yl人工合成抗菌药.ppt

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1、人工合成抗菌药人工合成抗菌药抗生素抗生素:某些某些微生物产生微生物产生的代谢产物或其人工的代谢产物或其人工半合成衍生物半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物具有抑制或杀灭其它微生物 作用。作用。人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药:完全由人工合成完全由人工合成的具有抑的具有抑制或杀灭微生物作用的药物制或杀灭微生物作用的药物l喹诺酮类药物喹诺酮类药物l磺胺类药物磺胺类药物l其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 以以4-4-喹诺酮喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药为基本结构的合成类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药是含有是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺

2、酮母核的人工合成抗菌药l第一代：萘啶酸，已淘汰（第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） l第二代：吡哌酸，已淘汰（第二代：吡哌酸，已淘汰（1973） l第三代：诺氟沙星（第三代：诺氟沙星（1979）l第四代：莫西沙星（第四代：莫西沙星（1997） 第三、四代第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了喹诺酮类分子结构中均引入了氟氟原子，统称原子，统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 氟哌酸氟哌酸环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin) 环丙氟哌酸环丙氟哌酸氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) 氟嗪酸氟嗪酸左氧氟沙星左氧氟沙星 (l

3、evofloxacin) 可乐必妥可乐必妥洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin) 多氟哌酸多氟哌酸司帕沙星司帕沙星 (sparfloxacin)第四代氟喹诺酮类第四代氟喹诺酮类莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin)吉米沙星吉米沙星 (gemifloxacin)加替沙星加替沙星 (gatifloxacin)按国际非专用药名（按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹）命名原则，氟喹诺酮类均采用诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为定名，我国音译为“沙星沙星”共同特点共同特点抗菌作用抗菌作用l抗菌谱广抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军

4、团细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司环丙、司帕等帕等)l作用机制独特作用机制独特：抑：抑G-菌菌DNA回旋酶回旋酶和和G+菌菌拓扑异构酶拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉，与其他抗菌药无明显交叉耐药性耐药性给药途径广（口服、注射均可）给药途径广（口服、注射均可）生物利用度较高，通透性较好生物利用度较高，通透性较好不良反应较小不良反应较小共同特点共同特点耐药性：耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无无交叉耐药性交叉耐药性l基因突变基因突变A亚基与药亲和力亚基与药亲和力l外膜膜孔蛋白基因失活外膜膜孔蛋白基因失活膜

5、通道关闭膜通道关闭l形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程体内过程l吸收：吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子好，可螯合二价、三价阳离子l分布：广，分布：广，Vd大大;可入骨、关节、前列腺可入骨、关节、前列腺l代谢与排泄：原形肾排泄（多）代谢与排泄：原形肾排泄（多）共同特点共同特点临床应用：临床应用：l泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染首选首选u环丙环丙、氧氟、氧氟与与 内酰胺类内酰胺类同为首选药同为首选药u铜绿假单孢菌尿道炎铜绿假单孢菌尿道炎环丙沙星环丙沙星首选首选l呼吸道感染呼吸道感染u左氧氟左氧氟、莫西、莫西+万古霉素合用，首选用万古霉素合用，首选

6、用于耐青霉素的肺炎链球菌于耐青霉素的肺炎链球菌u氟喹诺酮类替代大环内酯用于支原体、氟喹诺酮类替代大环内酯用于支原体、衣原体肺炎、军团菌病衣原体肺炎、军团菌病共同特点共同特点临床应用：临床应用：l肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒u志贺菌引起的急志贺菌引起的急,慢性慢性菌痢菌痢首选首选u沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒食物中毒)u伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松氟喹诺酮、头孢曲松-首首选选l脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗共同特点共同特点不良反应：不良反应：l胃肠道反应胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、：较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（

7、发生率腹内不适（发生率35%）l中枢神经系统兴奋症状中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（偶致幻觉和癫痫发作（ 0.5%），可逆。可），可逆。可能是药物阻断了能是药物阻断了GABA的的A受体所致受体所致l皮肤反应及光敏反应皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性：药疹、红斑、光敏性皮炎（如洛美沙星、司帕沙星）皮炎（如洛美沙星、司帕沙星）l软骨损伤软骨损伤：可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、：可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、乳母避免用乳母避免用共同特点共同特点药物相互作用药物相互作用lH2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利

8、用度，避免同服降低其生物利用度，避免同服l与非甾体抗炎药合用与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的兴奋、惊厥的发生率发生率 l抑制抑制P450酶而抑制茶碱类、华法林、咖啡酶而抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用因的代谢，避免合用常用药物常用药物诺氟沙星诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）l第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类lF为为3545%，血浓度较低，血浓度较低l主用于肠道、泌尿生殖系感染，亦可用于主用于肠道、泌尿生殖系感染，亦可用于呼吸道呼吸道l外用治疗皮肤和眼科感染，疗效一般外用治疗皮肤和眼科感染，疗效一般三代三代常用药物常用药物环丙沙星环丙沙星（ciproflo

9、xacin，环丙氟哌酸），环丙氟哌酸）lF为为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低酮低l应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感用于对其他抗菌三代头孢耐药者仍敏感用于对其他抗菌药耐药的药耐药的G-杆菌感染杆菌感染l应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗结核药结核药三代三代常用药物常用药物氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）lF比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍倍l分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前

10、列腺分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）沙星并列首位）l抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）l应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，治疗伤寒及抗织、耳鼻喉、眼科感染等，治疗伤寒及抗结核二线药结核二线药三代三代常用药物常用药物左氧氟沙星左氧氟沙星（ Levofloxacin，可乐必妥），可乐必妥）l为氧氟沙星的左旋异构体为氧氟沙星的左旋异构体l抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的旋体

11、）的2倍倍l不良反应少不良反应少三代三代常用药物常用药物莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin）l对对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙l对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟l对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效四代四代第二节 磺胺类抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺类磺胺类广谱抑菌剂广谱抑菌剂,对对G+菌和菌和G-菌均有良好抗菌活菌均有良好抗菌活性，性，但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效无效耐药菌株增多，不良反应较多耐药菌株增多，不良反应较多对

12、对流脑、鼠疫流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药二线用药分类分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类l用于全身性感染的磺胺药：用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收口服易吸收 u短效类短效类(24h)：磺胺间甲氧嘧啶：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛磺胺多辛(SDM)分类分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类l用于肠道感染的磺胺药：用于肠道感染的磺胺药：口服吸收极少口服吸收极少u柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶l外用的磺胺药：外

13、用的磺胺药：u磺胺米隆、磺胺嘧啶银磺胺米隆、磺胺嘧啶银(SD-Ag)抗菌机制抗菌机制对磺胺类敏对磺胺类敏感的细菌感的细菌人及动物人及动物PABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶+二氢二氢喋啶喋啶叶酸还原酶叶酸还原酶叶酸叶酸一碳基团一碳基团嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶磺胺类磺胺类NH2COOHNH2SO2NH2抗菌机制抗菌机制人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍万倍，需采用首剂加倍脓液和坏死组织中含有嘧啶和嘌呤，可以

14、被脓液和坏死组织中含有嘧啶和嘌呤，可以被细菌直接利用，因此必须清创排毒方可应用细菌直接利用，因此必须清创排毒方可应用普鲁卡因水解可产生普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，忌对抗抑菌作用，忌与普鲁卡因配伍使用与普鲁卡因配伍使用耐药机制耐药机制细菌细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性产生增加，削弱磺胺竞争性细菌细菌FH2合成酶改变，亲和力下降合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低细胞膜或胞壁对药物通透性降低体内过程体内过程易吸收，血浆易吸收，血浆 pr结合率结合率25%95%代谢代谢:肝脏乙酰化肝脏乙酰化排泄排

15、泄:肾以肾以原形原形,乙酰化物乙酰化物,结合物结合物三种形式三种形式排泄排泄l乙酰化物乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易溶解度低，在酸性尿中易结晶结晶临床应用临床应用全身性感染全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（啶（SD），鼠疫，痢疾），鼠疫，痢疾肠道感染肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染不良反应不良反应泌尿系统损害泌尿系统损害 l机理：尿中浓度高，溶解度低，易结晶机理：尿中浓度高，溶解度低，易结晶l表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭u服等量

16、服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 u多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄u定期进行尿常规检查定期进行尿常规检查不良反应不良反应过敏反应过敏反应:本类交叉过敏本类交叉过敏血液系统反应血液系统反应 G-6-PD缺乏易致溶血性缺乏易致溶血性贫血贫血CNS反应反应:头晕、失眠，不应从事高空作头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶服等量业和驾驶服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 其他：消化道反应其他：消化道反应;肝损肝损,急性坏死急性坏死注意注意:早产儿早产儿,新生儿新生儿,孕乳妇不应使用孕乳妇不应使用常用药物常用药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)l口服易吸收口服易吸收l蛋白结合率蛋白结合率

17、45%，分布广，分布广l易入胎盘及脑脊液中易入胎盘及脑脊液中l首选用于首选用于:u流行行脑脊髓膜炎预防和治疗流行行脑脊髓膜炎预防和治疗u诺卡菌属诺卡菌属-肺炎肺炎,脑炎脑炎,脑脓肿脑脓肿u与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病常用药物常用药物磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明），新诺明）lpr结合率高，不治脑膜炎结合率高，不治脑膜炎,可预防可预防l复方制剂：复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明复方新诺明）l首选用于首选用于:u敏感菌所致的尿路感染敏感菌所致的尿路感染u肺炎球菌所致感染肺炎球菌所致感染u细菌性痢疾细菌性痢疾第二节 其它合成类抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP)TM

18、P)又称又称磺胺增效剂磺胺增效剂抗菌谱同抗菌谱同SMZ抑菌药抑菌药抗菌活性较抗菌活性较SMZ强强与磺胺类抗生素合用有增效作用与磺胺类抗生素合用有增效作用抗菌机制抗菌机制PABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶+二氢二氢喋啶喋啶对磺胺类敏对磺胺类敏感的细菌感的细菌人及动物人及动物叶酸还原酶叶酸还原酶叶酸叶酸一碳基团一碳基团嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶 TMP 磺胺类磺胺类抗菌活性抗菌活性抗菌谱抗菌谱延缓耐药性延缓耐药性复习思考题复习思考题 简述喹诺酮类的抗菌机制。简述喹诺酮类的抗菌机制。简述磺胺类的抗菌机制。简述磺胺类的抗菌机制。试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的机制。机制。