心脏的电生理学基础.doc

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1、如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流心脏的电生理学基础【精品文档】第 15 页心脏的电生理学基础一、心肌细胞的分类心肌细胞按生理功能分为两类：一类为工作细胞，包括心房肌及心室肌，胞浆内含有大量肌原纤维，因而具有收缩功能，主要起机械收缩作用。除此以外，还具有兴奋性、传导性而无自律性。另一类为特殊分化的心肌细胞，包括分布在窦房结、房间束与结间束、房室交界、房室束和普肯耶纤维中的一些特殊分化的心肌细胞，胞浆中没有或很少有肌原纤维，因而无收缩功能，主要具有自律性，有自动产生节律的能力，同时具有兴奋性、传导性。无论工作细胞还是自律细胞，其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电

2、位和动作电位的形成。根据心肌电生理特性，心肌细胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。快反应细胞 快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希-普细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导，速度快、振幅大。快反应细胞的整个APD中有多种内向电流和外向电流参与。慢反应细胞 慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位0相除极由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。慢反应细胞无Ik1控制静息膜电位，静息膜电位不稳定、易除极，因此自律性高。有关两类细胞电生理特性的比较见表1。表1 快反应细胞和慢反应细胞电生理特性的比较参数快反应细胞慢反应细胞静息电位-80-95mV-40-65mV0期去极化电流INaICa0期除极最大

3、速率200700V/s115V/s超射+20+40mV-5+20mV阈电位-60-75mV-40-60mV传导速度0.54.0m/s0.020.05m/s兴奋性恢复时间3期复极后1050ms3期复极后100ms以上4期除极电流IfIk, ICa, If二、静息电位的形成静息电位（resting potential, RP）是指安静状态下肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正内负。利用微电极测量膜电位的实验，细胞外的电极是接地的，因此RP是指膜内相对于零的电位值。在心脏，不同组织部位的RP是不相同的，心室肌、心房肌约为-80-90mV，窦房结细胞-50-60mV，普肯耶细胞-90-95mV。各种离子在

4、细胞内外的浓度有很大差异，这种浓度差的维持主要是依靠位于细胞膜和横管膜上的离子泵。如Na-K泵（Na-K pump），也称Na-K-ATP酶，其作用将胞内的Na+转运至胞外，同时将胞外的K+转运至胞内，形成细胞内外Na+和K+浓度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解ATP，通常每分解一分子ATP可将3个Na+转运至膜外，同时将2个K+转运至膜内。心肌细胞外Ca2+（Ca2+0）和细胞内Ca2+（Ca2+i）相差万倍，维持Ca2+跨膜浓度梯度的转运系统其一是位于细胞膜上的Na+/Ca2+交换体（Na+/Ca2+ exchanger），它的活动可被ATP促进，但不分解ATP，因而也不直接耗能。

5、Na+/Ca2+交换体对Na+和Ca2+的转运是双向的，可将Na+转入胞内同时将Ca2+排出胞外（正向转运），也可将Na+排出而将Ca2+转运至胞内（反向转运）。转运的方向取决于膜内外Na+、Ca2+浓度和膜电位。无论是正向还是反向转运，其化学计量学都是3个Na+与1个Ca2+的交换，Na+/ Ca2+交换电流（INa/ICa）为内向电流，电流方向与Na+流动的方向相一致，Na+内流而Ca2+外排。经Na+/ Ca2+交换排出Ca2+的过程是间接地以Na泵的耗能活动为动力的。另一个维持Ca2+跨膜梯度的转运系统是位于肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）膜上的Ca泵起着

6、主要作用。Ca泵也称Ca-ATP酶，它每分解一分子ATP可将胞浆中2个Ca2+逆电化学梯度转动至SR内，使Ca2+i降低到0.1molL-1以下。心肌细胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆电化学梯度将胞浆内Ca2+转运至胞外。带电功率离子的跨膜流动将产生膜电位的变化，变化的性质和幅度决定于电流的方向和强度。离子电流的方向是以正电荷移动的方向来确定的；正电荷由胞外流入胞内的电流为内向电流，它引起膜的去极化；正电荷由胞内流出胞外的电流称为外向电流，它引起膜的复极化或超极化。心室肌、心房肌的RP能保持稳定，是由于静息状态下内向电流与外向电流大小相等，电荷在膜两侧的净移动为零。决定RP的离子电流主要是Na

7、+和K+。原因是静息状态下膜对Ca2+几乎没有通透性，其作用可以忽略。Cl-是一个被动分布的离子，它不决定RP，而是RP决定它的分布。以上分析表明一个稳定的RP，其外向的K+电流和内向的Na+电流相等。RP主要取决于膜的K+电导和Na+电导。膜对哪一种离子的电导更大，RP就更接近哪一种离子的平衡电位。静息时，K+电导Na+电导，RP接近于K+平衡电位。三、心肌细胞动作电位的产生机制动作电位（action potential, AP）是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性的去极化膜电位波动。AP产生的基本原理是心肌组织受到刺激时会引起特定离子通道的开放及带电离子的跨膜运动，从而引起膜电位

8、的波动。由于不同心肌细胞具有不同种类和特性的离子通道，因而不同部位的心肌AP的开关及其它电生理特征不尽相同。（一）心室肌、心房肌和普肯耶细胞动作电位心室肌、心房肌和普肯耶细胞均属于快反应细胞，AP形态相似。心室肌AP复极时间较长（100300ms），其特征是存在2期平台。AP分为0，1，2，3，4期。0期：除极期，膜电位由-80-90mV在12ms内去极化到+40mV，最大去极化速度可达200400V/s。产生机制是电压门控性钠通道激活，Na+内流产生去极化。1期：快速复极早期，膜电位迅速恢复到+1010mV。复极的机制是钠通道的失活和瞬间外向钾通道Ito的激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito

9、电流很明显，使AP出现明显的尖锋；在心内膜下心肌该电流很弱，1期几乎看不到。2期：平台期，形成的机制是内向电流与外向电流平衡的结果。平台期的内向电流有ICa-L，INa+/ Ca2+，以及慢钠通道电流。其中最重要的是I Ca-L，它失活缓慢，在整个平台期持续存在。INa+/ Ca2+在平台期是内向电流，参与平台期的维持并增加平台的高度。慢钠通道电流是一个对TTX高度敏感的钠电流，参与平台期的维持。参与平台期的外向电流有Ik1，Ik和平台钾通道电流Ikp。ICa-L的失活和Ik的逐渐增强最终终止了平台期而进入快速复极末期（3期）。3期：快速复极末期，参与复极3期的电流有Ik，Ik1和生电性Na泵

10、电流。3期复极的早期主要是Ik的作用，而在后期Ik1的作用逐渐增强。这是因为膜的复极使Ik1通道开放的概率增大，后者使K+外流增加并加速复极，形成正反馈，使复极迅速完成。4期：自动除极期（又称舒张期自动除极期），主要存在于自律细胞，如普肯耶细胞和窦房结细胞。普肯耶细胞4期除极的最重要的内向电流为If电流。由于它激活速度较慢，故它的4期除极速率较慢。在普肯耶细胞4期除极的后期，稳态的Na+窗电流参与自动除极过程。窦房结细胞参与4期除极的离子有延迟整流钾电流（Ik），起搏电流（If），电压门控性ICa-L，ICa-T。这些离子电流没有一个能独立完成窦房结的4期除极，外向Ik衰减，相当于内向电流逐渐

11、加强，在4期除极中起主要作用，也是4期除极的主要机制；If超极化激活，故在膜电位负值较大的细胞起较大作用；Ca2+内流主要参与4期后半部分的除极。心房肌动作电位与心室肌相比，主要特点是：1期复极较迅速，平台期不明显，因为心房肌Ito电流较强而ICa-L较弱；3期复极和静息期有乙酰胆碱激活的钾通道KAch参与。普肯耶细胞属于快反应自律细胞，其AP与心室肌相比一个显著区别是具有4期自动除极过程。普肯耶细胞Ik1电流较强，RP可达-90mV。0期最大除极速率高；它的Ito电流较强，1期复极速度较快；它的平台期持续时间长，可达300500ms。（二）窦房结和房室结细胞动作电位窦房结细胞属于慢反应细胞，

12、其AP与心室肌相比一个特点是0期去极化幅度小，没有1期和2期，由0期直接过渡到3期，也具有4期自动除极过程。另一个特点是窦房结产生AP各时相的离子电流也与快反应细胞不同。0期去极化是ICa-L激活引起的，激活过程较慢，故0期的去极化速度低。3期复极主要是由于ICa-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也参与了3期复极。房室结细胞AP的0期除极速度与幅度略高于窦房结，而4期去极化速度较低。四、心肌细胞的电生理特性（一）兴奋性1心肌兴奋性的产生机制兴奋性（excitability）是指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。包括静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通道的激活两个环节。对快反应细胞来

13、说，形成AP的关键是钠通道的激活。当静息电位绝对值高于80mV时，所有钠通道都处于可开放状态，接受阈刺激即可产生动作电位。随着膜的去极化，电压门控钠通道开放的概率增大，当刺激能使膜电位去极化到某一临界值时，这一临界值称为阈电位（threshold potential），内向钠电流的强度充分超过了背景外向电流使膜迅速去极化形成AP的0期。慢反应细胞形成AP的关键是钙通道的激活而产生的。2影响兴奋性的因素心肌兴奋性主要取决于静息膜电位的大小及阈电位水平。静息膜电位绝对值减小，阈电位水平下降均能提高心肌兴奋性。其中阈电位水平是最重要的。决定阈电位的主要因素是钠通道的机能状态。虽然钠通道的关闭状态和失

14、活状态都是不导通的，但它们对兴奋性的影响却是截然相反的。关闭状态的通道越多，兴奋性越高；而失活状态通道所占的比例越大，细胞就越不容易兴奋。在此处简述一下钠通道的三种机能状态。根据钠通道的Hodgkin-Huxley（H-H）工作模型，电压依赖性钠通道受膜电位的影响，在不同电压影响下，通道蛋白发生构象变化而使通道不断转换于静息态（resting state）、开放状态（open state）和失活状态（inactive state）。通道内侧有m激活闸门和h失活闸门来控制通道的开启和关闭（图6-1-2）。静息时，m门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息态；兴奋时，在去极化作用下，m闸门激活而移

15、出通道外，使通道开放，Na+内流，即为激活态；但在去极化作用下，原来位于通道外的h闸门也被激活，而以稍慢的速度移到通道内部，从而使通道开放瞬间后失活而关闭，即为失活态；随后在膜电位复极化的作用下，m和h闸门又逐渐移到原来的位置，即m闸门位于通道内，h闸门位于通道外，进入静息状态，此时兴奋恢复正常。单从电压依赖性上看，两个闸门几乎没有同时开放的可能性，但两个闸门的动力学参数相关很大，激活门开放的时间常数m比失活门关闭的时间常数h小得多，若刺激使膜从静息状态迅速去极化时，激活门迅速开放而失活门还未来得及关闭，钠通道便进入两个闸门都开放的激活状态，此时Na+内流。随着失活门随后的关闭，钠通道便进入失

16、活状态。失活关闭状态的通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有在经过一个额外刺激使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接受外界刺激而激活开放。这一过程称为复活（recovery）。钠通道的膜电位在-80-90mV时，几乎全部通道都处于关闭状态，一旦迅速去极化，钠通道开放的概率也很高，较低程度的去极化就可以激活钠通道，因而阈电位较低（负值较大），兴奋性较高。随着静息电位的减小，失活闸门逐渐关闭或进入失活状态的钠通道越来越多，需较强的去极化才能激活钠通道，阈电位上移，兴奋性逐渐降低甚至消失。即RP的减小超过一定程度时阈电位会上移，使RP与阈电位的差距增大，兴奋性减小甚至消失。

17、高血钾对心肌兴奋性的影响就是一个典型的实例。轻度高血钾使RP略微减小（如从-90mV减少至-80mV）时，阈电位无显著变化，RP与阈电位差距减少，故兴奋性升高；重度高血钾时RP进一步减小而使阈电位升高，兴奋性则降低。此外，某些因素（如药物）通过改变钠通道激活和失活过程而影响兴奋性。例如1类抗心律失常药可使钠通道稳态失活曲线左移，阈电位上移，兴奋性降低。3兴奋性的恢复心肌兴奋后，兴奋性暂时丧失，随着复极过程的进行，兴奋性又逐渐恢复，其机制为随着膜电位的增大，失活状态的钠通道或钙通道逐步进入关闭状态，即复活过程。复活是电压和时间依赖性的，在快反应细胞，钠通道复活过程为电压依赖性，根据复极过程中膜电

18、位的变化，将心肌复极过程中的兴奋性分为以下几期：绝对不应期，终止于3期复极至-55mV左右，此期钠通道全部处于失活状态，不产生兴奋。有效不应期，从0期开始终止于3期-66mV左右，比绝对不应期稍长，在此期的后段，强刺激可引起局部兴奋，但不产生扩布性的AP。相对不应期，3期复极从-60mV至-80mV期间，此期有部分钠通道复活，兴奋性逐渐恢复，较强刺激有可能引起AP。超常期，相当于3期复极至-80mV-90mV之间，此期钠通道已近乎全部复活。在慢反应细胞，兴奋性的恢复表现为较大的时间依赖性，兴奋性的恢复滞后于膜电位的恢复。（二）自律性自律性（automaticity）是指细胞在没有外界刺激的条件

19、下自动地产生节律性兴奋的特性。通常以单位时间内产生AP的次数来衡量自律性的高低。自律性产生的机制是4期自动除极，参与4期自动除极的离子流前已叙述，最终结果形成一个净内向电流而使膜去极化。在正常心脏，窦房结的自律性最高，7080次/min；其次是房室交界，4060次/min；心室传导系统自律性最低，1540次/min。由于窦房结自律性最高，每当其它自律组织的兴奋还没有发放之前，窦房结的冲动已经扩布下来，而兴奋后的心肌细胞暂时处于不应期状态，导致其它自律组织的起搏活性始终表现不出来，成为潜在起搏点。窦房结为心脏的正常起搏点（pacemaker）。当窦房结病变，自律性降低到潜在起搏点之下，或是它所发

20、放的冲动不能下传时（如窦房阻滞、房室传导阻滞），潜在起搏点有可能成为有效起搏点而发放冲动，形成异位心律（室性心律、交界性心律等）。潜在起搏点的自律性升高超过窦房结，将出现快速性心律失常。（三）传导性传导性（conductivity）心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间缝隙连接（gap junction）传导到另一个心肌细胞，从而引起整个心脏的兴奋和收缩。窦房结发出的兴奋首先经心房肌和心房肌中的几条细小的传导束（房间束和结间束）传向房室和整个心房，再经房室交界到达房室束。兴奋进入心室传导系统后，沿走行于心内膜下的左束支和右束支及其进一步分支形成的普肯耶纤维，传导

21、至心内膜下心肌，再传至心外膜侧。兴奋由窦房结发出经上述途径传遍整个心脏，总共约需时0.22s。心脏传导性由0期去极化速度和幅度决定。快反应细胞0期除极化速率由钠内流决定，慢反应细胞0期除极化由钙内流决定，因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。第二节 心律失常的发生机制一、心律失常发生的几个基本机制窦房结是心脏的正常起搏点，窦房结的兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，直至整个心脏兴奋，完成一次正常的心脏节律。这其中的任一环节发生异常，都会产生心律失常。（一）自律性提高1正常自律机制改变 正常自律机制改变是指参与正常舒张期自动除极化的起搏电流动力学和电流大小的改变而引起的自律性变化。窦房结起搏电流为钙

22、内流，钙内流增加导致自律性升高，形成窦性心动过速。阻断起搏电流（If）或钙电流（ICa）均可使4期的去极化速率下降。受体阻滞剂，迷走神经兴奋均可降低窦房结的自律性。反之，儿茶酚胺释放、激动受体和心肌缺血等均可使4相斜率提高而增加自律性。2异常自律机制形成 非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制形成。如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。异常自律机制的发生可能是由于损伤造成细胞膜通透性增高和静息膜电位绝对值降低。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。（二）触发活动触发活动（triggered activity）指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值

23、除极化即后除极所造成。触发活动引起新的AP发放，形成异位节律，是一种常见的形成心律失常的机制。后除极可分为：1早后除极（early afterdepolarization, EAD）是一种发生在完全复极之前的后除极，通常发生于2、3相复极中。诱发早后除极的因素有药物、低血钾等。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型（torades de pointes）心动过速常见。2迟后除极（delayed faterdepolarization, DAD）是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。DAD大都由于心肌细胞内Ca2+浓度增加及由Na+- Ca2+交换而导致N

24、a+内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，相当于Na+内流，引起膜除极，当达到钠通道激活电位时，引起动作电位。诱发迟后除极的因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。（三）折返折返（reentry）是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。心脏的环行通道有解剖性环行通道和功能性环行通路，故折返就存在上述两类。1解剖性环行通道 在心脏存在构成折返环行通路的形态学基础有3种： 在窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉而构成环行的心房肌。可形成心房颤动（Af）及心房扑动（AF）；在房室结附近，若有异常侧支返

25、回心房，在心房、房室结和心室间形成折返，如预激综合征（wolff-Parkinson-Write Syndrome, WPW syndrome）；心室壁普肯耶纤维末梢，由心内膜穿入再伸向心外膜心肌，发出二侧支形成三角形，若其中一支发生传导阻滞，可形成三角形结构的环形折返。解剖性折返的发生有三个决定因素：存在解剖学环路；环路中各部位不应期不一致；环路中有传导性减慢的部位。2功能性环行通路 在冲动向前扩布途中，若遇到心肌缺血损害而使传导被阻断，从而改变冲动由另一通道较缓慢的速度扩布，其后再回到原来的位点。功能性折返在无明显解剖环路时即可发生。二、心律失常发生的离子通道靶点学说心肌细胞膜上存在多种离

26、子通道，如INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ik1，Ito，IkATP等，这些通道表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。如上述编码INa，Ikr，Iks通道的基因发生突变，引起Na+内流增加或K+外流减少，使心肌复极减慢，产生Q-T间期延长综合征。对INa抑制过强，将出现传导阻滞，易诱发折返激动而致心律失常。Ikur钾电流主要存在于心房，Ikur的增强与房性心律失常（如房颤）发生密切相关。房扑及某些快速型室性心律失常发生时，APD的缩短是L-型钙电流在起主导作用。最佳靶点学说（The theory of the bes

27、t targets）认为：INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ito，Ik1等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的最佳靶点。一个理想的抗心律失常药物应对上述靶点有作用，至少是二种以上。三、心律失常发生的分子机制有关心律失常的许多理论都是基于对心脏电生理的认识。心肌细胞离子通道的结构和功能的改变所引起离子流的变化则是心律失常发生机制中研究的焦点。心律失常的发病机制常常与心肌细胞复极化异常有关。任何离子通道蛋白的变化均有可能导致离子流异常而产生畸形的动作电位，最后体现在心电图上而显示出心律失常特征。QT间期延长综合征（long QT syndrome, LQTS）是目前

28、第一个被肯定的由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，也是第一个从分子水平揭示了心律失常发生机制的疾病。LQTS是以心电图QT间期延长和发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征的一组症候群。如由QT间期延长而产生的尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）。迄今为止，至少明确有八个基因的突变可引起心肌细胞离子通道的功能异常而导致心律失常，包括钾通道基因KCNQ1（KvLQT1）、KCNE1（minK）、HERG、KCNE2（MiRP1）和KCNJ2；钠通道基因SCN5A；钙通道基因RYR2和锚蛋白B基因AnkyrinB。心律失常类型涉及到长LQTS、Brugada综合征、

29、特发性室颤、儿茶酚胺性室颤、新生儿猝死、房室传导阻滞及房颤等。（一）遗传性LQTS1LQT11996年Wang等用原位克隆的方法证实了LQT1的致病基因为KvLQT1，后被命名为KCNQ1。正常情况下，位于第11号染色体上的KvLQT1基因与位于21号染色体上的minK基因编码的蛋白质共同形成有功能的Iks通道，控制心肌复极化过程。KvLQT1突变时心肌细胞Iks电流减小，心室复极化减慢导致QT间期延长。KvLQT1突变的类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。这些突变引起氨基酸替换或蛋白质合成中某些氨基酸的终止。基因突变的致病机制目前认为是，正常和突变KvLQT1亚单位

30、的组合可形成异常Iks通道，KvLQT1突变是通过一种负显性机制或功能丧失机制发挥作用的。负显性是指KvLQT1突变型通过一种“毒性”作用干预正常野生型的功能使电流密度降低，而其他电流的动力学特征没有大的改变。功能丧失是指只有突变型失去活性。无论上述哪种机制都导致Iks减小，心肌复极时间延长，发生心律失常的危险性增加。不同的基因突变类型导致Iks通道功能异常的程度不同。LQT1占LQTS基因型的42%。2LQT2Jiang等通过候选基因定位法确定了LQT2的致病基因是HERG基因。当位于7号染色体编码Ikr亚基的HERG基因突变，导致畸变亚基的合成，畸变亚基不能与正常亚基组装成有功能的Ikr通

31、道，导致Ikr电流减小或消失，从而使心肌细胞复极化过程减慢，QT间期延长。HERG突变的类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。多为错义突变，其变异的范围极广，几乎跨越整个亚基长度（包括N-末端和C-末端区域）。HERG变异可导致Ikr电流的减少，目前其机制大致可归结为以下几点：一是HERG基因内缺失突变产生的异常亚基不能与正常亚基共同装配形成Ikr通道，从而导致功能性（野生型）Ikr通道数量减少，复极化Ikr流的减弱；二是HERG错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即显性负作用机制），结果造成通道功能丧失，从

32、而复极化Ikr流大为减少；三是由于基因突变，通道蛋白表达的数量和质量出现问题，蛋白转运定位障碍，合成的蛋白质滞留在内质网内，表现为表达数量不足，细胞膜通道减少，电流密度降低。LQT2占LQTS基因型的45%。3LQT3Jiang和Wang等用侯选基因定位法确定了LQT3致病基因是SCN5A，位于3p21-24，是编码钠通道的基因。正常情况下，在心肌细胞动作电位除极时SCN5A编码的钠通道激活，形成动作电位的除极相，然后于复极时失活，通道关闭而突变的SCN5A编码的通道没有失活状态，或从失活状态恢复到静息状态的速度加快，在动作电位的复极相反复开放钠离子持续内流，这个持续内向钠电流扰乱了平台期的内

33、外离子流间的平衡使复极化过程延长，导致QT间期延长。SCN5A既是LQT3的致病基因，又与Brugada综合征、特发性室颤（IVF）、以及传导阻滞及新生儿猝死综合征（SIDS）有关。SCN5A突变类型有错义突变和缺失突变。SCN5A编码2016个氨基酸，约260KD的细胞膜蛋白，该蛋白有4个同源区（D-D），每一区都有6个跨膜片段（S1-S6）。SCN5A在人心肌细胞高度表达，在骨骼肌、肝脏和子宫中不表达，最近发现在脑中也有表达。目前为止，LQT3占LQTS基因型的8%。4LQT4LQT4的突变基因于1995年仅在法国一个65个家庭成员的家系中发现，位于4q25+27。基因表型为持续性长QT伴

34、窦性心动过缓、心房颤动和T波异常。其致病基因终于揭晓，为锚蛋白Ankyrin B基因。锚蛋白Ankyrin B基因E1425G突变导致钠泵、钠/钙交换，1,4,5三磷酸肌醇受体细胞内分布失调，定位破坏，表达降低。致使心肌细胞期前收缩，成为心律失常的又一新的触发机制。5LQT5LQT5的致病基因是kCNE1（minK）基因。MinK基因首次由Takumi等从鼠肾脏 cDNA库中克隆出来，定位在21q22.1-22.2。目前发现5个突变，全是错义突变。Mink编码一个含130个氨基酸，具有一个跨膜片段的短链蛋白。它与kvLQT1组合形成功能性钾通道Iks。MinK基因的错义突变改变了Iks激活曲线

35、的电压依赖性并加速通道的失活，进而使Iks电流减小，引起心肌复极延长，增加了发生心律失常的危险。LQT5占LQTS的3%。6LQT6LQT6的致病基因是MiRP1（KCNE2）基因。MiRP1定位于21q22.1，现发现MiRP1 3个突变，全是错义突变。MiRP1是含123个氨基酸，只有一个跨膜片段的通道蛋白，与HERG组合形成完整的Ikr。MiRP1的3个突变使通道开放缓慢，关闭迅速，从而降低钾电流。7LQT7现已确定LQT7的致病基因是KCNJ2基因。KCNJ2基因编码Kir2.1内向整流钾通道蛋白，介导Ik1电流，基因突变Ik1电流减小，导致动作电位终末期延长，成为另一种长QT综合征的

36、发生机制。8RYR2通道功能异常所致心律失常RYR2基因是一种Ryanodine受体，与1,4,5三磷酯酰肌醇受体一样，是钙离子诱导的Ca释放通道家族中的一员，调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的生理功能。RYR2基因编码约5000个氨基酸残基，形成四聚体，位于肌细胞的肌浆网或非肌细胞的内质网上。在心肌细胞的肌浆网膜上，RYR2被心肌细胞2相内流的Ca2+所激活，促进肌浆网内的内贮钙的大量释放，引起心肌收缩。RYR2基因突变可引起家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速（CVT）及二型致心律失常性右室发育不良（ARVD2）。表2 LQTS亚型及突变基因遗传方式亚型染色体位置基因影响蛋白质影响电流常染

37、色体显性LQT111P15.5KvLQT1(KCNQ1)Iks亚单位Iks LQT2Tq 35-36HERGIkr亚单位Ikr LQT33P 21-24SCN5AINaINaLQT44q 25-27未知未知未知LQT521q 22.1-22.2mink(KCNE1)Iks亚单位IksLQT621q 22.1-22.2MiRP1(KCNE2)Ikr亚单位IkrLQT7未知-常染色体隐性JLN111P15.5KvLQT1(KCNQ1)Iks亚单位Iks JLN221q 22.1-22.2mink(KCNE1)Ikr亚单位IkrJLN3未知-（二）获得性LQTS1心力衰竭目前认为心衰属于Long-Q

38、T综合征较常见的继发病之一，衰竭心脏的心肌细胞表现为动作电位延长，体内复极异常不稳。在心衰，动作电位延长表现为两种钾电流Ito1和Ik1的选择性下调，Ito1电流下降多发生在转录水平。钾通道下调如在短期内产生适应，心动周期中除极延长，兴奋收缩耦联可缓解心输出量的下降。然而，钾通道下调如果不能长期适应，患者易发生后除极，导致复极不均一而产生室性心律失常。2药物诱发长QT综合征很多心血管药物和非心血管药物均可诱发长QT综合征，特别是阻断Ikr的药物。如Ia类抗心律失常药物奎尼丁，类抗心律失常药物d-索他洛尔，抗精神病药硫利达嗪，抗组胺药特非那定及抗菌药物红霉素等，详见表2所列。这些药物都有阻断快速

39、激活外向整流钾电流（Ikr），延长心肌复极时间的作用。其诱发尖端扭转型室速发生的原因系由于APD过度延长引发早后去极的触发活动及复极不均一所致。药物诱发长QT综合征，目前机制尚不清楚，可能原因是由于钾通道富足，表达量正常，但当单一通道发生突变，表达量减少，本身虽不引起临床症状，服用某种药物后则诱发心律失常。此外，离子通道基因的良性多态可能增加药物结合力和通道阻滞，如HERG钾通道孔道内孔的独特结构使药物容易进入而阻滞通道引起LQT2。LQTS发生与性别有关，往往女性发生率高于男性。获得性LQTS还常发生于心肌缺血，心动过缓，代谢异常（如低血钾、低血镁及低血钙等电解质紊乱）及低蛋白饮食等。第三节

40、 药源性心律失常药源性心律失常分为因药物明显影响心肌电生理过程而导致的心律失常及药物过量中毒产生心脏抑制所引起的心律失常。前者称为药物的致心律失常作用（proarrhythmia），是指药物在治疗量或治疗量以下诱发新的心律失常或加重原有的心律失常。后者为药物的毒性作用。一、药物致心律失常的类型及机制药物所致心律失常多种多样，可以是原有心律失常的加重，也可诱发新的心律失常。常见类型如下：（一）诱发新的心律失常1室上性快速心律失常 房性期前收缩及房性心动过速；非阵发性室上性心动过速。2室性快速心律失常 尖端扭转型室速；持续性或非持续性室性心动过速；心室扑动或心室颤动。3过缓性心律失常 窦性心动过缓

41、或窦性停搏；房室传导阻滞。（二）原有心律失常的加重1发作的持续时间、发生频率及异位节律的比例增加。2发作的类型加重。（三）加重电生理试验致心律失常1非持续性室速转变为持续性室速。2较小的期前刺激就可诱发心律失常。药物致心律失常作用的机制与疾病等引起心律失常的机制基本相同，也是由冲动形成异常，冲动传导异常或二者兼而有之引起。冲动形成异常多见于药物引起的早后去极（如奎尼丁）或迟后除极（如强心苷）的触发活动。冲动传导异常多见于药物的传导阻滞作用引起的复极化不均一所形成的折返激动（如氟卡尼等）。自主神经系统调节改变心室有效不应期导致QT间期改变。抑制窦房结和房室结的功能，多见于阻滞剂和胺碘酮。负性心肌

42、收缩力作用而加重心力衰竭及相关的心律失常。心肌缺血及特异质反应如奎尼丁晕厥等均可产生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用的药物（一）心血管系统药物1抗心律失常药物几乎所有的抗心律失常药物都具有一定的致心律失常作用。c类药恩卡尼、氟卡尼等易致持续性室性心动过速；a类药奎尼丁和类药索他洛尔、溴苄铵等易致尖端扭转型室速；受体阻滞药、钙通道阻滞药等易致室上性心律失常。（1）a类药物 “奎尼丁晕厥”是由于奎尼丁诱发尖端扭转型室速所致。其发生率约0.5%9%，大多数病人在用药后的1周内发生，少数病人可在用药一年后发生。普鲁卡因胺的致心律失常发生率远低于奎尼丁，其致心律失常主要发生在静脉给药时。QT间期过

43、度延长，心动过缓，慢性充血性心衰，低血钾、低血镁等电解质紊乱均可提高药物致心律失常的可能性。（2）c类药物 1988年心律失常抑制试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trials, CAST）的临床研究表明这类药物可增加心肌梗死后患者的病死率，主要原因是增加患者致死性心律失常的发生率。该类抗心律失常药诱发的心律失常多为单一形态的持续室性心动过速，其发生与折返形成密切相关。（3）类药物 类抗心律失常药物通过延长APD和ERP能有效地终止折返激动，抑制程序电刺激诱发的室性心动过速，降低除颤阈值。然而1994年对d-索他洛尔进行的临床试验（survival with

44、oral d-sotalol, SWORD）结果显示，该药不但没有降低心肌梗死后病人的病死率，反而使其增加。与安慰剂组比，d-索他洛尔使病人死亡率增加一倍。女性病死率明显高于男性，病死率发生可能与d-索他洛尔诱发尖端扭转型室速密切相关。2扩血管药 包括前列环素（prostacycline），普尼拉明（prenylamine），利多氟嗪（lidoflazine），苄普地尔（bepridil）。3正性肌力药 包括氨力农（amrinone），米力农（milrinone），多巴酚丁胺（dobutamine），地高辛（digoxin）。（二）非心血管系统药物除了抗心律失常药物等心血管药物可致心律失常外，

45、很多非心血管药物也可引起心律失常。包括抗精神病药，如吩噻嗪类，氟哌啶醇；抗抑郁药，如丙米嗪（imipramine）、马普替林（maprotiline）、曲唑酮（trazodone）；抗组胺药，如特非那定（terfenadine）；抗微生物药物，如红霉素（erythromycin）、氯喹（chloroquine）等。第四节 心律失常的治疗（一）药物治疗应用常用的-类抗心律失常药物及其它的具有抗心律失常作用的药物，如地高辛、腺苷、硫酸镁等。（二）电学治疗1DC电复律；2导管射频消融术，切断快速性心律失常的冲动回路，适用于AV结折返性快速性心律失常，也适用于Af及AF；3埋植心复律除颤器（impla

46、ntable cardiac defibrillator, ICD），适用于心室颤动或室性心动过速所致的心脏骤停；自发的持续性室性心动过速；原因不明的晕厥；LQT综合征等。（三）基因治疗近年来的一个研究趋向是心律失常的基因治疗，即通过转送目的基因到靶细胞获得表达来治疗基因缺陷疾病。在心血管领域应用较早的有转入-肾上腺素受体和肌浆网钙泵改善心衰；转入热-休克蛋白70缩小缺血-再灌注梗塞面积等。转基因治疗心律失常亦在国际上愈来愈受到重视，心律失常发生的离子通道学机制为通道功能亢进或低下，其原因是由于通道基因突变使蛋白质结构发生改变，蛋白质合成后不能被运出内质网，造成细胞膜通道蛋白表达减少。如某些HERG基因突变引起的长QT综合征就是通过这一机制而发生的。通过转基因来高度表达HERG基因使动作电位缩短，实验中EAD消失，提示可治疗长QT综合征。又如Marban等在实验中转入猪心脏-室交界区G抑制蛋白亚基G1.2，结果使房-室传导减慢，预示可用来减慢房颤时的心室率。随着心律失常基因机制研究的不断深入，基因治疗必将成为医学界新的研究热点。