最新GMP条件下的生产管理及意义.doc

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-dateGMP条件下的生产管理及意义GMP条件下的生产管理及意义GMP条件下的生产管理及意义【摘要】 GMP的实施是对企业职能的控制，涉及企业的供应、生产、技术、质检、销售、开发、综合管理等工作，是一项系统工程。它涵盖了企业从药品的原辅料和包装材料的采购、供应，药品的生产、销售和质量控制全过程，是制药企业确保有效运行的基础。本文根据制药企业目前GMP认证工作的现状，从技术的角

2、度，结合企业实际，系统地总结了制药企业在GMP认证工作中，应如何将GMP和企业的生产管理等工作有效地结合起来，进行了全面的阐述和分析。为企业实施GMP.提供了在 GMP条件下企业有效运作的管理方法，活动内容和结构模式。【关键词】GMP；生产；管理；1、药品GMP认证概述 GMP自六十年代初在美国问世后，在国际上，现己广泛被许多国家的政府、制药企业和专家一致公认为制药企业进行药品生产管理和质量管理行之有效的制度。现在世界各国制药企业中已得到广泛的推广。 实行药品GMP认证制度，现已成为药品生产和国际贸易行为的准则;实行药品GMP认证制度，对保证药品质量，完善企业质量体系，提高企业信誉，保证人们用

3、药的安全有效，保护消费者利益，提高药品的市场竞争力，都具有巨大的推动作用。药品GMP是药品生产质量管理的技术规范，也是一个技术标准。它既是管理中的技术，也是技术中的管理，管理和技术在药品GMP中相互作用、相互渗透、相互关联。同样地，药品GMP认证，也体现了一种技术的标准，一种管理的标准。药品GMP认证，不仅要在GMP诸要素上达到合格标准，也要在GMP总体上达到合格标准，取得合格证书。药品GMP认证，不仅包括了质量管理体系，也包含了药品生产的设备、设施、生产工艺等诸要素，还包含了产品质量，这一切都要达到合格的标准要求。2、推行GMP认证的意义 药品管理法规定药品生产企业要按照GMP的要求，制定和

4、执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。实施GMP是药品生产企业不可推卸的法定责任。制定和实施GMP是为了保护消费者的利益，保证人民用药的安全有效的重要手段。 GMP使生产企业有法可依，有法必依。执行GMP是药品生产企业生存和发展的基础。 实施GMP及其认证工作是国家依法对生产企业及药品实施药品检查监督并取得认可的一种制度，是政府强化药品生产企业监督管理的重要内容，也是确保药品生产质量的一种科学、先进的管理手段。 GMP的三大目标要素是:将人为的差错控制到最低限度;防止对药品的污染和降低质量;建立保证高质量产品的质量体系。建立药品质量保证体系，必须依靠GMP的实施。3、GMP条件下的生产管理 生

5、产管理是一切管理的基础。同时也是保证药品质量形成的关键环节。在药品生产中，采取各种防止污染和混淆的有效措施，是药品GMP的核心所在。 生产管理的目标，就是要有稳定的产品质量，可靠的交货期，降低成本，降低库存水平，提高生产效率以及具有良好的柔性生产能力。在GMP条件下的生产管理，必须做到以下几点 (1)要保证生产管理文件(工艺规程、岗位操作法、SOP)的制定、修订都必须按照编写、审核、批准程序进行;在实施过程中，不得随意更改;如须更改时应按照规定程序办理更改、审批手续。 (2)要加强生产过程中各个技术重要环节的管理，如:工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、清场管理等。

6、(3)在药品批次生产方面要严格管理，按规定划分生产批次，并编制批号，确保每批产品具有“同一性质和质量”、“同一连续生产周期”以及可追溯性，使所生产的药品从原料供应商直到成品的用户，形成完善的物流系统。3.1生产管理文件系统 GMP要求药品生产部门必须有清晰、准确、有效的生产管理文件作支撑，以确保生产管理的顺利进行。同时还强调要加强生产过程的管理，严格控制生产全过程以及影响生产质量的各种因素，才能确保最终产品的高质量形成。药品生产必须按照规程办事，因此科学的制定生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程(SOP)是实施GMP生产管理的第一步。凡是正式生产的药品，都必须制定各自的工艺规程、岗位操作法和

7、标准操作规程( SOP )，对于同一剂型的药品，可用通用性的文件 生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，是企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。科学合理地制定生产工艺规程在于为药品生产部门提供必须遵守的共同的技术准则，以保证生产的批与批之间，尽可能地保持一致，保证每一批药品在整个有效期内保持预定的质量。生产工艺规程编写后，应由企业质量管理部门组织专业审核，经质量管理负责人批准后执行。 岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面所做的进一步详细要求。 岗位标准操作规程(SOP)，是对某项具体操作所做的书面指示情况说明并经批准的文件，它是组

8、成岗位操作法的基础单元。它详细地指导员工如何完成一项特定的工作，达到什么目的。其关键内容应当足够详细，确保过程受控及文件的可追溯性。因此，一般由执行者来起草。一份好的标准操作规程(SOP)，应当是通俗易懂、指令明确，且易于执行。 生产管理记录包括批生产记录、批包装记录、清场记录等。GMP规定记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录完成，按批号归档。每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。同时将其纳入批生产记录。总之，生产管理的标准文件及记录类文件，应使生产管理做到:一切行为有标准;一切操作有记录;一切过程有监控;一切差错可追溯。从而确保生产加工

9、按现行的经批准的文件进行，防止混淆差错的发生，确保药品生产质量。3.2生产过程的管理 药品生产过程包含两种本质区别的过程:一是物料的加工过程，即原辅料经配料、过滤、灌封、灭菌、灯检、贴签、包装直至成品入库的过程，实际上是物料的传递一加工一处理过程;二是文件的传递过程，即由物料管理部门发出生产指令，确定批号，下发各种批生产文件，并在生产过程中完成各种批生产记录，再逐级上报的过程。 控制生产过程的是生产车间的各级员工，他们是药品生产的主体。物料传递过程和文件传递过程相互交织，通过对后者的控制实现对前者的控制，并证明对生产过程的控制。生产过程的管理作为生产管理的一个子系统，包括生产前准备的管理、工艺

10、技术管理、批号管理、包装管理、生产记录的管理、不合格品的管理、物料平衡检查和清场管理。 生产准备包括工时测定、物资准备及设备管理准备，以及生产组织和生产作业流程、生产过程控制、在制品的控制fll。生产人员在生产前必须对生产管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。 工艺技术管理主要是要求生产全过程必须严格执行生产工艺规程、岗位操作法和SOP，不得任意更改。生产过程应按工艺、质量控制要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好记录。 对符合要求，并检验合格的产品，可下达包装指令。根据包装指令，应对品名、规格、数量、包装要求进行核对，并专人进行复核。包装用的标签、说明书，要专人专柜保管。

11、药品生产应有完整的每批药品全过程的记录，即批生产记录。它由生产指令、各工序岗位生产原始记录、清场记录、物料平衡及偏差调查处理情况、检验报告单等汇总而成。是产品质量可追溯性的原始材料。批生产记录由岗位操作人员填写，车间技术人员汇总，车间负责人审核签字。 对于不合格品的管理，要坚持“三不”原则，即不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下道工序，不合格成品不准出厂。 清场是为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各工序在生产结束、更换品种及规格，或者换批前，彻底清理检查生产作业场所，填写记录，以示负责所必须执行的行为。它要求对地面，门窗，墙面，设各，使用工具、容器，管道等

12、所涉及的一切进行清洁、消毒。确保本次生产活动不会留下任何痕迹。清场结束，由质量检查员复查合格后发给“清场合格证”，作为生产活动的结束。 生产过程管理是药品质量形成的关键环节，不仅要确保生产过程能够正确地遵守现行的经批准的有效的规程进行，更重要的是要防止污染和混淆，防止混药或混批的发生。以上几项主要的管理措施，仅仅是生产过程管理的一部分。还需要不断吸取先进的管理方法和经验，不断寻求满足GMP要求的科学方法，提高管理水平。3.3药品污染和混淆的防止 污染(pollution or contamination)是指原材料或成品被微生物或其他外来物所污染。污染常指无菌物被微生物污染或环境污染。交叉污染

13、cross-pollution)是指在生产中，一种原料、中间产品或成品被另一原料或成品污染。防止污染和混淆是药品生产管理中的主要工作，也是确保药品质量所必须采取的措施。上一节从生产过程管理的角度讨论了一些措施，本节将根据GMP条款从以下6个方面来强调生产操作中防止污染药品被污染和混淆的措施。(1)生产前应确认无上次生产遗留物，既涉及清场管理，又涉及生产准备管理。(2)应防止尘埃的产生和扩散，既包括洁净厂房的空气净化，也是管理水平和效率的体现。(3)生产操作和包装操作时要防止污染或混淆。不同的产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行;有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防

14、止污染或混淆的措施。(4) 生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。(5) 每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料的名称、批号、数量等状态标志。(6) 对中药制剂的生产，药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。直接入药的药材粉末，配料前应该做微生物检查.灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。上述6点体现了GMP防止污染和混淆的原则主要在生产过程之中，也体现了药品在生产过程中防止药品被污染和混淆的GMP原则的深刻内涵。造成污染的原因主要包括:人员、原辅料、内

15、包装材料、设备和容器、环境影响和生产过程。 造成混淆的原因主要包括:人员、厂房、设备、物料和管理制度等。药品生产过程中，污染和混淆的危险主要来自生产中所用的物料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五个环节。生产过程中未能控制的灰尘、气体、喷洒物、生物散发的微粒、设备中的残留物、操作者的错误等都可能造成药品的污染和混淆。为了防止药品的污染和混淆，除对以上五大因素进行控制以外，在生产操作中还应采取相应的措施.3.3.1工序衔接合理 在药品生产中，工艺布局的合理与否是体现GMP原则精神的关键。时性工序衔接则是工艺布局的合理与否的体现。工序衔接包括两个方面:(1) 生产流程应顺向合理布局，防止原辅料

16、、中间体和半成品的交叉污染。例如缩短生产去与原料、成品存放区的距离，避免因往返运输而造成污染;洁净度高的房间要相对集中，提高净化效果;提供适当的原辅料、包装材料处理区，中间体、半成品储存区，不同净化级别的清洁区和通道等，减少人流物流混杂。(2) 控制生产过程时间，减少生物粒子的污染、保证药品内在质量。如一般的液体制剂，制备后要4小时内灭菌，12小时内灌装，存放必须在80度以上保温、65度以上保温循环或4度以下存放。 总之，不仅要求生产工艺流程布局合理，顺流不逆，同时也要求生产过程时间衔接合理，传递迅速，避免物料在某一工序滞留时间过长。3.3.2生产区域专一 在同一区域同时生产不同品种、不同规格

17、或不同批号的药品会在生产中发生混淆，是药品生产管理中的大忌.因此，GMP强调，不同产品的生产操作(包括同一产品的不同批号)，不得在同一生产操作间同时进行，以防止造成混淆和混批。 如果是生物制品、毒性材料、高敏高活性物质等生产用的设备、输送管道、容器及其他设施等应专用:使用后必须进行彻底清洗、消毒处理等，方能再用于生产。3.3.3生产前检查每个品种或每一批号开始前，应认真检查设备、用具、容器等是否洁净或灭菌，以及是否有前次生产的遗留物，否则不能进行新的生产操作。3.3.4状态标志明确 生产中没有状态标志是造成混药事故的主要原因之一。生产过程中决不允许不明状态的情况存在，以防止由于标志不明造成药物

18、混淆。 药品生产中状态标志有四种情况:生产的状态标志、生产设备的状态标志、容器的状态标志、卫生的状态标志。3.3.5及时清洗设施设备 药品生产过程中，残留在设备设施中的物质有些是极好的微生物培养基，有些极易对其他物质造成污染。因此，生产用的设施设备、容器，特别是输送药液的管道等用后应立即清洗。用于无菌生产的设施设备清洗后，应彻底灭菌。3.3.6严格控制洁净室人员 洁净室内的发尘量，主要来自人，约占9p%。因此，进入洁净厂房的人数不得超过设计限度。在服装材质的选择上，应以去静电的纯尼龙、涤纶为宜。在洁净室内减少幅度大的活动，以减少室内发尘量。3.3.7建立洁净室检测制度 洁净室的效能不仅取决于设

19、计和施工质量，还取决于维护和管理水平，因而必须建立严格的管理制度，定期作好洁净工程运行状态的各种性能侧试，特别是微粒和微生物的检测指标。尤其是设施设备检修或更换后，应进行验证，检测检查其滤效，确保各项指标符合要求。3.3.8工艺用水生产所用工艺用水，应符合质量标准，并定期检验。3.4药品的包装与包装记录 药品质量关系到人们的生命安危，因此不仅要保证药品的内在质量，也要保证药品的外在质量。要保证药品的高质量，药品的包装与标签起到十分重要的作用。贴错标签导致吃错药，甚至使人致死的案例，也曾发生过。 包装工序比其他工序更易发生混药事故，任何国家的GMP对包装作业特别强调严格管理。SDA颁布的药品包装

20、用容器管理办法和药品包装、标签和说明书管理规定。都是GMP在药品包装方面的延伸，和GMP处于同等的法律地位。3.4.1药品包装的作用、分类和管理 药品包装是指药品在使用、保管运输和销售过程中为保持其价值和保护其安全而用包装材料经技术处理的一种状态。是将待包装品包装成为成品所经过的全部操作。药品包装的目的之一，是让使用者能一目了然地辨认所使用药物的种类规格浓度和剂量等。 药品包装的作用，主要体现在以下五个方面(1) 保护药品的使用价值:有些药品受温度湿度空气光线等的影响。其质量会下降，为此要使用防潮密闭避光的容器。为了防止破损、异物(包括昆虫、微生物)进入，药品外包装要求牢固，设计要美观合理，密

21、封性能好。包装完好，也可防止投毒等犯罪行为的发生。药品包装的保护功能体现在防止气候环境性、生物性、机械性及社会性的影响。 (2) 方便使用:不同的药物及其剂型要选用合适的剂量包装。如片剂、胶囊剂的泡罩包装;散剂、颗粒剂的铝塑袋包装;使用按钮的气雾剂等，其目的就在于使用的方便。 (3) 准障药品的可靠性:包装具有品质保证、情报信息介绍的功能，有名称、规格、含量、使用方法、生产批号、使用期限、保存方法等说明，起到保证用药安全有效的作用。 (4) 便于流通销售:有了药品包装，可以保证流通迅速便利，降低物流费用。包装具有传递信息的媒介作用，可促进销售。 (5) 构成商品:药品进行包装后便于计算价值，方

22、便买卖双方和直接消费者。在构成商品的包装设计上，要注意合理性、形象性、艺术性、和科学性。3.4.2批包装记录 药品包装的文件以及SOP，是一种早已准备好的有关包装技术工作的指令，而批包装记录是在包装的具体操作过程中按SOP工作的记录o GMP要求控制的重点是在进入这一阶段的物料和产品上。为了保证药品所用的标签、标示物和其他包装作业，应记录整个操作过程，以保持控制。 包装与贴签的SOP是一种技术文件。在内容上要保证批准分装的成品的所有实验室分析结果均符合预定的质量标准;设计及布置上采用物理或空间隔离的措施，以防止不同包装的混药和交叉污染;发放至包装贴签工序的标签、标示物和分装药品的品种、数量均应

23、正确;每一药品容器上均应有批号;包装和贴签作业应保证成品标签和标示物的可记数性。 为保证达到高质量药品的目标，在包装与贴签的SOP中的某些要求具有强制性，主要体现在:应全面详细地描述包装与贴签作业的各个方面，以使差错降至最低;包装与贴签作业中某些关键性步骤应由质量管理人员或负责人的确认(如清场);需要配备有足够数量的人员(操作工、班组长、质量管理人员)，不允许有超出个人所能胜任的限度的工作。 我国GMP对批包装记录的内容作了明确的介定，一般规定要有以下内容:待包装产品的名称、批号、规格;印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证;待包装产品和包装材料的领取数量及发(领)用人、核对人签名:己包装产

24、品的数量;对前次包装操作的清场记录及本次包装清场记录都应附在批包装记录中;包装操作完成后，批包装记录应有检验结果，核对人签名:生产操作负责人签名。4、结论总结 药品是一种特殊商品，直接关系人民的生命安全，其质量的要求比其他产品更加严格。而药品生产是一个相当复杂的过程，从原辅材料采购、进厂到药品生产出来并检验合格出厂，涉及到人员、厂房、设施、设备、工艺、检验和生产管理、质量管理等许多环节，其中任何一个环节出现疏忽，都会影响药品的质量。 GMP是运用生产管理、质量管理和系统工程的理论，对药品生产总结出的一套规范化的管理办法。因此，药品GMP是药品生产质量管理的技术规范，也是一个技术标准。它既是管理

25、中的技术，也是技术中的管理，管理和技术在药品GMP中相互作用、相互渗透、相互关联。制药企业实施GMP的目的，就是要把GMP的原则要求变成具体的操作过程，运用相关科学理论和技术手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的控制，以确保药品质量万无一失。 要完成GMP认证工作，必须始终坚持以下原则:即合格的硬件是GMP的基础;适宜的、可操作的软件是完成GMP认证的保证;培训是落实GMP的重要内容;有效的运行是实施GMP认证的必要条件;可靠的人力资源是实施GMP认证的重要条件。企业必须把实施GMP作为提高制药企业现代化管理的水平的必然过程，通过不断提高药品质量和管理水平，才能在市场竞争中拥有立足之地。-