3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展.pdf

《3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展.pdf（14页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、2 0 0 9年第 2 9卷 第 7期， 1 0 6 8 1 0 8 1 有 机 化 学 Ch i n e s e J o u r n a l o fOr g a n i c Ch e mi s t r y V3 1 2 9 2 0 0 9 NO 7 1 O 6 8 1 0 81 综述与进展 3 一 哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展 李运波 唐凤翔木 孟 春 郭养浩 ( 福州大学药物生物技术与工程研究所福州 3 5 0 1 0 8 ) 摘要3 哌啶甲酸及其衍生物是重要的药物中间体，具有很高的生物活性综述了 3 哌啶甲酸及其羧基酯化、不饱和、 不同位置取代与多取代衍生物的合成方法，并对 3

2、 哌啶甲酸及其衍生物在合成 y 氨基丁酸( GA B A) 摄入抑制剂、 抗肿瘤 药、生长激素促分泌素、消炎药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒、骨疾病等药物中的应用进行了概述 关键词3 哌啶甲酸； 3 哌啶甲酸衍生物；药物中间体 Pr o gr es s i n t h e Sy n t h e s i s a n d Ap p l i c a t i on o f Ni p ec o t i c Ac i d an d I t S Der iv a t iv e s Li ， Yu n b o T a n g ， Fe n g x i a n g M e n g ， Ch u n Gu

3、o ， Ya n g h a o ( I n s t i t u t e o f P h a r m a c e u t i c a l B i o t e c h n o l o g y a n d E n g i n e e r i n g ， F u z h o u U n i v e r s i t y ， F u z h o u 3 5 0 1 0 8 ) Ab s t r a c t Ni p e c o t i c a c i d a n d i t s d e r i v a t i v e s ， wh i c h h a v e h i g h b i o a c t i

4、v i t y ， a r e s i g n i fi c a n t p h a r ma c e u t i c a l i nt e r m e di a t e s I n t h i s r e v i e w，t he s y nt h e t i c me t ho d s o f ni pe c o t i c a c i d a nd i t s d e r i v a t i ve s a r e s u mma riz e d T h e a p p l i c a t i o n o f n i p e c o t i c a c i d a n d i t s d

5、e r i v a t i v e s t o s y n t h e s i z i n g d r u g s f o r 7 - a mi n o b u t y r i c a c i d( GA B A) u p t a k e i n h i b i t i o n ， c a n c e r c h e mo t h e r a p y ，g r o wt h h o r mo n e s e c r e t i o n ，a n t i i n fl a mma t i o n ， c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e ， Al z

6、 h e i me r S d i s e a s e ， n o o t r o p i c s ， a n t i fl u v i r u s a n d b o n e d i s e a s e i s p r e s e n t e d a s we l 1 Ke y wo r d s n i p e c o t i c a c i d ； n i p e c o t i c a c i d d e r i v a t i v e ； p h a rm a c e u t i c a l i n t e rm e d i a t e 3 哌啶甲酸作为一种含有刚性哌啶环的非蛋白 氨

7、基酸，显示了较好的神经递质 氨基丁酸( G A B A ) 转运 蛋 白抑制活性， 与 2 一 哌啶 甲酸 、4 一 哌啶 甲酸同为合成 多 种手性药物和生物活性物质的重要中间体 由于羧基在 哌啶环上取代 的位置不 同。 各种哌啶 甲酸及其衍生物 的 合 成方法有所不 同 李振东等【 1 对 2 哌啶 甲酸及其衍 生物 的合成进展进行 了综述，而有关 3 哌啶 甲酸及其衍 生物合成与应用进展未见报道鉴于此，本文介绍了 3 哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展 1 3 哌啶甲酸的合成 合成 3 一 哌啶 甲酸的常用方法是氢化烟酸( E q 1 ) 中 性溶液中催化烟酸氢化时， 会伴有脱羧反应，

8、 不能得到 3 哌啶 甲酸 】 F r e i f e l d e r 以铑( R I l A l 2 O 3 ) 为催化剂于氨 水溶液 中加压氢化烟酸合成了 3 哌啶 甲酸，收率为 8 8 5 7 ： Va l s b o r g等【 】 采用同样的催化剂和碱性介质经 长时间常压加氢制备 3 哌啶甲酸，收率为 9 8 ，但铑在 铂族元素 中产量最低，售价较高 Mc e l v a i n等 5 1 将烟酸 盐酸盐于水中以氧化铂( P t O 2 ) 催化加氢得到 3 一 哌啶甲酸 盐酸盐， 收率接近 1 0 O 铂的催化活性高， 所需条件温 和， 但选择性差，易为碱所钝化 H2 c a t

9、aly s t c - - , COOH L 、 N ， J H 2 3 一 哌啶 甲酸分 子 中含 有一个 手性碳，具有旋 光性， 可采用化学拆分法【 、不对称氢化 ， 和生物催化 法 制备其光学纯对映体 E ma i l ： h e l l o t f x f z u e d u c n Re c e i v e d J u n e 1 9 ， 2 0 0 8 ； r e v i s e d Oc t o b e r 2 5 ， 2 0 0 8 ； a c c e p t e d De c e mb e r 2 5 ， 2 0 0 8 ， NO 7 李运波等：3 哌啶甲酸及其衍生物的合成与

10、应用研究进展 l 0 6 9 2 3 哌啶甲酸衍生物的合成 对 3 哌 啶 甲酸 的不 同位 置进行基 团修饰可 改变 其 生物活性，由此产生了一系列 3 哌啶甲酸衍生物，包括 羧基酯化衍生物 、 不饱和衍生物和哌啶环上的 2 一 C ， 4 C ， 5 C ， 6 - C单取代及多取代衍生物 2 1 羧基酯化衍生 物 3 哌啶甲酸为 氨基酸， 极性较大，易溶于水，在 进一步药物合成 中受到较大 的局 限：而 3 哌啶 甲酸的酯 类衍生物极性适中，在大部分有机溶剂中都有较好的溶 解度，易于应用 其中3 一 哌啶甲酸乙酯的研究最为广泛， 其制各方法有以下几种： ( 1 )3 哌啶 甲酸在酸( H

11、 C 1 引 ，H 2 S 0 4 ) 催化下与 乙 醇酯化得到 3 哌啶 甲酸 =e ( S c h e me l a ) ( 2 ) 烟酸 乙酯催 化加氢合成 3 一 哌啶甲酸乙酯( S c h e me l b ) B l a s e r 等 】 5 采 用 P d C为催化剂时收率为 7 3 ，但 P d C价格昂贵， 工 业化生产 成本较 高； F o l d e r s 等【 】 以R a n e y Ni 为催化剂时 收率为 7 7 8 0 ； R a n e y Ni 相对其它贵金属催化剂价 廉， 且来源方便， 制备简便，但其氢化温度和压力较高 ( 3 ) 电解法合成 3 哌啶

12、 甲酸 乙酯( S c h e me l c ) Mu l d a k h me t o v 等【 】 】 以铂为阳极、 镀有 R a n e y Ni 的铜为阴极， 采 用 2 0 N a O H溶液为阳极 电解 液、1： 1 5 f 体积 比) 的乙 醇 2 0 Na O H 溶液为阴极电解液，电解还原烟酸乙酯 得到 3 哌啶 甲酸 乙酯，收率 9 8 此法易于控制，具有 产率高、产品纯、污染少等优点 ( 4 ) 催化还原 ) ， 氰基酯 能够简便地合成 3 一 哌啶甲酸乙酯( S c h e me 2 ) Mo r r i e l l o 等【 】 8 】 采用此方法制备 了3 一 哌啶

13、 甲酸 乙酯 该工艺首先将 乙烯基腈( 5 ) 与丙二酸二乙酯( 6 ) 加成得到 1 乙氧羰基 4 氰基丁酸乙酯( 7 ) ， R a n e y Ni 催化下还原为伯胺后缩合成 环 得 2 羰基 3 哌啶 甲酸 乙酯( 8 ) ，最后 经硼 烷还原得 到 3 - 哌啶 甲酸 乙酯( 3 ) 一 ( a ) E s t e r ifi c a t io n o f n i p e c o t i c a c i d 日 4 H2 c a t a l y s t ( b ) H y d r o g e n a t io n o f e t h y l n i c o t i n o a t e

14、 C00Et + 6H2 0 + 6e H 4 3 ( C ) E l e c t r o l y t i c s y n t h e s is o f e t h y l n i p e c o t a t e S c h e me1 r 丫 H 2 Ran e y N CN COOEt 7 。日一 2 2不饱和衍生物 当 3 一 哌 啶 甲酸 的哌 啶环氧化为 四氢吡啶环 时也可 构成G A B A抑制剂的药效团 R a ma c h a n d r a n 等 】 1 首次合 成了四氢烟酸的 6 c 手性相似物 6 烃基四氢烟酸乙酯 1 4( S c h e me 3 ) 该工艺将丙炔酸

15、 乙酯( 9 ) 与二异丁基氢化 铝( D I B A L H) 的加成产物 与 甲醛进行 B a y l i s - H i l l ma n反 应后得到 2 一 羟甲基丙烯酸乙酯( 1 0 ) ， 羟基乙酰化生成 2 乙酰氧 甲基 丙烯酸 乙酯( 1 1 ) ； 烷基 氰 1 2经 D I B A L H 不 完全还原后与二异松莰烯基烯丙基( 1 p c 2 B Al l y l ) 经不 对称烯丙基化反应直接引入手性侧链。得 1 烃基 丁一 3 烯 1 胺( 1 3 ) ； 化合物 l l与 1 3加成后， 通过 R C M ( r i n g c l o s i n g me t a

16、t h e s i s ) 方法缩合成环得 3 , 4 不饱和 3 一 哌 啶甲 酸衍生物 1 4 1CJO O E t (1 ) D IB A L -H N M O O H C O O E tAc CV p y r i d i n ea q di l HC f f 2 一 ( 3 ) I I J OAc COOE t I l 1 t RCN 1 2 ( 1 ) DI B AL H ( 2 ) ( _ ) Ip c 2 B Al l y l 。 ( 3 ) Me OH R ： ： 1 3 R RcM H C0oE R R；P h , P h 2 C H( cH 2 ) 2 ， Me , E t

17、 , P Sc he me3 V i c t o r 等 。 将氨基酸酯 1 5 与丙烯 酸乙酯加成后， 叔 丁氧羰基( B o c ) 保护氨基， 经 Di e c k ma n n反应缩合成环， 接着加氢还原羰基得到哌啶醇 1 6 ，将4 C羟基乙酰化后 在 1 ， 5 一 二氮杂二环- 【 4 ， 3 ， 0 】 - 壬 5 烯( DB N ) 作用下消去一 分子醋酸， 最后脱保护基 、水解得 3 哌啶 甲酸不饱和衍 生物 1 7( S c h e me 4 ) 2 3 2 一 C单取代衍生物 2 0 0 8年，Ga r r i d o等口 参考文献 2 2 利用 B a y l i s

18、 6 C 2 + mN 5 H 3 l 0 7 0 有 机 化 学 V o 1 2 9 ， 2 0 0 9 c O Et RC = l ，N人 R ( ) ( B 。 。 )2 K 2 c o 3 ， 9 1 5 O B o c 一 H2 Ran e y Ni90 R - N E l 呈 1 J r 丫 j B oc I BO C ( CH 3 CO) 2 0一 2 日 1 Rn R E C O 2 H l l i c l 1 7 R =me t h y l 。 e t h y 1 pr o p y l 。 p h en y l ， p h e n e t h y l 3， 3 - diph

19、en y l p r o p y l Sc he me4 H i l l ma n 反应合成 了化合物 1 8 ， 然后在低温下， 化合物 1 8与( R ) - N - 苄基 6 c 甲基苄基氨基锂经 Mi c h a e l加成， 或者将化合物 1 8异构化为化合物 1 9 后再与 ) - 苄基 _ 6 c 甲基 苄基氨基锂 Mi c h a e l加成 得到 氨基酸 2 0 ， P d C催化加氢原位内酰胺化后还原得到 2 一 c取代的 3 哌啶甲酸衍生物 2 1 ( S c h e me 5 ) 。PP N h 、 、 、 I Ph N Ph L i I Ph 入N 、 Ph P h

20、c o 。 H COOt - Bu 旦 ： 旦 塾 o r L AH门r HF 72 S c h e me 5 啶( P DC ) 氧 化、还 原胺化成环反应得 到 2 - C被羧基单取 代的2 ， 3 哌啶二甲酸类化合物 2 5 r c o 2 B u B n B r K 2 C O 3 r c o 2 B u 。 e H2 N - - CO2 H 9 0 Bn2 N L -CO2 Bn 7 5 CO2 B u 9N-aB0ABNc ， TH 2 o2HF H o r ， c 。 2 Bn 2 N人c o2 B n 百 一 B n 2 N 人 c o 2 B n PDC CH2 CI 2 7

21、 5 、 , C O 2 B u t I 1 2 HN C0H 2 5 ， _r ， c o 2 H2 Pd - C Bn 2 N CO2 Bn 9 5 2 0 0 7 年， C a l o s s o 】 采用苯甘氨醇( 2 6 ) 合成 了 2 ， 3 哌啶二甲酸类化合物 2 8 ( S c h e me 7 ) 此方法将苯甘氨醇 ( 2 6 ) 与丁炔二酸二甲酯( D MA D) N 成后，接着与丙烯酰 氯 反应生成氮 杂环酯 2 7 ，化合物 2 7 中的烯 族双键经 P d c还原，最后经 B H 3 Me 2 S还原内酰胺基、氨基内酯 氢解得到 2 ， 3 一 哌啶二 甲酸类化合物

22、 2 8 P 。H ( 1 ) H2 P d C Me OH 里 竺 ： ! 1 7 7 ( f o u r s t e p s ) 2 ， 3 哌啶二甲酸类化合物是天门冬氨酸的环化结构 衍生物，因杂环上有多重功能基使得结构多样化，可以 用来构造具有生物活性的模拟肽和小分子非肽配位基 2 0 0 2 年， X u e 等 2 3 1 将 天冬氨酸叔丁酯( 2 2 ) 经五步反应 得到 了 2 ， 3 哌啶二 甲酸类化合物 2 5( S c h e me 6 ) 首先将 2 2 的氨基和羧基用苄基保护得化合物 2 3 ， 用六 甲基二 硅胺钾( K HMD S ) 脱氢后， 在亲电试剂烯丙基碘存

23、在下 得到反式产物 2 4 ， 化合物 2 4经硼氢化氧化、重铬酸吡 ( OH ) 2 H 2 Me OH 7 8 1 9 9 2年。 De s a i 5 】 合成 了能介导关节炎、哮喘 、肠炎 等疾 病形 成 的 由 l 1个氨 基酸 组成 的多肽拮抗 物 C P 一 9 9 9 9 4的中间体 2 一 苯 3 一 哌啶甲酸甲酯( 3 1 )( S c h e me 8 ) 首先用叔丁基二甲基氯硅烷( T B D MS C I ) 将 4 一 苯基 2 氮杂环丁酮( 2 9 ) 的仲氨基保护， 接着与 l 一 溴 3 氯丙烷 立 体选择性 烃化得到 化合物 3 0 ，酸性条件 下脱掉 T

24、B DMS的同时， 内酰胺水解， 最后在 N a I 介导下成环 得到化合物 3 1 口 Il O C 一 伯 C H 侣 P No 7 李运波等：3 哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展 1 0 7 l 瑚M -Ap c T BDM sN h ( 1 ) H 2 S O 4 Me OH ( 2 ) Na I N a H CO 3 Sc he me8 2 4 4 - C单取代衍生物 4 羟基 3 一 哌啶甲酸( 3 5 ) 作为 3 哌啶甲酸类似物也具 有较好 的 G A B A 转运 蛋 白抑 制活性S o l y mfi等 2 】 将 N - B o c 4 羰基 3 哌啶 甲酸 乙酯(

25、 3 2 ) 还 原后，以乙酸 乙烯 酯为酰基供 体，在脂肪 酶催化 下对 N - B o c 一 4 一 羟基 3 哌 啶甲酸乙酯( 3 3 ) 立体选择性酯化得到光学纯化合物 3 3 和 3 4 B y r g e s e n 等 2 用 面包酵母将 3 2 选择性还原后，氢 氧化锂( L i O H ) 催化酯水解，T F A脱保护基 B o c 得到 4 c 单取代 3 哌啶甲酸衍生物 3 5( S c h e me 9 ) 日 OH 入 ,C O O E t LN + I B OC ( 3 R , 4 S ) - 3 3 Bo c ( 3 S , 4 R ) - 3 4 O 、COO

26、E t L、 等 - 一口 Bo c 3 2 OH ， C O O H r-NJ H 3 5 Oo E t 0 艮 (1)LiOHTHF We l l e r 等【 船 】 将丙炔酸乙酯( 3 6 ) 与甲胺加成后的产物 甲胺 基 丙烯酸 乙酯( 3 7 ) 与 肉桂醛 缩合 生成 吡啶 衍 生物 3 8 ， 加氢后水解得到 4 苯基 _ 甲基一 3 一 哌啶甲酸( 3 9 ) ；也 可通过将溴苯f 4 0 ) 与镁条反应生成格林试剂后，与槟榔 次碱偶联得到化合物 3 9( S c h e m e 1 0 ) ， 这是N被甲基化 的 4 C单取代 3 哌啶甲酸衍生物 宁 E c H 3 N H

27、 2 一 3 6 ,C6 Hs 人 c O O E l N CH3 3 8 6 C 6 H 5 I CHO co0H L 、 N I CH3 S c he me 1 0 K o e l s c h 2 9 合成 了 N未被烃化 的 4 - C单取代 3 哌啶 甲酸衍生物 4 苯基一 3 - 哌啶甲酸( 4 3 )( S c h e me 1 1 ) 该工 艺将苯基丙烯酸 乙酯( 4 1 ) 与氰基 乙酸 乙酯加成得 到的化 合物 4 2 ， 在 R a n e y Ni 催化下氢化成环， 6 - C的羰基被还 原后水解得到化合物 4 3 O N 、YoEt OEt 0I I H2 Ra n e

28、y Ni C6 H5 coo I l O - N H 日 n B t 0H 一 L 、 一 J Sc he me 11 2 5 5 C单取代衍生物 麦角酸是从麦角中提取得的一种吲哚生物碱， 在临 床医学有着广泛的用途， 主要用于治疗与精神有关的疾 病，同时也是一种重要的医药中间体1 9 7 3年， J o h n s o n 等 3 0 合成 了麦角酸的类似物 5 苯基一 3 哌啶甲酸衍生物 4 6( S c h e me 1 2 ) ，这是 N上被烃化的5 - C单取代的 3 哌 啶甲酸衍生物首先在碱性溶液中钯碳催化 2 氯 3 氰 基一 5 苯基吡啶( 4 4 ) 脱卤得化合物 4 5 ，

29、再将氰基水解得到 5 苯基烟酸，接着将羧基酰胺化、 - 甲基化后，铂催化 加氢得 5 苯基一 3 哌啶甲酸衍生物 4 6 争 i 詈 一 N c 0 一他 孓一 9 。 娩 1 0 7 2 有 机 化 学 V o 1 2 9 ， 2 0 0 9 C6 H5 、 CN N c 4 4 P d C ， E l 3 N c 6 H 5 HCI c 6 H R 1 R 洲4 7 CH3 B r P t H 2 l l l I R= H。E t ； R =n C 4 H 9 ，E t ， C y c l e C6 H1 1 ， C( CH 3 ) 3 S ch e m e 1 2 2 6 6 一 C单取

30、代衍生物 在 3 一 哌啶 甲酸 的N原子上引入侧链增加 电负性，能 够提 高化 合物对 G A B A 转运 蛋 白的抑制作用，Vi c t o r 等L 3 l J 根据此 电负性 区域定则， 提 出了 6 C存在 电负性区 域的假设，由此合成并考察了 6 一 c被单取代的 3 一 哌啶甲 酸芳烷基醚类和 芳烯基醚类衍生物的生物 活性将 6 羟 甲基烟酸 乙酯( 4 7 ) 与 3 ， 3 二苯 乙醇回流反应 生成化合物 4 8 ；化合物 4 7 在三丁基膦的催 化下羟基氯代后， 再与二 苯基 乙醛缩合得醚类化合物 4 9 ；化合物 4 7在氢化钠存 在下与对苯基苄醇缩合得化合物 5 0

31、化合物 4 8 5 0经 氰基硼氢化钠( N a B H 3 C N ) 还 原、水解后得 6 。 C单取代 的 3 哌啶 甲酸衍生物 5 1( S c h e me 1 3 ) 药效学表 明化合物 5 1的 G A B A摄入抑制活性相对于 _ 取代衍生物较小 Vi c t o r 等【 3 又合成 了 6 - C被肟醚取代 的 3 一 哌啶甲酸 衍生物( S c h e me 1 4 ) ，并对其活性进行 了研究该路线将 2 ， 5 一 二 甲酸吡啶( 5 2 ) 乙酯化后， 硼氢化钠将 2 一 C选择性还 原得化合物 5 3 ，接着将羟基 卤代，与肟偶联得化合物 5 5 ，吡啶环经 N

32、a B H 3 C N 还 原后，柱层析分离得对 映体 5 6和 5 7 ， 最后水解得 6 一 c取代的 3 一 哌啶甲酸肟醚类衍 生物 5 8和 5 9 结果表明， 化合物 5 6 和 5 7的 G A B A摄 入抑制活性要略高于相应的酸 5 8和 5 9 ，但其活性同样 都远低于 _ 取代衍 生物，由此推断，6 - C 不存在 电负性 区域定则 不 同对 映体的 3 哌啶 甲酸衍生物 的生物活性可 能 存在差异 为了对光学纯 3 哌啶甲酸衍生物进行生物活 R = Na BH3 CN R1 CH2 OH p- Ts OH 8 6 ( 1 ) B u 3 P C CI4 ( 2 ) P h

33、 2 CH C HO ， N a B H 3 CN 9 2 Na H R3 CH2 OH 3 42 ( 4 8 ) cO2 E t NaOH ， HcI S c h e me 1 3 CO2 E t ( 4 9 ) 5 1 c 丽 ( 1 ) E tO H丽 H 2 S O 4 2 E tH O N a B H C a C I N 2 c八 ( 2 ) 4 2 r ， 八， 二 _ 攀 C O2Et 、 、 、 C o2 E l I l R N， R R1， 5 6 l N a o H H c I N， - c O 2H R N， R N，占 H R N ， CO2 E t 5 7 I N a

34、 O H H C I CO2 H 性评价， 等 首次不对称合成了 6 取代一 3 哌啶甲 酸衍生物 6 3和 ( 首先将酰氯 6 0与 4 二 甲基苯基硅烷基烟酸乙酯( 6 1 ) 在三甲基硅烷基三氟磺酸 酯 的催化下酰化， 再与 1 溴代丙醛缩乙二醇 舶 NO 7 李运波等 ：3 一 哌啶 甲酸及其衍生物 的合成 与应用研究进展 l 0 7 3 的格 氏试 剂在 2 C位偶联，经四丁基氟化铵( B u 4 N F ) 脱 掉 4 C保护基后， P d C催化加氢， 接着在酸性条件下缩 醛水解， 经 H o me r E mmo n s 反应水解 得化合物 6 2 ，将化 合物6 2还原得到的

35、 3 哌啶甲酸衍生物经氨基 B o c 保护， 色谱法将对映体分离后 水解 成盐得光学活性 6 取代一 3 哌啶甲酸衍生物 6 3 和 6 4 ；化合物 6 2也可在氨 基 B o c 保 护后将六元杂环还原，再经对映体分离后水解得目标产 物 6 3平 口 6 4 2 _ 7 多取代衍生物 多取代衍 生物是指 3 哌 啶 甲酸 的哌 啶环 上多个位 置 同时被取代 的衍 生物 We l l e r 8 对 多取代 3 一 哌啶 甲 酸衍生物 的合成进行了研究( S c h e me 1 6 ) 肉桂醛( 6 5 1 与 2 甲氨基 巴豆酸乙酯( 6 6 ) 在碱性下缩合成环后加氢得 甲基 2

36、一 甲基 4 苯基 1 ， 4 ， 5 ， 6 四氢烟 酸 乙酯( 6 7 ) 肉桂醛 ( 6 s ) 与 2 甲氨基延胡索酸二 甲酯缩合成环得 1 ， 4 二氢吡 啶衍 生物 6 8 ， 再经 P d C催化氢化、水解 得 _ 甲基一 4 苯 基 2 ， 3 哌啶二 甲酸( 6 9 ) 众 多 3 羟 基 2 ， 6 取代 哌啶类生物碱 具有重要 生物 M c ( 1 ) T MS O T f d 。 活性 2 0 0 3 年，Ma等 3 】 不对称 合成 了哌 啶类 生物 碱 ( 一) 一 De o x o c a s s i n e的中间体 7 5( S c h e me 1 7 ) ，

37、 这也是一 个多取代的 3 哌啶甲酸衍生物该研究从十三醇( 7 0 ) 出发 ， 经氯铬酸吡啶( P C C ) 氧 化得到十三醛( 7 1 ) ，再与 由 溴乙酸 乙酯制得 的膦 叶立德发生 Wi t t i g 反应得 6 c 肛 不饱 和酯化合物 7 2 化合物 7 2 在 正丁基锂f B u L i ) 催化下与 手性胺( _ 苄基 苯 乙胺进行加成，得到光 学纯 的 氨基酸酯衍生物 7 3 用 四氢化铝锂( L i A 1 H 4 ) 还原化合物 7 O后用 P d ( O H ) 2 催化氢化得到 氨基醇 7 4 化合物 7 4 与 乙酰丙酮 的缩合产物在 P h 3 P C B

38、r 4 的作用下对 羟基进 行溴代， 继而经环合 、催化氢化得到化合物 7 5 ，由于受 到底物 6 c手性 中心所控制，所得到的 2 ， 3位手性 中心 的构型为( 2 R ， 3 3 3 哌啶甲酸及其衍生物在药物合成中的应用 3 一 哌啶甲酸及其衍生物是重要的医药中问体，可用 来合成 GA B A 摄入抑制剂、抗肿瘤药、生长激 素促分 Ph Na OMe Me OH ( 1 ) s e p a r a t io n o f t h e C I H 。 aI aS t en e0m er S ( 2 )2m o l LH CI H P h s惦ep al er er a t i o。nm e

39、o f t CI。 d I a S t e r e Omer S ( 2 )2mo l L H C I Sc he m e 15 R* M N H2 P d- C Ph + Ph + P h P h + n 一 u一 n C 一 一 P h P 明 ； 斛 l 0 7 4 有 机 化 学 V o 1 2 9 ， 2 0 0 9 coo sH2 P d - C H 1 I N 一 6 5 cH3 6 6 c I H3 C6 H5 5一 C6 H5 rJ C O O C 2 H 5 I l N，- - CH3 CH3 6 7 06 +H N OOCH 3 p i p e r i d i n e L

40、 , 6r l 5 6 5 3 2 ：H 3 6 8 占 H 3 n 一 01 3 H2 7 OH 7 0 P CC CH2 CI2 S c h e m e 1 6 H 。 n - c 1 2 H z co 2 日 p h L NHBn - 71 7 2 。 。8 9 。 。 CO2 Et n - C z 。 C H2 OHP 一P d ( OH ) 2 H 2 Bn 。 O H 。 nc 1 1 H 2 。 人 N 人 H O ， n 。 c 1 1 H 2 。 人 N 人 、 75 H 里 呈 ! 曼 75 泌素 、消炎药物、心血管药物 、促智药物和抗流感病毒 药物等 3 1 合成 G A

41、B A摄入抑制剂 氨基丁酸( G AB A ) 是中枢神经系统中的主要抑制 性神经递质，与兴奋性 的神经递质共 同协调维持大脑的 正常功能 据研究发现 3 哌啶 甲酸对 G A B A转运蛋 白具 有较 高 的抑制 活性，且 ) 对 映体 的抑 制活性 为( 对 映体 的 6倍I 3 由于 3 哌啶 甲酸的极性较 强，不易于透 过血脑屏 障， 为 了提高其亲酯 性，可将羧基酯化或在 哌 啶环 的 N原子上引入 亲脂性侧链 H i n k o 】 将羧基酯化后进行 了药效评价，长链的 烷基酯较短链的神经毒性小， 拟胆碱副作用小 3 哌啶 ,CH2 OH l -c 1 1 H 2 3 人 N H2

42、 7 4 Me CN E t a N - - - - - _- - - - - - - - - - - 一 7 1 n C1 1 H2 3 7 4 O H2 P t O2 8 3 甲酸乙酯作为 G AT l抑制剂具有镇痛 作用，不具有耐 受性、成瘾性L 3 诸多研 究在 3 哌啶 甲酸 哌啶环 的 N 原子上引入不 同的亲 脂性侧 链( S c h e me 1 8 ) ，合 成 了众 多高度亲脂性 的 G AB A 摄入抑制剂【 4 ， 克服了以往药物亲脂性差 不易通过血脑屏障的缺点由N o v o No r d i s k公司开发的 药物噻加 宾( T i a g a b i n e )

43、，是 目前唯一一个在 临床 使用的 特异性的 G A T 一 1 抑制剂【 4 引 此外。 Z h a n g等| 4 4 】 设计 合成 了一 - 烃基侧链含有硫代 基团或亚砜基 团的3 哌啶 甲酸衍 生物( S c h e me 1 9 ) ，药效 学研究表 明 _ 烃基侧链上 的电负性增加可 以提 高化合 物对 G A B A转运 蛋 白的抑制作用 O O O 0 C C 丫人b C _( N C _ _ 。= = = No 7 李运波等 ：3 哌啶甲酸及其衍 生物 的合成与应用研究进展 1 0 7 5 R o SKF 8 9 9 7 6- A Sc he me 1 8 R R =H，

44、OCH3 ， CH3 Sc he me 1 9 oH 3 2 合成抗肿瘤药 3 哌 啶 甲酸可用 于合 成抗 肿瘤药 基质 金属 蛋 白酶 抑制剂 ， 和法尼基转移酶抑制剂 Ma ws等H 以 ) 3 一 哌啶 甲酸 乙酯( 3 ) 为原料合成 了法尼基转移酶 抑制 剂长春瑞宾( v i n o r e l b i n e ) ( 7 8 ) ( S c h e me 2 0 ) 首先 ) 3 哌 啶甲酸 乙酯( 3 ) 在 L i A1 H 4 催化 下还 原为 3 哌啶 甲醇， 将 氨基烃化和羟基 卤代后， 与 2 甲氧草酰基 吲哚格 氏偶联 得化合物 7 7 ，接着化合物 7 7的叔羟基

45、经氯代后对文多 灵( v i n d o l i n e ) 进行烃 化，最后经 氯 甲酸氯 乙酯脱 去哌啶 环 的氨基保护后， 与 甲醛发生分子 内 Ma n n i c h反应得到 目标产物 7 8 长春瑞宾为周期特 异抗肿瘤 药物， 在体 内与微管蛋 白结合，使细胞 在有丝分裂过程 中微 管形成障碍：与长 春碱 、长春 新碱等抗肿瘤 药相 比，具有广泛 的抗肿瘤活 性和较低 的神经毒性 3 3 合成生长激素促分泌素 生长激素( G H) 是调节个体生长、 发育等代谢过程的 一个重要 的内分泌 因子 从 2 0世纪 7 0年代开始人们就 陆续发现，许多人工合成的小分子肽和非肽类物质在体 内

46、和体外均可以促进 G H分泌，并将这类物质统称为生 长激素促分泌素( G H S ) 1 9 9 6年，C h a k r a v a r t y等 u j 以 3 一 哌啶甲酸乙酯( 3 ) 为 原料合成 了生长激素促 分泌素 GH S 8 0( S c h e me 2 1 ) 首 先将3 哌啶甲酸乙酯( 3 ) 进行氨基B o c 保护， 接着在强碱 L I H MDS 的催化作用下将哌啶环3 一 c苄基取代得N - B o c 一 r r o H 8 8 N 8 0 Vi n d o l i n e HCI Me OH CH 3 CH C I ( oC oC I ) 一 a a HCH

47、0 Ac O H 7 5 OMe CO2 Me Me C ； o 2 Me Sc he me 2 0 3 一 苄基 3 一 哌啶 甲酸乙酯( 7 9 ) ，脱去保护基 B o c 后， 用 一 酒 石酸拆分，最后经过两次酰胺化后得到最终产物 G H S 8 O 这是一种有效的、 可口服的短期生长激素促分泌素， 能够刺激 天然 或 内源 的生长激素的释放，具有较具有较 强的生物有效性 3 4 合成消 炎镇痛药物 类胰 蛋白酶是肥大细胞颗粒 的主要 蛋 白质，也是切 开精氨酸和赖氨酸残基 的主要蛋 白质类胰蛋 白酶储存 在肥大细胞颗粒中，一旦被激活，就从其 中释放出来 它们牵涉到许 多生理和病理状

48、态，其中包括慢性炎症状 态类胰蛋白酶及其抑制剂已经成为近年来炎症及其相 关疾病研究领域的热点 3 哌 啶 甲酸可用 于合 成消 炎药物类 胰 蛋 白酶 抑制 剂， 起到在受体水平上拮抗炎症介质的作用 D h a r 研 究了含 3 哌啶 甲酸结构 的胰蛋 白酶抑制剂 8 5的合成 l 0 7 6 有 机 化 学 、 b 1 2 9 2 0 0 9 O t( 1 ) B o c 2 0 D CM ( 2 ) L iHMD S B n B r O E t HCl E t OH t h e n Na OH， DCM ( 1 ) B o c - d - T r p OH H CI ( 2 ) B o

49、c - Ai b OH O 争 工艺( S c h e me 2 2 ) 该方法将 3 , 5 一 二氯苯异氰酸酯( 8 1 ) 碱 性条件下与甘氨 酸缩合为螺 乙内酰脲化合物 8 2 ， 化合 物 8 2 的 仲 氨 基 经 保 护 后 与 4 一 氰 基 苯 甲醛 发 生 Kn o e v e n a g e l反应，接着在三氟乙酸( T F A) 催化下与 ( 甲氧 甲基) - N- ( - 甲基硅 甲基) 一 苄胺加成得 到螺吡咯 并 乙 内酰脲化合物 8 3 ， 将仲胺 基脱保护后 甲基化得化 合物 8 4 ， 化合物 8 4中吡咯环的 N脱苄基后与溴代 乙酸 叔丁酯反应，水解得后与

50、 3 哌啶 甲酸乙酯缩合， 最后水 解得化合物 8 5 E n e d o m o r p h i n 一 2 ( E M 2 1 是 一种具 有镇痛 作用 的四 肽，它存在于动物和人的中枢神经系统内， 与 - 5 可 片受 体结合后能够激活 G蛋 白、 抑制腺苷酸环化酶( A C ) 的活 性，I C 5 0 =( 0 6 9 0 0 3 )n mo l L S t a n i s z e ws k a 等 【 】 将 E M 2 中 的 脯 氨 酸 用3 哌 啶 甲 酸 代 替 合 成 了 ) - Ni p 2 E M一 2( S c h e me 2 3 ) ，对 一 阿片受体显示 了极