开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。生产管理4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。

32、关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。生产管理应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如PH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。生产管理需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位

33、要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。生产管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理。如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。生产管理原料药精干包区域每批生产结

34、束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料，更换品种的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。生产管理6、中间体监控和生产过程控制应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。生产管理生产过程控制可由

35、生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。生产管理7、批的划分原则和原料药或中间体的混合：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。生产管理混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或

36、将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。生产管理不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。生产管理8、原料药或中间体的包装可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失

37、，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。生产管理9、不合格中间体或原料药的管理不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。生产管理通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物流处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。经中间控制检测表明某一个工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列

38、入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体或原料药的质量未因可能生产副产物和过度反应物而收到不利影响。生产管理特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工；一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。生产管理10、物料和溶剂的回收如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。溶

39、剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和检测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。生产管理11、生产过程偏差处理管理偏差范围包括物料平衡超出收率的合格范围；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；产品质量（含量、外观等）发生偏移；标签实用数、剩余数与领用数发生差额和生产中的其他异常情况等。生产管理偏差处理原则：确认经处理不能影

40、响最终产品的质量，符合规格标准，安全、有效。确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。确认可能影响产品质量，应报废或销毁。生产管理11、批生产记录的审核与管理每一个中间体和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和控制相关的完整资料。空白批生产记录在发放前应该审核，以确定是正确的版本。记录在发放时应该用特定的批号或识别号编号，并有日期和签名。对于连续生产的产品，在最终批号确定前，可以用识别号加日期和时间作为特别的区分。批生产记录要真实、详细、准确、及时；管理人员要及时复核、签字并对发生的异常和偏差

41、作出调查、解释和处理，详细记录。批生产记录可按中间体和原料药分开管理。生产管理原料药批生产记录的主要内容应包括：产品品名、规格（执行的质量标准）、批号、执行工艺规程（或SOP）编号、生产日期、批产量、生产前检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、环境参数记录等）、物料核对及称量复核记录、使用的主要设备及参数设置核对记录、关键工艺参数记录（温度、压力、反应时间等）、具体操作过程记录、过程控制及中间体取样控制记录、特定状态或时间内的实际收率、清场及检查记录、偏差及异常情况记录及调查处理（包括返工记录）、各种化验单及状态标志凭证、标签样张，产品释放审查单、操作人员和操作中关键步骤的直接检查人

42、或审核人的签名、生产主管人员审核签字和QA人员审核签字。生产管理原料药批审核的重点是原料及中间体的称量是否有人复核，关键工艺参数是否与工艺规程一致，每步的收率的否在规定的限度之内，生产过程偏差处理的是否经过调查与处理，中间体及生产过程控制和原料药检测结果是否复核质量标准要求。生产管理采用发酵工艺生产原料药的特殊要求生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证中间产品或原料药的质量，发酵步骤此前的步骤（如建菌种的种子库）应在必要的工艺控制条件下进行，包括由小瓶菌种取出至生产使用的菌种培养或发酵过程。应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步

43、骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。生产管理1、种子库的维护和记录的保存只有经授权的人员方能进入种子库；种子库的储存条件应能保持菌种活力并防止污染；种子库中小瓶菌种的使用和储存条件应有记录；应对种子库定期监控，以确定其适用性。生产管理2、种子培养或发酵需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将无人的风险降低到最低程度。当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的预防措施。生产

44、管理应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、充气、压力）进行检测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。种子培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。必要时，种子培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。生产管理应有适当规程以检测是否染菌并确定相应措施。该规程包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。染菌事件的所有记录均应保存。更换品种生产时，共用（多产品）设备清洁后可进行额外检测，以便将交叉污染

45、的风险降低到最低程度。生产管理所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，也可采用连续多批生产不清洁的方法。如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保证产品质量。如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额外的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。生产管理特殊的小规模的原料药生产可在实验室的玻璃瓶中进行，精制工序可在局部层流保护下或密闭系统中进行。生产管理的检查检查员会重点检查批生产记录，中间控制，现场物料、设备及房间的各种标识，各种偏差的记录和调查报告等。注意核对批生产记录的关键工艺参数是否与工艺规程的规定相一致，易受污染的环节是否进行了有效控制。发酵

46、工艺生产的原料药还应检查菌种保管、使用贮存、复壮、筛选等管理制度及记录。生产管理的检查对于无菌原料药还应检查1、已灭菌的物料、器具超过规定的期限，是否移走或重新灭菌；2、无菌生产使用的过滤器使用前后是否做完整性试验，失败时产品溶液如何处理；3、溶液存放是否有时间限制；4、批生产记录是否记录无菌过滤开始时间和结束时间；质量控制与质量管理与制剂要求一致。每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。质量控制与质量管理重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA的职责，内部质量审计（自检），产品质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质档案，取样办法、样品管理和取样记录等。质量控制与质量管理的检查对于无菌原料药还应检查1、效价测定