2022年常用灭菌技术及其对中药制剂质量的影响 .pdf

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1、第 28卷第12期2 0 10年 1 2月中华中医药学刊CH INESEARCH IVESOFTRAD IT I O NALCH INESEM ED I C INEVo.l 28 No . 12Dec .2 0 1 0中华中医药学刊常用灭菌技术及其对中药制剂质量的影响马方励(无限极 ( 中国 )有限公司 , 广东 广州 510665)摘要 :分析总结了 目前国内中药制药企业常用的几种不同的灭菌方法, 分析评价了各种主要灭菌方法对中药制剂质量的影响, 为中药制药企业在使用灭菌技术方面提供有益的参考。关键词 :灭 菌方法 ;有效成分 ; 中药中图分类号 : R285. 5文献标识码 : A文章编号

2、 : 1673- 7717( 2010) 12- 2640- 03Summ ary of Sterili zation Technol ogy and I m pac t on Quality ofPrepar ations of Traditi onalC hinese M edicineMA Fang - li( Infinitus ( China) Co m pany Ltd. ,Guangzhou510665, Guangdong , Chin a)Abstrac t : To analyzeand s ummary t he currentsterilization techno l

3、ogy co mmonly used in phar maceutical industries oftraditional Chinesemedicine,evaluate the effect of quality of traditional Chinesemedicine preparations , and provide t hebeneficial referenceto the phar maceutical industries .Key w ords: sterilization technology ; effictive constituent ; TCM收稿日期 :

4、2010-07- 10作者简介 : 马方励 ( 1978- ), 女, 工程师 , 硕 士, 主要 从事药 物制 剂研究。中药及其制剂在生产过程中, 因环境空气、设备用具及操作人员的原因,可能产生被 微生物污染的问题,从而影响其质量和临床疗效, 因此建 立科学 有效的灭 菌方法 尤为重要。寻找既能高效灭菌又对药效 无损失 , 同时 保证 操作方便、 适合连续化生产的中药 灭菌方 法是众多 中药制 药企业的目标。笔者对目前中药制药企业中常用的灭菌技术进行分析 ,旨在探讨不同灭菌方法对中药制剂质量的影响,为中药制药企业在使用灭菌技术方面提供有益的参考。1辐射灭菌辐射灭菌主要利用60Co辐射源产 生

5、的 C高 频射 线,直接破坏微生物DNA、 蛋白质和 酶。长久以 来对于辐 射灭菌用于中药材和食物灭菌的可行 性方面 一直存 在很大 争议 ,原因在于辐射后是否会留有残 毒、 是否会诱 发生成 致癌物质及出现致畸突变等问题上 ,一 直未有 定论。 L esterM.等系统研究了辐射在 粮食 作物 和中 药材 上杀 虫灭 菌的 可行性,证实辐射以后不会产生所谓的辐射残余 ,适当剂量的辐射也不会对人们从食物中摄取的维生素和其它各种营养物质造成影响 1。 1997年我国卫生 部发布了 560Co辐射灭菌标准 6, 该法得到广泛应用。李奉勤等对经6kGy辐 射剂量 射线辐射 灭菌后 的冠心胶囊 , 进

6、行留 样 2年观 察, 在不同 时间 内取 样, 采用 H PLC法进行芍药苷含量测定, 发现 含量虽然有下降的趋势,但影响不显著 ;经过对霉菌和细菌的检测 ,发现留样2年内细菌和霉菌数量皆符合卫生学标准 2。张 启明等 分别用 干热、流通蒸汽、臭氧、10KG y射线辐射等4种灭 菌方法考察了六味地黄方中6种原生药 粉灭菌 的效果 , 并研 究了灭 菌过程中丹皮酚和熊果酸含量的变化。结 果表明 , 四种 方法 的灭菌效力均较好 ; 通过 水蒸气蒸馏- 紫外分 光光度法 测定灭菌前后丹皮粉中丹皮酚含量, 辐射灭菌 和臭氧 灭菌对 丹皮酚含量影 响较小 , 流通蒸汽法影响最大, 干热灭菌效果不太稳

7、定 ; 用薄层色谱扫描法测定 灭菌前后 山茱萸 粉中的 熊果酸含量 , 4种灭菌方法对熊果酸含量的影响均较小3。大量研究已证实60Co辐射 的灭菌 效果 较好 , 适用 于挥发性、 热敏性、一些含糖分高、 易 霉变的中 药材及 蜜丸 的灭菌, 还可用于已密封包装中成药的消毒灭菌, 可有效防止成品的二次 污染。但 辐照灭菌可能会引起个别中药的化学成分、 生物活性的变化 , 如造成蒽醌类成分的氧化 4。目前很多中药制药企业存在滥用 辐照灭 菌的情 况, 忽 视对原材料的处理及对中间环节的过 程控制 , 对最 终产品 进行大剂量辐照 , 导致辐射 剂量远 远超过 国际标 准。我们 呼吁应严格 按照

8、GMP标 准生 产 中药 制剂 , 选 择适 宜的60Co剂量, 以安全剂量达到良好的灭菌效果, 而且在灭菌前应对灭菌方法的安全性作出评价, 以 保证中药 制剂的 质量5。如金辉等研究发现三七粉经6kGy剂量辐射 , 可杀灭产品中的微生物 , 使其达到国家控制标准以下, 重复照射至辐射总剂量在 13kGy是安全的 , 超 过此限 , 三七 皂苷 R1和人参 皂苷Rg1含量明显降低6。2湿热灭菌湿热灭菌利用蒸汽的温度和热 量进行 灭菌 , 根据 温度和压力的不同 , 可分为 流通蒸 汽灭菌、高压 蒸汽灭 菌、 煮沸灭菌和低温间歇灭菌等。湿热灭菌 时蒸汽 的比热 大, 穿透力强 , 易使蛋白质凝固

9、或变性 , 因而 具有灭 菌效果 可靠、设备简单、成本低等优势 , 是目前中药制药企业应用最广泛的灭菌方法 , 适用于中药 糖浆剂、口服 液、 中 药注射 液等 液体制剂的灭菌。目前药厂 常用 的灭 菌柜 大多 采 用湿 热灭 菌2640名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 3 页 - - - - - - - - - 第 28卷第12期2 0 10年 1 2月中华中医药学刊CH INESEARCH IVESOFTRAD IT I O NALCH INESEM E

10、D I C INEVo.l 28 No . 12Dec .2 0 1 0中华中医药学刊法,如压力蒸汽消毒灭菌柜、 多功能中成药灭菌柜等。孔祥山等报道将肺得宁、 滋肾安神、益智等合剂采用湿热灭菌法灭菌 , 灭菌条 件为 115 . 5e 、 30 60m in, 灭菌后检测结果发现 未检 出致 病菌 或霉 菌的 存在7。芦 柏震 等在加入苯甲 酸钠的 基础上 , 采用100 e 、45min的流通 蒸气对中药口服液进行灭菌, 灭菌 后样品 留样观察4年后 进行检测,结果多批口服液样品的 pH 值、 相对密 度符合质 量控制标准 ,螨虫、大肠杆菌、杂菌、 霉菌等符合药品卫生标准菌检要求 ,但同时存

11、在灭菌后沉淀相对增多、某些中药化学成分被破坏的问题 8。相当多的中药成分对热敏感, 如挥发油、易氧化性成分及酶等。此类成分含量丰富的中 成药 , 蒸汽会 导致 成分的降解破坏 ,引起疗效 降低 ,甚至产生毒副作用。目前在低温湿热蒸汽灭菌技术方面有了很 大的突 破,已 研制出 几种较为理想的适用于低温灭菌的设 备, 已应用到 保健食 品及绿色食品方面的生产中9。3干热灭菌干热灭菌利用电热恒温箱或 硬气排 管内的 加热 装置 ,升温至合适的温度和规定时间后, 达到杀灭微生物的目的。一般适用于中药材 粉末、低 水分 清膏 的灭 菌, 灭 菌温 度为110 120e 时效果显著。目前中药制药企业常采用

12、隧道式干热灭菌器进行干热灭菌操作。陈颂规报道采用卧式多功能 流化罐 , 利用 干热 灭菌对中药材粉末进行灭菌。结果发 现,该 法对根、茎、 皮 类药材粉末的有效成分含量没有影响, 可使花、叶及果实类中药粉末的外观颜色产生变化, 因 此建议 这类药材 以组方 形式的混合粉末进行灭菌 10。贲斯 文等 报道 采用季 节性 干热灭菌法解决霉雨、潮湿季节生药粉储存过程中的染菌问题,方法是 80e 封闭干燥20 24h , 结果 表明 灭菌的 四批 生药粉的细菌及霉菌总数符合 微生 物检验 标准 11。萧莉 利用高温室温间歇灭菌方法对灵芝孢子粉进行灭菌, 结果表明 ,以70 80e 干热处理1h,再 降

13、至 室温放 置 1h , 再 进行 干热处理,循环 2次可达到 微生物 限度要 求。若将干 热温 度调为60e ,需循环3次才能达到要求12。干热灭菌后 ,某 些原生药 粉色泽 变深 , 有的 结块 , 容易造成挥发性成分的逸散。含挥发 油成分、糖或 油脂 成分比例高的药材细粉,不 适合使用干热灭菌法。4气体灭菌化学灭菌主要通过以气体或 蒸汽状 态杀灭 微生 物,一般用于无菌操作室或某些中药 材的灭 菌,常 用的灭 菌气体环氧乙烷、乙醇和臭 氧。此法 仅对微生物繁殖体有效,不能杀灭芽孢。灭菌效果主要受微生 物的种 类与数 量、 物体表面的光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等因素的影响。化学灭菌可能

14、会存在化学试剂残 留, 在中药制 剂生产 过程中要注意严格控制有机溶剂残留量。环氧乙烷可用于含有挥发性成分及热敏成分中药材的灭菌 ,然而由于灭菌后存在残留量问题 ,因此很多国家对其残留成分都有严格限制的规定, 以保证使用安全 13。乙醇蒸汽灭菌存在工艺生产成本低、灭菌有效的优点,可解决中药材、饮片、药粉、 浸膏怕湿的主要问题。目 前,市场已有乙醇气体灭菌器。焦安英报道 应用该 灭菌器 , 按 照装柜- 加热 - 抽真空 - 通入乙醇蒸汽- 灭菌 - 降温 - 出料的程序, 对四季感冒片的原药材进 行乙醇 蒸汽灭 菌,结 果发 现,细菌杀灭率为99 . 0 % , 霉菌杀 灭率 为 74. 5

15、% , 灭 菌后 药材含水量在3 % 以下 , 灭菌前 后药材 颜色没 有变化 14。于洋洋等对市面上销售的哈蟆士油染 菌情况 进行菌 检, 发 现很多产品微 生物超标 , 运用日光照射法、 紫外灭菌法和酒精喷洒法 3种方 式灭 菌, 考察 灭菌 效果 发现 , 酒 精 喷洒 效果 最好, 紫外灭菌效果最差, 验证 了在哈 蟆士油 的产销 过程 中,商家常用酒精喷洒和日光照射的加工方法 15。臭氧能完全将药粉处理到接近 无菌状 态, 国 际食 品协会将其作 为一种安全、高效、 无残余污染的灭菌新技术而广泛应用。卢鹏伟等利用臭氧对丹皮 原生药 粉进行 灭菌 , 同时根据臭 氧渗透性差的特点,采用

16、粉体流化技术, 使药粉在气流的作用下处于流化状态 , 与臭氧 进行充 分地接 触。采用正交实验设计, 以臭 氧浓度、灭菌 时问、气流速 度为 影响臭氧灭菌 效果主要因素 , 以灭菌率、丹皮酚含量的损失率为指标进行综合评价。结果 表明 , 臭 氧浓 度 54g /m3、 气 流速度 40H z 、 灭菌时间40m in时 灭菌 效果 最佳 , 平均 细菌 灭菌率为 95. 17 % ,平 均 霉菌 灭菌 率为 95. 40 % 16。臭 氧灭 菌对药粉的化学成分损失很大, 因此需要 严格控 制操作 时间和条件。臭氧灭菌具有在线灭菌的 优势 , 可以实 现产 品的即时灭菌 , 对于实现中药大生产联

17、动化和自动化控制, 具有重要的意义 17。5微波灭菌微波灭菌利用电磁波作加热源 , 利用 热力效 应与 生物效应 , 通过微波的快速穿透能力, 迅速将细菌杀灭。微波灭菌可在较 低温度下进行 , 具有灭菌时间短 , 对药效成分破坏小等优势。余涛等尝试用微波对大黄附子 口服液 进行灭 菌, 并与高压灭菌和煮沸灭菌相比较。结果 表明 : 微波灭 菌除 了在细菌总数 上略逊于高压灭菌外,在有效成分保留、 药效学方面均优于 或相当于煮沸灭菌和高压灭菌,且省时省力 , 证明将微波灭菌运用于口服液 的灭 菌是切 实可 行的18。 卢鹏伟等对六味地黄丸进行微波干燥 灭菌工 艺条件 考察 , 结果表明 , 丸剂

18、的水分、溶散时限、微 生物限度 检查等 指标 均符合标准 19。微波干燥灭菌不适 于热 敏 类成 分, 如含 蛋 白质、氨 基酸、 多肽等成分丰富的中药。目前, 微波技术用于中药的干燥灭菌尚处于尝试阶段, 所涉 及的品 种还很 有限。除 了性状、 水分、 溶散时限、微生物限度以外 , 微波是否会对中药的化学成分、药理作用和 临床疗 效产生影 响还有 待于进 一步研究。综上所述 , 不同的灭 菌技术对 中药的 质量有 着重 要影响, 传统的干热灭菌、 湿热灭 菌和化 学灭菌 等方法 , 易 改变或影响中药的活性成分, 可能 产生一 些毒性 物质。辐 射灭菌和微波灭菌虽然对中药有效化 学成分 的影

19、响 小, 但 应严格控制灭菌条件, 防止 射线泄 漏或剂 量超标 的问题。 随着中药现代化及中药制剂与世界接 轨, 要 求各中 药生产 企业都应严格科学管理, 灭 菌时应 按品种、按剂 型区别 对待 , 有时可采取综合措施。总之, 力求 达到灭菌 方法与 效果 的统一, 既要实现高效灭菌又要确保制剂质量, 同时又要加强文2641名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 3 页 - - - - - - - - - 收稿日期 : 2010-07- 09作者简介 : 刘晓

20、昱 ( 1980- ), 女, 浙江杭州人, 药 师, 硕士 , 主要从 事药剂学研究。明生产 ,防止操作过 程中的污染。参考文献 1L esterM,Cra wford,E ric H. R.A review of the safety of coldpasteurization through irrad iation J.Food Contro, l1996 ,7( 2): 87-97 . 2李奉勤 , 史冬霞 , 叶晓红 . 冠心胶囊辐照灭菌后的稳定性考察 J. 时珍国医国药, 2007 , 18 ( 8): 1893- 95 . 3张启明 , 何颖 , 卢鹏 伟, 等. 不同灭 菌方

21、法灭菌效果及对目 标成分影响考察 J. 河南大学学报(医学版) , 2005, 24( 1): 29-31. 4王锦燕 .60Co- C辐照灭 菌在中药及其制 剂中的 应用 J .现代中药研究与实践, 2003, 17 ( 6) : 59-61 . 5王立成 , 周兴军 . 药物灭菌技术及其对中药的影响 J. 实 用药物与临床, 2008 , 11( 6 ): 375-376. 6金辉 , 王保忠 , 刘智 斌.辐射对 云南特 色中药 的灭菌 效果 及品质影响 研 究 J. 中 国 药学 杂 志, 2006, 41 ( 22 ): 1700 -1703. 7孔祥山 , 邵晓慧 , 替海岩 .

22、中药制剂灭菌技术的应用初探 J.山东医药工业, 2002 , 21( 1 ): 39-40 . 8芦柏震 , 何晓波 . 中药合剂的防腐灭菌处理概述 J. 中国 药业, 2001 , 10( 8 ): 18 . 9陈远华 . 湿热蒸汽灭菌设备的发展趋势 J. 机电信息 , 2008 ,32: 21-25 . 10陈颂规 .干热灭菌法对中药细粉灭菌效果的试验 J. 广东药学 , 2000, 10( 1): 28- 29. 11贲斯文 , 吕忠云 , 侯桂芹 . 采用季节性干热灭 菌法解决生药粉菌高问题 J. 黑龙江医药, 2001, 14( 2 ): 100- 101. 12萧莉 . 灵芝孢子粉

23、低温间歇灭菌法除菌效果的考察 J. 中国药业 , 2003, 12( 1): 52. 13黄靖雄 .环氧乙烷灭菌 J . 中华医院感染学杂志, 2004 , 14( 12): 1435-1439. 14焦安英 . 乙醇气体中药杀菌器在中药材灭菌中的应 用 J.医药工程设计杂志,2004 , 25( 2 ): 17-18 . 15于洋洋 , 肖井雷 , 姜大成 . 哈蟆油微生物污染 及灭菌效果报告 J. 长春中医药大学学报, 2009, 25( 12 ): 960- 961. 16卢鹏伟 ,张启 明, 宋 丽丽 , 等.中 药粉臭 氧灭菌 工艺的 研究 J . 中成药 , 2006, 28( 6

24、): 901-903 . 17胡廷熹 . 臭氧灭 菌在 药品生 产中 的应 用 J . 医 药工 程设计, 2001 , 22( 2): 16- 18 . 18余涛 , 高景莘 , 冯淑明 , 等. 微波在大黄附子口服液制备中的应用 J. 中成药 , 2004, 26 ( 10) : 附 34-36 . 19卢鹏伟 , 杨晨华 , 单雯 . 六 味地黄 丸( 浓缩丸) 微波干 燥工艺的验证 J. 河南大学学报(医学版), 2005, 24 ( 2): 31 -33 .第 28卷第12期2 0 10年 1 2月中华中医药学刊CH INESEARCH IVESOFTRAD IT I O NALCH

25、 INESEM ED I C INEVo.l 28 No . 12Dec .2 0 1 0中华中医药学刊麦芪口服液澄清工艺研究刘晓昱1, 王佩1, 吴锡铭2( 1.杭州市中医院中药实验室, 浙江 杭州310007 ; 2 . 杭州市第六人民医院, 浙江 杭州310014)摘要 :目 的:优选麦芪口服液的最佳澄清工艺。方法 : 以澄清度 、 黄芪甲苷 、 总多糖含量为指标, 比较了醇沉法、 酸沉法 、 壳聚糖澄清法 、 硅藻土沉淀法等4种澄清方法的差异。通过考察黄 芪甲苷量 、 总多 糖的含 量, 优 选壳聚糖最佳澄清工艺。结果 : 壳聚糖 澄清法为最佳澄清工艺,优选的最佳 工艺条件为 壳聚糖用

26、量1 j 、 药液浓 度 0 . 6g/mL、 药液温度60e 70e 。结论 : 壳聚糖澄清法可作为麦芪口服液的澄清工艺, 该 工艺稳定可行 , 澄清度较 高,有效成分损失少 。关键词 :麦 芪口服液 ;澄清工艺 ; 壳聚糖中图分类号 : R28文献标识码 : A文章编号 : 1673-7717( 2010)12- 2642-03Study on the C larifying Techni ques ofM aiq iO ral Soluti onL I U X iao -yu1, W ANG Pei1,W U X - im ing2( 1. Laboratory of Trad itio

27、nalCh in eseMedicine , H angz hou Trad itionalM edicalH osptita, lHangzhou 310007, Zhejiang, China ;2 .H angzhou Sixth H ospita, l hangzhou 310014, Zhejiang , China)Abstrac t : Objective : To study the optimizing clarifying technique condition ofM aiq i oral solution. M et hod :Emplo -ying the clari

28、ty ,the content of astragalosi de I V,total a mylosesas indexes ,five clarifying techniques including ethanolprecipitation ,acid precip itation,chitosanclarification andd iato maceouseart h absorptionwere compared .The clarifyingconditions of chitosanwere opti m izedby e mploying the contentofastrag

29、alosi de IV,total amylosesas indexes . R esult : Thebest clarifying technique waschitoson clarifyingwhich themost favorable conditionswere 1ja mount of chitoson ,0 . 6g/mL concentration of the liquid with t he temperat u reof60e 70e . Conclusion: Opti mum clarifying technique and cond- itions ofM aiq i oral solution were obtai ned and the optim izedclarifying technologywas stableandefficient . The loss of ac -tive co mponentwas fe w.2642名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 3 页 - - - - - - - - -