2022 分化型外阴上皮内瘤变的诊治及相关问题（全文）.docx

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1、2022分化型外阴上皮内瘤变的诊治及相关问题(全文)分化型外阴上皮内瘤变differentiated vulvar intraepithelial neoplasia, dVIN )是一种非人乳头瘤病毒(HPV )依赖性(HPV-independent)外 阴鳞 状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma, VSCC )的癌前病变, 也是VSCC两种发病途径中的一种，主要来源于外阴硬化性苔葬(vulvar lichen sclerosus, VLS )等外阴慢性疾病，约占 VSCC 的 70%1-2o 多 项研究显示，近年来dVIN的发病明显增加，而且其进展为VSC

2、C的风 险明显高于HPV相关性(HPV-associated )外阴癌前病变外阴高 级别鳞状上皮内病变(HSIL ) 1-6。据统计，在初次活检病例中，dVIN 的漏诊率高达42%1,与临床上患者缺乏特征性，病理上表现多样性和 形态学变化轻微有关，导致dVIN不能及早发现，以致开展到外阴浸润 癌，严重影响患者的生命。因此目前dVIN在临床和病理上不能及早诊断 的问题较为突出,需要进一步加强对dVIN的认识，早期诊治及规范管 理，以减少外阴浸润癌的发生。本文就dVIN诊治的相关问题及对策进行 论述。一、dVIN的命名和变迁1961年,Gosling等7首次描述dVIN，并称之为上皮内癌，单纯型。

3、 1977年，Hart等8提出了 dVIN高分化的组织学特征。1986年， 国际外阴疾病研究学会(ISSVD )将其纳入分类，并使用术语外阴上皮内 瘤变(VIN ) m ,分化型。2000年,Yang等9提出了基底层细胞的 非典型性是dVIN的重要特征，并伴有p53异常表达。2004年ISSVD 将发生于外阴鳞状上皮基底层/副基底层细胞异型性的上皮内病变命名 为dVIN，但基于dVIN具有肿瘤的特性，仍采用了瘤变一词。2014 年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类和2015年ISSVD沿用了此 术语。随着认识的深入，基于对其发病机制的认识、病理类型和生物学 行为的差异，2020年第5版WHO女性

4、生殖器官肿瘤分类将其命名 为非HPV依赖性VIN，但仍保存dVIN作为其同义词使用，同时又提 出了两个 新的亚型：分化性外生型(differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion, DE-VIL )和 伴分化改变的外阴棘皮病(vulvar acanthosis with altered differentiation, VAAD ) 4, 10-11o 至此，经 过近60年的演变,dVIN的概念和分类进一步清晰和细化。但由于外阴疾 病种类繁多，临床上存在对dVIN术语使用不规范，归类不清楚，使用 混乱等问题，因此需要规范使用术语。二、d

5、VIN的病因和发病机制目前dVIN的具体病因和发病机制仍不清楚。多项研究显示，dVIN主要 来源于VLS、扁平苔葬等外阴的慢性疾病1-5,其中VLS发生dVIN 风险明显高于扁平苔鲜，一项来自澳大利亚的研究显示，约95%非 HPV依赖性VSCC来源于VLS或与VLS并存2o因此VLS进展 dVIN或癌的风险可能为被低估。dVIN的发病及机制可能与基内幕胞 TP53、PIK3CA、ARID2、HRAS、NOTCH 1 s CDKN2A、BRAF 及 PPP2R1A等基因突变、缺血、氧化应激、免疫异常等，以及其他因素等 综合致病有关3-5, 11o特别是TP53突变，在最近的研究报告中， 70%9

6、0%的dVIN病例存在TP53突变，可 能成为慢性炎症进展的 诱发因素4, 11。但目前仍缺乏这些疾病开展到dVIN的直接证据。此 外，一项meta分析显示，仅有2.0%（ 0-10.0% ）的dVIN患者HPV 呈阳性，提示其发病与HPV感染无关联的可能性更大12,这也是第 5版WHO分类将其命名为非HPV依赖性VIN的原因。但dVIN 的病因和机制仍需要进一步研究。三、dVIN的发病和进展风险dVIN相对少见，但近几十年来其发病明显增加。据美国监测、流行病学 及预后（SEER ）数据库统计，19732000年，dVIN的发病增加9 倍。欧洲标准化dVIN发病率（ESR）从19911995年

7、的0.02/10万 女性年升高至20062011年的0.08/10万女性年1,3。发病率的增 加可能与女性期望寿命升高和老龄化、外阴慢性疾病及免疫异常等有关。更值得关注的是，dVIN进展为癌的风险较高,可高达21%86% ,而且 进展快,进展时间相对短（923个月）1-4, 6。并且dVIN进展为癌 的风险显著高于外阴HSIL（ 32.8% vs 5.7% ） 3o 2021年来自荷兰的 研究显示，19911995年至2006 2011年，dVIN 10年进展风险 比外阴HSIL高8.2倍，并随着年龄的增长及原发疾病的持续时间延长 而增加，15年随访dVIN进展可高达70%。而且dVIN与VS

8、CC并 存者占62.5% , HSIL与VSCC并存仅占21.0%。其中病理类型、年龄 （50岁是450岁的2.3倍）和VLS （是正常人的5.2倍）是进展VSCC的独立危险因素（HR=3.0、23和3.1 ）1；其次是诊断不及时， 治疗不充分，免疫异常等原因使进展率增高2o从两种VSCC发病途 径各自所占比例看，dVIN虽仅占VSCC相关外阴癌前病变的 10%15%，但dVIN来源的VSCC却高达70%85% ,而外阴HSIL 相关的VSCC仅占17%40% ,并且HSIL预后相对好，复发率相 对低4, 11。提示应高度重视dVIN的早期发现和治疗，否那么可能在很 短的时间进展到浸润癌。因此

9、针对目前世界范围内报告VSCC占外阴癌 的80%90% ,以及dVIN高进展率的数据之下，dVIN的早期诊断和 规范治疗显得更为重要。四、dVIN的诊断.临床特征：dVIN多发于6080岁绝经后女性。常伴有外阴皮肤慢 性疾病,特别是往往有多年的VLS和扁平苔辞病史。多数患者的病症为 来源性疾病的表现，以外阴瘙痒最常见，其次是疼痛，也有局部患者无症 状。临床表现无特异性，几乎均发生于原慢性病变区域，以累及阴蒂单病 灶或大面积病变为主，呈不规那么过度角化、外表 粗糙的瓷白色或红色斑 块、增厚、隆起性结节、溃疡、糜烂、出血等，边界不清，偶有外阴肿物。 此外，dVIN相关的癌是角化型VSCC ,临床上

10、可有相关的表现。由于 dVIN与原发疾病从临床表现上难于区别6,11-13,因此，及早发现对 临床大夫也是一个很大的挑战，加强认识并对上述可疑病变及时进行活检, 是规范诊断的关键，一方面明确诊断，另一方面除外浸润癌。1 .病理检查：(1 ) dVIN组织学特征：由于病变上皮分化好，细胞形态 改变轻微，dVIN的病理诊断一直具有挑战性。显微镜下：具有非典型 性的细胞主要局限在基底与副基底层，表现为细胞核仁明显，核分裂活 跃，伴异常角化；中、表层鳞状上皮高度分化，细胞间桥显著，伴明 显的胞质嗜酸性改变，表层角化过度及角化不全；邻近上皮VLS或 扁平苔葬等改变；常伴浸润性鳞状细胞癌的表现14-150

11、 ( 2 )免疫 组化特征：由于大局部区域细胞分化好，形态特征不典型，使得仅依据组 织形态学诊断困难，故需联合p53、CK17、p16及Ki-67免疫组化协 助诊断。其中P53的异常表达对于dVIN诊断具有帮助，大约2/3的dVIN基底层细胞呈现p53连续阳性表达,另有约1/3病变上皮呈现 p53完全表达缺失，这些病变经分子检测均可发 现p53基因突变；值 得关注的是第5版WHO分类新提出的两个病理亚皴DE-VIL和VAAD ) 可不伴有p53的异常表达，分子检测也无p53基因的突变，而是具有 PIK3CA和ARID2基因突变,说明除了 p53基因突变外，另有新的致癌 机制导致外阴癌变，也解释

12、了一些外阴癌既不伴有HPV感染也无p53基 因突变的癌变途径，但是这两种亚型的病理诊断更具难度，加之需要采用 分子检测来确定其突变的基因，因而，目前在国内尚未将其列入诊断的 规范中，临床及病理可以进一步研究，积累病理诊断、临床治疗和预后的 相关数据。由于绝大局部dVIN与HPV感染不相关，故免疫组化染色时 p16 一般不表达或局灶斑驳阳性此外，基底层和副基底层细胞Ki-67增 殖明显增加14-17。对dVIN的诊断需要有临床表现、病理检查联合免疫组化才能做出诊断。 首先，临床上应存在病变，进而需要病理学和免疫组化的证据，如果缺乏 临床可见的病变，仅有病理学的表现，难以做出诊断。并且在病理上，其

13、 基底层和副基底层异型性表现，需联合免疫组化。另外，dVIN的生物学行为更似肿瘤，虽是一种癌前病变，但这个过程持 续时间很短，而且在活检小标本中常常缺乏完整的上皮层，以及常伴有 外阴皮肤慢性炎症性疾病等，易造成漏诊、误诊和假象，因此应引起病 理及临床医师的高度重视。特别是dVIN在病因学、发病机制、临床表现 和病理特征上与HPV感染相关性的外阴HSIL存在明显的不同，需进 行区别，另外VLS、扁平苔葬、高分化VSCC及慢性单纯性苔葬等也是 鉴别的重点。五、dVIN的治疗和随访 由于dVIN进展风险较高,常与外阻浸润癌并存,因此推荐手术治疗。多 采用局部切除术，但对于切缘距病灶距离目前尚无统一定

14、论，多数学者 推荐切缘距病灶边缘5 mm为宜。鉴于dVIN的以上特点,需要进一步 获得标本除外浸润癌，因此目前不推荐物理治疗。但对于小的局灶dVIN , 如确已排除癌，可选择短期观察，建议36个月行活检，但观察时间一 般短于1年，并控制病症。dVIN的观察是否平安及进展情况，仍缺乏 循证医学的证据。如术后病理切缘阴性，可规范随访和管理，并控制原发 疾病，以减少复发和新发dVIN ;如切缘阳性,可再次切除。dVIN切除 后，复发仍常见，可能与伴有异型性和浸润性癌有关6,故术后应密切 随访。关于VLS的进展,研究显示，随着VLS病程的延长，进展为dVIN和 VSCC的风险增加，每年进展的风险大约1

15、%,25年后可高达37%,总 体恶变率3.5%7% , 70岁以上的女性进展风险更高,因此，VLS患 者终生随访是必要的180 一项随访2-6.8年的研究显示，规范随访和 治疗缄357例）无dVIN和恶变发生而不规范随访和治疗组（150例） 发生dVIN和癌变率为4.7% ,提示有效治疗和定期随访VLS和扁平苔 辞等，可减少进展为dVIN的可能19。随访方法包括仔细妇科检查、 必要时活检。随访时间术后612个月，之后每年随访一次。总之，dVIN是一种少见的VSCC的癌前病变,具有进展快和进展风险 高的特点，与VLS和扁平苔辞等慢性外阴疾病有关，其中与VLS相关 的证据较为充分。需结合临床、病理和免疫组化明确诊断。dVIN及其来 源疾病均严重影响患者的生活质量和生命健康，临床上应提高认识，及早 发现和及时阻断病情进展，并建立规范的诊断和治疗管理理念，以减低外 阴浸润癌的发生。