2022年ds软件教程 .pdf

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1、分子动力学技术简介 简介分子动力学属于基于力场的模拟方法，是分子模拟中最常用的方法之一。它能够动态的描述分子的运动状况，继而研究生命的动态过程。其应用领域非常广泛。就生命科学而言，它的主要应用包括：蛋白质折叠机理研究、酶催化反应机理研究、与功能相关的蛋白质运动研究、 生物大分子大范围构象变化的研究等等。所以，分子动力学模拟对于了解分子的动态过程非常关键。最近几十年， 运用分子动力学方法已经成功地进行了大分子体系低能量构象的模建和X射线晶体衍射以及NMR 实验结果的处理。【1，2】现在分子动力学方法已经成了理论生物学研究中不可缺少的主要方法之一。【3， 4】真正意义上的分子动力学模拟的过程主要包

2、括如下几个主要的步骤：1.模拟体系升温过程（Heating Stage）2.模拟体系平衡过程（Equilibrium Stage ）3.模拟体系采样过程（Production Stage）4.分析体系的目标性质（Analysis ）然而， 由于一般的待模拟体系的初始结构或多或少存在一些缺陷（比如， 初始结构不完整或存在不合理的结构区域），我们往往需要对初始结构进行一些预处理才能进行真正的分子动力学模拟过程。所以，一个完整的分子动力学模拟过程应包括如下几个步骤：1.初始结构检查及预处理2.给模拟体系赋力场参数3.考虑溶液效应4.初始结构 Minimization 5.动力学模拟（包括升温、平衡、

3、采样）6.结果分析由于 MD 的发展历史原因，目前常用的分子动力学模拟软件往往都基于Unix （Linux ）操作系统。实施每一个模拟的步骤都需要使用特定的命令来调用相关的程序对模拟体系进行处理。 同时， 模拟者还需要熟知每个参数的意义并定义相关的参数值。最终分析过程也需要配合其他软件才能完成。这对初级分子动力学模拟者而言，非常困难 （模拟者不仅需要掌握分子动力学软件的使用命令，还需要掌握操作系统相关的命令）。为了解决这样的问题，Discovery Studio 为用户提供了基于窗口的分子动力学模拟工具。使用DS，用户可以轻松的完成分子动力学的整个模拟过程（包括体系的准备、模拟过程的设置及结果

4、的分析）。另外考虑到初级模拟者在整个模拟流程方面缺少熟悉度，DS 专门设置了一个 “ Standard Dynamics Cascade ”protocol。该 Protocol 将整个动力学模拟的步骤集合到一个参数设置界面当中，方便初级模拟者的使用。为了使大家对MD 在操作流程有所了解，本教程主要内容包括如下几个方面：1.初始模拟结构的准备，力场设置2.对结构进行溶剂化处理3.标准的分子动力学模拟流程4.动力学模拟结果的轨迹分析以下介绍 Discovery Studio 中分子动力学的基本操作方法。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - -

5、- - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 15 页 - - - - - - - - - Molecular Dynamics教程目的： 采用 Discovery Studio ，以一组蛋白 -配体复合物为实例，示范分子动力学及结果分析操作过程。所需功能和模块：Discovery Studio Visualizer client, CHARMm和 Simulation protocols 。所需数据文件：1IE9_VDX.dsv 。所需时间：介绍本教程中，一组蛋白-配体复合物将进行带束缚动力学模拟，本教程包括：?准备蛋白 -配体复合物?选择并定义原子组?添加溶

6、剂体系?设置束缚部分?进行带束缚的分子动力学模拟?分析动力学模拟轨迹?计算蛋白 -配体相互作用能量准备分子动力学体系，执行分子动力学计算1. 导入蛋白 -配体复合物，并赋予力场参数双击图标， 启动 Discovery Studio ，在文件浏览器 （Files Explorer ）找到 1IE9_VDX.dsv文件，双击打开，将蛋白-配体复合物导入3D 窗口。（图1）图 1 复合物示意图名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 15 页 - - - - - - -

7、- - 在工具浏览器（Tools Explorer ）窗口中，鼠标点击窗口最上方列表框的下拉箭头，选择Simulation ，在工具浏览器窗口中展示分子动力学模拟工具面板组。从工具面板组中找到Simulate Structures | Forcefield工具面板，确保当前力场为缺省的CHARMm 力场，否则可通过Choose Forcefield 命令选择CHARMm 力场，然后点击Apply Forcefield 命令，给蛋白-配体复合物赋力场。 （图 2）图 2 赋与复合物力场参数2. 添加溶剂环境为使动力学模拟过程更接近真实情况，可模拟人体内环境添加溶剂环境。流程浏览器（ Protoc

8、ol Explorer ）中，点击“+”号展开Simulations 文件夹，双击Solvation流程，该流程在参数浏览器（Parameters Explorer）中打开， 1IE9_VDX:complex自动载入到“Input Typed Molecule”参数格。展开 Solvation Model 选项，设置Solvation Model 选项为 Explicit Periodic Boundary 。这一操作设置添加周期性边界溶剂模型。设置Cell Shape 选项为 Orthorhombic ，此操作设置添加的溶剂盒子为长方体形状。设置 Add Counterion 为 True，

9、 展开 Add Counterion 选项选择Salt 溶液类型。Salt Concentration采用缺省值0.145，阳离子类型（Cation Type ）设置为Sodium，阴离子类型（Anion Type ）设置为 Chloride ，以上操作表示为复合物添加生理盐水溶剂环境。（图3）图 3 Solvation参数设置名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 15 页 - - - - - - - - - 在工具栏中点击按钮开始添加溶剂，这个作业需要数分钟完

10、成。下拉菜单中选择Window | Close All关闭所有窗口。当任务完成对话框打开，点击OK 关闭。双击该作业行打开Output 文件夹和Report.htm 文件。点击complex.dsv 文件，查看添加溶剂环境结果。（图4）图 4 添加溶剂后示意图3. 选择束缚的氨基酸残基由于添加溶剂时， 水分子和离子都是规则排列，此教程中， 我们在进行动力学时首先束缚住蛋白 -配体复合物体系，仅优化一下水分子和离子，所以需要设置束缚体系。在系统升温和平衡的时候，我们希望蛋白-配体复合物能有一定的自由度，于是我们选择逐渐减小对系统的束缚，这一点可以通过DS 中的 Harmonic Restrain

11、t 来实现。系统视图中点击选中受体分子Receptor，按住 Ctrl 键同时选择配体分子VDX ，下拉菜单中选择 Edit | Group 命令，在 Group 对话框中输入Group 的名字“ Fixed ”，点击 Defined 定义名字。点击3D 窗口任意空白处取消选择。新定义的组将出现在系统视图中。以同样的方式我们定义两个Constraint 组，分别为Constraint1 和 Constraint2 （图 5, A）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页

12、，共 15 页 - - - - - - - - - A B 图 5 设置束缚体系4. 设置束缚此教程中，我们欲先仅优化一下水分子及离子，因此，必须束缚体系中其他的原子。在系统视图中， 点击选择 Fixed 组，工具浏览器 （Tools Explorer ）中打开 Simulation | Simulate Structures 下 Constraints 工具面板，点击Create Fixed Atom Constraint 。点选 Constraint1 组，工具浏览器 （Tools Explorer ）中打开 Simulation | Simulate Structures 下 Const

13、raints 工具面板，点击Create Harmonic Restraint。同样的方法定义Constraint2 组。只是我们可以通过修改Constraint1 和 Constraint2 的 Force Constant来设置束缚的大小，在本次实验中我们设置Constraint1 和 Constraint2 的 Force Constant 分别为 50 和 10（图 5, B ）。点击3D 窗口任意空白处取消选择。3D 窗口中可以看到被束缚的原子周围环绕着蓝色的小槛。（图6）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - -

14、 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 6 束缚体系示意图5. 打开动力学流程，修改参数确保添加了溶剂体系的complex.dsv窗口为当前活跃窗口，文件流程浏览器（Protocol Explorer ）中双击 Simulations 文件夹下Standard Dynamics Cascade流程，该流程在参数浏览器（ Parameters Explorer）中打开，“complex:complex ”自动载入到Input Typed Molecule 参数格。Standard Dynamics Cascade流程包括 5个

15、阶段：优化 I （Minimization ） 、 优化 II （Minimization2 ） 、升温（ Heating） 、平衡（ Equilibration ） 、模拟采样（ Production） 。展开 Minimization阶段的参数组，确保Constraints 选项选择“ Fixed:fix_1_Fixed” 。展开Minimization阶段的参数组，确保Constraints选项选择“Harmonic:harmonic_1_Constraint1” 。展开Heating阶段的参数组，确保Constraints选项选择“Harmonic:harmonic_1_Constra

16、int1” 。展开Equilibration阶段的参数组，确保Constraints选项选择“Harmonic:harmonic_1_Constraint1” 。并确保 Constrant Pressure 为 True 。展开 Prodution 阶段参数组， 设置 Steps为 5000， 步长 Time Step为 0.002， Save Results Frequency为 100，Type 为 NPT 。设置 Implicit Solvent Modeler选项设置为None，Electrostatics 选项选择 Particle Mesh Ewald。Apply Shake Co

17、nstraint为 True 。Save Restart File 为 True（图 7）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 7 Standard Dynamics Cascade 流程参数设置名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 15 页 - - - - - - - - - 在

18、工具栏中点击按钮开始分子动力学计算。这个作业需要数小时完成，作业的状态可以在“ Jobs Explorer”中查看。当任务完成对话框打开，点击OK 关闭。6. 查看结果，显示构象变化动画双击该作业行打开Output 文件夹和Report.htm 文件。点击打开complex.dsv 文件，按 Ctrl+1最大化观测区域，在系统视图中选择Fixed:fix_1_Fixed ， Harmonic:harmonic_1_Constraint1, Harmonic:harmonic_2_Constraint2 ，单击鼠标右键，在右键菜单中选择Hide，隐藏每个原子周围的蓝色小槛。确保 3D 窗口是当前

19、活跃窗口， 展开系统视图中的complex, 分别选择W （water） ， CAL（Cl- ） ，SOD（ Na+） ，在右键菜单中选择Hide。选择下拉菜单Structure | Animation | Play 命令，则可以看到在 3D 窗口中的复合物开始运动，显示动力学模拟过程中的变化。动画循环往复播放。再次选择下拉菜单Structure | Animation | Play 命令可以停止动画播放。分析分子动力学计算结果1. 定义二面角监控激活 3D 窗口，打开系统视图查看轨迹文件，按住 Shift 键选择配体VDX 中的四个原子： C23、 C24、 C25、 C27， 点击选择下拉

20、菜单Structure | Monitor | Torsion 命令。绿色的二面角监控将呈现在图形界面里，同时可以看到系统视图（Hierarchy View ）及表格浏览器（ Data Table ）下的 TorsionMonitor 里也会出现监控信息Torsion1 。当播放动画时，二面角也会随构象变化而改变。（图 8）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 8 二面角监控示意图2. 定义距离监控在系统视图（

21、Hierarchy View ）中选择配体VDX 中的 O3 以及蛋白Receptor 的 His397 氨基酸残基的 NE2 原子，点击选择下拉菜单Structure | Monitor | Distance 命令。绿色的距离监控将呈现在图形界面里的两个原子之间，同时 Data Table 下的 DistanceMonitor里也会出现监控信息Distance1 。 （图 9）图 9 距离监控示意图3. 开启氢键监控氢键也是用于分子结构的重要依据，同样，此次教程中我们也将介绍此种方法。点击选择下拉菜单Structure | Monitor | HBond命令。结构中的所有氢键都将以绿色虚线的

22、形式显示出来，当播放动画时， 二面角也会随构象变化而改变。（图 10）同时可以看到系统视图（Hierarchy View ）及表格浏览器（Data Table）下出现 HBond Monitor1 。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 10 氢键监控示意图另外， Intermolecular Hbonds 命令将仅显示独立的分子间的氢键。由于此教程中仅包含一个复合物分子，故在此选择HBond 命令。4. 建立

23、RMSD 对比关系，编译动力学轨迹监控数据在流程浏览器（Protocol Explorer ）中展开 Simulation ，双击 Analyze Trajectory流程，该流程在参数浏览器（Parameters Explorer）中打开，复合物名称complex:complex自动载入到Input Molecule参数格。点击 Properties 参数，勾选前面已经定义了的Torsion1 、Distance1 以及 Hbond Monitor1。点击 RMSD Reference 参数，下拉列表中选择1 作为参考。展开RMSD Reference 参数组，确保 Scope参数设置为 M

24、olecule ，此操作确定计算的是每个分子的 RMSD 数值。设置 Atom Group及 Atom Group to Fit参数为 Backbone 。 （图 11）图 11 Analyze Trajectory流程参数设置在工具栏中点击按钮开始计算。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 15 页 - - - - - - - - - 点击选择下拉菜单Window | Close All命令，如果询问是否保存文件，选择No。当任务完成对话框打开，点击OK 关

25、闭。双击该作业行打开Output 文件夹和Report.htm 文件。点击打开complex.dsv 文件。5. 绘制监控数据曲线绘图之前，确定表格浏览器（Data Table）中包含所需数据。激活 Complex 3D 窗口，在工具浏览器中选择Simulation 工具面板， 打开 Analyze Trajectory工具面板，点击Create Plot 命令。在 Create Plot 对话框中，确定设置 Plot type 为 Line ， 设置左侧的Choose X axis 栏为 Time ，右侧的 Choose Y axis/axes 中选择 Torsion1 。点击 OK 关闭对

26、话框。二面角曲线将在新窗口中生成。（图 12）图 12 二面角监控曲线示意图Analyze Trajectory工具面板中，点击Create Plot 命令。在 Create Plot 对话框中，确定设置 Plot type 为 Line ， 设置左侧的Choose X axis 栏为 Time ，右侧的 Choose Y axis/axes 中选择 Distance1 。点击 OK 关闭对话框。 距离曲线将在新窗口中生成。 （图 13）图 13 距离监控曲线示意图6. 绘制氢键热图激活 Complex 3D 窗口，打开表格浏览器（Data Table） ，选择 Conformation 标签

27、，滚动表格至氢键监控数据，HBond Monitor1 纵栏中显示了该构象中找到的氢键总数。选择标有纵栏，按住Shift 键选择氢键最后一纵栏，此操作选择了除HBond Monitor1外，所有氢键相关栏目。点击选择下拉菜单Chart | Heat Map 命令，氢键热图将在新窗口中打开，此图显示了动力学过程中复合物体系中的氢键情况。（图 14）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 14 氢键热图示意图7. 绘

28、制 RMSD 曲线激活 Complex 3D 窗口，在工具浏览器中选择Simulation 工具面板， 打开 Analyze Trajectory工具面板，点击Create Plot 命令。在 Create Plot 对话框中，确定设置 Plot type 为 Line ， 设置左侧的Choose X axis 栏为 Time ，右侧的 Choose Y axis/axes 中选择 RMSD to conf 1 。点击 OK 关闭对话框。 RMSD 曲线将在新窗口中生成。(图 15) 图 15 RMSD曲线示意图名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - -

29、- - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 15 页 - - - - - - - - - 7.绘制能量曲线关闭以前所有窗口，选择不保存。打开动力学模拟的结果界面，双击打开complex.dsv 。在流程浏览器（ Protocol Explorer ）中展开 Simulation ，双击 Analyze Trajectory流程，该流程在参数浏览器（ Parameters Explorer）中打开，复合物名称complex:complex自动载入到Input Molecule参数格。在 Trajectory File 中输入动力学模拟产生的Char

30、mm trajectory 文件（complex.dcd） 。在 Energy File 里输入能量文件（complex.ene） 。 （图 16）图 16 计算能量流程图在工具栏中点击按钮开始计算。当计算完毕， 打开 Report 中的 complex.ene.dsv。 用 Ctrl 键复选列表中Step和 Pontential Energy两列。点击菜单栏Chat 里的Line Plot 。在曲线图示区域点击鼠标右键，选择右键菜单中Display Style命令，点击Advanced 键，在面板的底部选择Show points on line ，点击 OK 。（图 17）图 17 能量曲线

31、示意图移动鼠标将指针指到圆点上，可以显示对应的步数及电势能。在电势能曲线示意图中，我们可以确定并记录最低能量构象。2. 计算相互作用能采用动力学计算所得的轨迹，我们可以计算复合物体系中任意一组原子间的相互作用能。此教程中，我们以计算蛋白-配体之间的相互作用能为例。确保从动力学模拟得到的Complex.dsv窗口为当前活跃窗口，在流程浏览器（Protocol Explorer ）中展开 Simulation 文件夹，双击Calculate Interaction Energy流程，该流程在参数浏览器（Parameters Explorer）中打开， 复合物名称complex:complex自动载

32、入到Input Typed 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 13 页，共 15 页 - - - - - - - - - Molecule 参数格，另外两个参数选项显示为红色，需要我们自己定义相应的组。在系统视图中选择VDX ，然后在参数浏览器（Parameter Explorer）中点击Atom Selection 1参数， 点击下拉列表中Create New Group from selection条目，则在参数栏中出现Group 项目。此操作表示选择配体作为第1

33、个组。在系统视图中选择Receptor，在参数浏览器（Parameter Explorer ）中点击Atom Selection 2参数，点击下拉列表中Create New Group from selection 条目，则在参数栏中出现Group1项目。此操作表示选择整个蛋白作为第2 个组。选择 Dielectric Model 为 Implicit Distance-Dependent Dielectrics（图 18）图 18 Calculate Interaction Energy 流程参数设置保持 Calculate Interaction Energy 流程中其他参数为缺省设置，在

34、工具栏中点击按钮开始计算，此作业将会计算动力学轨迹中所有构象中的蛋白-配体间的相互作用能。3. 打开相互作用能计算结果当任务完成对话框打开， 点击 OK 关闭。双击该作业行打开Report.htm 文件。点击 complex.dsv文件，Ctrl+T 打开表格浏览器 （Data Table） ， 选择 Conformation 键显示每个构象单独的数据，拖动表格找到四个新增栏：ID、 INTERACTION ENERGY、 ELECTROSTATIC INTERACTION ENERGY 及 VDW INTERACTION ENERGY。以上栏目中显示了所选定的两个原子组（在此教程中为蛋白-配

35、体）间的非键作用能量及其各组分的数值。4. 绘制相互作用能曲线采用表格中的数据，我们可以绘制数据曲线。点击选择下拉菜单Chart | Line Plot 命令， 打开 Choose Plot Axes对话框，对话框左侧的Choose X Axis 中选择 ID ，对话框右侧的Choose Y Axis/Axes 中选择 INTERACTION ENERGY，按住 Ctrl 键连续选择ELECTROSTATIC INTERACTION ENERGY及 VDW INTERACTION ENERGY，点击 OK。 （图 19）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - -

36、- - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 14 页，共 15 页 - - - - - - - - - 图 19 相互作用能曲线示意图三条能量曲线图将在新窗口中打开，这是检验相互作用能得重要性质。较低的相互作用能预示了合理的结合构象。从能量曲线图中，我们也可以清楚地看到每一步或每一个构象的范德华和静电能量的分布。5. 保存最低能量构象我们可以选择保存动力学轨迹中任意构象以备进一步分析使用。在能量曲线示意图窗口中选择最低能量构象，激活3D 窗口，打开系统视图，将选中的高亮的构象显示出来，点击选择下拉菜单Edit | Copy命令，点击选择下拉菜单File | New | 3D Window 命令，打开一新的3D 窗口，在新窗口中选择下拉菜单Edit | Paste 命令。则选中的构象出现在新的3D 窗口中，可以用以下一步研究和分析。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 15 页，共 15 页 - - - - - - - - -