2022慢加急性肝衰竭的定义、预后评估、诊断和治疗（全文）.docx

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1、2022慢加急性肝衰竭的定义、预后评估、诊断和治疗(全文)慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能 急性失代偿的临床综合征。其病情凶险，常伴发多器官功能衰竭，病 死率高达50%90%囚，及早诊断和治疗对降低ACLF病死率至关重要。 然而由于不同国家、区域ACLF的病因、慢性肝病基础、研究人群等 不同，导致ACLF的定义、诊断标准、临床分型及预后评估等存在差 异或争议，为临床医生诊治带来一定困惑。本文将围绕近年来国内外 各大肝病学会发布的ACLF诊疗指南和预后评估系统进行梳理总结， 从定义、危险因素、评分与预警以及治疗4个方面对ACLF进行综述。1定义近年来，不同的国际协

2、会均提出了 ACLF的定义，但在慢性肝病基 础、急性损伤病因和是否包括肝外器官衰竭等方面仍存在很大差异或 争议。1.1亚太肝病学会(APASL)共识APASL于2009年首次发布了 ACLF定义，并于2014年和2019 年进行了更新2冏。最终将ACLF定义为：在已知或尚未发现的慢性肝 患者预后均具有预测价值。因此他们首先将CLIF-SOFA中的INR和 TBil去除，建立了 HBV-SOFAo随后又通过回归分析将INR、 HBV-SOFA,年龄、TBil进行重新加权，得到了 COSSH-ACLF。陆续 有研究卬证明该评分在HBV-ACLF患者中具有较高预测价值。4治疗目前，ACLF并没有具体

3、有效的治疗方法，主要为器官支持和并发 症的治疗3叫 当ACLF存在明确的诱发因素时（如细菌感染），对诱发 因素的早期识别和治疗至关重要38。此外，相当一部分ACLF患者没 有明显的诱发因素，这大大增加了 ACLF患者的治疗难度。4.1 感染的防治感染是ACLF的主要诱因,也是导致患者死亡的重要病因。因此, 入院时应当系统地进行感染相关检查，如腹水检测、肠道微生物学检 测等口3, 39。一旦出现感染征象，要首先根据经验选择抗菌药物，并及 时根据病原学检测及药敏试验结果调整用药。对于未出现感染征象 患者，各大指南均不推荐预防性使用抗菌药物小4。近期也有研究12 表明，预防性应用抗菌药物在预防细菌感

4、染和改善患者预后方面具有 潜在临床价值，但并未得到广泛证实。止匕外，真菌导致的感染并不常 见，患者如果没有出现免疫抑制情况，不推荐预防性使用抗真菌药物口叫4.2 人工肝支持系统(ALSS)ALSS是ACLF内科综合治疗的重要手段，也是ACLF患者等待肝 移植的重要过渡性治疗，包括血浆置换、血液/血浆吸附、血液滤过、 血液透析等，以及各种集成式血液净化系统。ACLF肝细胞损伤很大程 度上是由细胞因子风暴和毒素积累导致。ALSS可以清除肝衰竭过程 中产生的毒素，并降低TNFa. IL-6等促炎细胞因子水平,改善患者 胆汁淤积、肝肾功能和血液动力学4。，为ACLF患者带来了更多生存 或等待肝移植的机

5、会。相较于单纯药物治疗，ALSS可以显著降低 HBV-ACLF病死率A但也有研究认为人工肝并不能改善ACLF患 者预后。上述争议可能与治疗时机选择和目标人群不同相关。有研究42 显示，HBV-ACLF高危患者接受ALSS治疗后病死率仍然很高，因此 应避免不必要的ALSS治疗。该研究还认为，HE、PT和TBil是筛选 HBV-ACLF高危患者的评价指标，以此建立的模型可成为评价患者是 否接受ALSS治疗的新工具，但准确性仍需进一步验证。4.3 肝移植对于支持治疗无法改善的ACLF患者，肝移植是唯一有效治疗方法 43。有研究44表明，ACLF-3级患者在接受肝移植后5年生存率可以 达到67.7%O

6、 ACLF分级、器官功能障碍类型和严重程度是肝移植预后 的主要相关因素4叫肝移植最佳时机的选择目前争议很大M6:一方面, ACLF患者在缓解期接受不必要的急诊肝移植会增加术后并发症风险； 另一方面，ACLF患者病情迅速恶化可能会错过肝移植窗口期。尚缺乏 公认的标准来确定何种患者应优先进行肝移植，尤其是ACLF-3级患 者45,47-4叫目前，肝移植评估多基于MELD和CLIF-C ACLF ,但是基 于这些评分的分配是否符合最优性原则仍存在很大争议13, 16, 45。此外，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干细胞移植等创新方法已有 初步研究。有研究49表明，干细胞移植能显著提高ACLF患者的

7、存活 率，并使其MELD评分降低。G-CSF也可降低ACLF患者发生肝肾综 合征、HE等严重并发症的风险，并且能够提高患者短期生存率5叫 但 是，最新的一项多中心对照试验研究51显示，G-CSF治疗并没有改 善ACLF患者的预后评分和感染发生率，也没有提高患者的总体存活 率。总之，G-CSF和干细胞移植作为新的治疗方法，其有效性仍需进 一步研究探索。5小结与展望ACLF具有短期高病死率特点，病情进展迅速，早期诊断及干预至关重要，但因东西方在定义、病因及预后评估等方面存在诸多差异， 不仅给临床医生诊治ACLF带来困惑，也不利于ACLF的研究发展。未 来需制定全球公认的ACLF定义，开发更准确的早

8、期预警和预后评估 方法，探索新的治疗方法如生物人工肝、干细胞移植等，以期最终提 高ACLF患者生存率及生活质量。病基础上，患者出现黄疸(TBQ5 mg/dL)和/或凝血功能障碍(INR21.5 或PTA 40%)为最初临床表现的急性肝脏损伤，发病4周内合并腹 水和/或肝性脑病(HE)，同时伴有28 d的高病死率。由于亚太地区ACLF 主要为嗜肝病毒(尤其为HBV)感染所致,ACLF的定义更侧重于肝脏衰 竭本身，这有利于ACLF的早期诊治并防止向多器官功能衰竭发展。该定义中慢性肝病包括代偿期肝硬化和非肝硬化慢性肝病，明确将急 性肝损伤时间窗定义为4周，且因急性损伤而首次出现急性肝脏恶化。共识认为

9、既往有失代偿的肝硬化患者出现的急性恶化为急性失代偿, 不属于ACLF范畴。共识还认为肝外器官衰竭为肝衰竭的后续事件, 不应纳入ACLF定义中。1.2 欧洲肝病学会(EASL)标准2013年,欧洲月干病学会-慢性肝功能衰竭联盟(EASL-CLIF)对欧洲 1343例患者(主要为酒精和HCV感染所致肝硬化)进行了前瞻性观察 性研究，即CANONIC队列，这是针对ACLF的首个大样本研究。 研究认为ACLF不同于一般的肝硬化急性失代偿，是一个在慢性肝硬 化(包括代偿期和失代偿期)基础上出现急性失代偿，且出现多器官衰竭 (包括肝外器官衰竭)、合并短期高病死率(28 d病死率215%)的复杂综 合征。1

10、3北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)标准NACSELD于2014年首次提出了感染相关慢加急性肝衰竭(I-ACLF) 的定义。该定义是基于507例急性失代偿期肝硬化伴发感染患者的 观察数据，并于随后证实在非感染的肝硬化患者同样适用。经过修 改，NACSELD最终将ACLF定义为至少存在2种严重的肝外器官衰竭, 包括休克、3或4级HE、肾脏替代治疗或机械通气。该定义的基础人 群在流行病学、肝硬化病因和诱发事件等方面与CANONIC队列相类 似，但器官衰竭的评判标准更为严格。有研究认为，NACSELD定义 仅囊括了病情非常严重的高危患者，对于相当一部分28 d和90 d病 死率也很高的未达标准

11、患者考虑不足，因此其广泛适用性有待进一步 证实。1.4 美国胃肠病学会(ACG)标准ACG在上述3个定义的基础上，综合了最新研究成果和临床实际， 于2022年首次发布慢加急性肝衰竭临床指南网。该指南认为ACLF 是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在 缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致患者 多器官衰竭和3个月内死亡。ACLF可通过慢性肝病、TBil升高和INR 延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出现支持诊断的建立。1.5 中国肝衰竭诊疗指南2006年，我国制定了第一部肝衰竭诊疗指南，其中提到了 ACLF定义。经过2012年和2018年修订后将

12、ACLF定义为：在慢性肝病 基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深（TBilNlO倍正常值上限或 每日上升”7.1 |jmol/L）、凝血功能障碍（PTAW40%或INR21.5）为肝 衰竭表现的综合征，可合并包括HE、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾 综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。根据慢性肝 病基础不同将ACLF分为3型，即A型（慢性非肝硬化肝病）、B型（代 偿期肝硬化）、C型（失代偿期肝硬化）。我国指南中有关ACLF定义与 WGO推荐标准基本一致，并提出了按疾病严重程度进行分期的标准,即按肝功能、凝血指标以及是否发生肝外器官衰竭分为前期、早期、 中期和晚期，这有利于早期预警

13、、诊断及干预处理。但对于ACLF发 生的急性肝功能失代偿时间窗未做明确规定，仅描述为“短期内”发 生。此外，针对HBV相关ACLF（HBV-ACLF） , 2018年中国重型乙型 肝炎研究小组（COSSH）i在分析了我国13个中心的1322例患者的临 床资料基础上，将其定义为在HBV感染引起的慢性肝病（包括肝硬化 和非肝硬化）基础上,表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官衰 竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。这是首个针对HBV-ACLF 的定义。该研究还建立了 COSSH-ACLF评分系统，分别纳入了肝、肾、 脑、凝血、循环、呼吸系统以及年龄等指标，并根据评分将HBV-ACLF 分为3级

14、。2危险因素2.1 细菌感染EASL和ACG均认为细菌感染是ACLF的危险因素巴叫APASL则 认为目前资料不足以证明细菌感染本身可导致黄疸和肝衰竭。有研 究口。-12表明1/3以上ACLF患者在诊断时出现了细菌感染,而又有将 近1/3患者在接下来4周内发生了感染。发生感染的ACLF患者病死 率显著高于未发生感染者。细菌异位感染和自身免疫抑制共同作用导 致了 ACLF发生，随后的全身炎症反应更加重了病情口以我国的一项 最新研究Ml表明，ACLF患者细菌感染发生率为56.7%，主要为腹腔、 肺部感染和败血症。该研究还显示，不同的感染部位其致病病原体种 类也不尽相同，腹腔感染以大肠埃希菌为主，而肺

15、部感染则以肺炎克 雷伯菌和铜绿假单胞菌最为常见。2.2 乙醇在EASL的研究中 过量饮酒是继细菌感染之后第二常见的ACLF 发病危险因素。与其他患者相比，过量饮酒患者ACLF患病率显著增 加，并且预后更差。但是乙醇导致ACLF机制并未完全明确。有研究Ui 认为，酒精性肝炎可以损伤肝细胞的再生能力，为其他损伤（如感染） 提供基础，最终导致ACLF的发生。2.3静脉曲张破裂出.III门静脉高压症是慢性肝病并发症（如出血、腹水、HE）的主要驱动因 素，而这些并发症往往是发生ACLF重要的危险因素。腹水的长期存 在容易导致持续性细菌移位，从而不断激活免疫系统和慢性全身炎症, 进而导致了 ACLF的发生

16、口叫门静脉高压性静脉曲张出血一直被认为 是ACLF发生和死亡的重要危险因素。但近年来ACLF患者与静脉曲张 出血相关的病死率大幅下降（40 kg/m2）被确定是ACLF新的危险因素。随后有研究mi表明,超重或肥胖和血脂异常是 酒精性肝病进展为ACLF的重要危险因素，同时也增加了这些患者的 短期死亡风险。止匕外，慢性乙型肝炎患者未规律治疗和停用核苗(酸) 类药物是诱发HBV-ACLF最主要危险因素a。3评分与预警ACLF患者的短期病死率高已成为共识L 34 8-9,所以应用评分系 统对患者进行早期识别并治疗至关重要。目前常用的评分系统有CTP 评分【2刃、MELD 系列评分24-26、CLIF-

17、SOFA 评分、COSSH-ACLF 评分等俵Do表1 ACLF患者的预后评分系统评分系统年份开发目的评价指标评分公式CTP1964 年预测门静脉曲张手术 风险】他、腹水、71川、八山、14无MELI)20(X)年评估行TIPS的肝硬化患 者短期预后TBil、INR、Cr、病因3.8 x In TBil + 11.2xln INR+9.6x h G+6.4 x病因(胆汁性或酒精 性0、其他1)MELD - Na2006 年MELD评分的发展TBilJNR、病因、血清 Na +MELD+ 1.59x(135 -血清 Na-)iMELI)2(X)7 年1ELD评分的发展TBiLlNR.Cra Na

18、*、年龄MELI)+ (0.3 x 年龄)-(0.7 x 血 清 NT) +100CLIF-SOFA2013 年专门用于评估ACLI患 者预后TBil、Cr、IIE分级、INR、平均动脉 压、Pa()2/Fi()2 或 SpO2/FiO2无CLIF-C OF2014 年CUF-CSOFA的简化版, 用于ACLF诊断和分级TBil分级、【NR、平均动脉压、Pa()2/FiO?或 SiQ/FiO?无CLIF-C ACLF2014 年评价ACLF预后TBil.CrJIE分级JNR、平均动脉压、Pa()2/Fi()2 或 SpOz/FiO?、年龄、WBC10 x (0.33 x CLIF - OF +

19、 0.04 x 年 龄+0.63 x hi WBC-2)COSSH-ACLF2018 年评价HBV-ACLF预后TBihCr.HE分级、INR、平均动脉 压、PaOz/Fi。2或 SpO2/FiO2、年龄0.741 xINR +0,523 x IIBV - SOFA + ().026 x 年龄 +0.003 x TBil注:TIPS，经颈静脉肝内门体分流术;Cr，肌酊;PaO2，氧分压;FiO2 ,吸入气体氧含量；SpO2 ,动脉血氧饱和度。3.1 CTP评分1964年，为了预测门静脉曲张手术患者的手术风险，Child和 Turcotte提出了一项评分系统。而后Pugh等因对该评分进行了改良,

20、 最终形成了 Child-Turcotte-Pugh 评分（也称 Child-Pugh 评分）。CTP 评分指标包括HE、腹水、TBiL Alb、PT,并将患者分为A、B、C三 级。CTP评分是用于量化评估肝硬化患者肝脏储备功能的经典模型之 -，至今仍然广泛应用。但其用于ACLF评估则存在数据缺乏连贯性、 有些指标主观性强、不利于区分病情严重程度等问题2刀。3.2 MELD系列评分MELD评分纳入的变量包括TBil、Cr、INR和病因，最初的开发目 的是评估TIPS的肝硬化患者短期预后Ml。后被证明MELD能够客观 有效地预测不同病因、不同严重程度肝病的短期生存率，并且比CTP 评分更加准确2

21、叫随后的一项研究25发现，血清Na+是预测ACLF 病死率的独立指标，同时在MELD基础上建立了 MELD-Na评分。2007 年iMELD评分建立26其在MELD模型基础上添加了年龄和血清Na + 两个参数，并证明在预测肝硬化患者1年病死率上优于MELD0 MELD 系列评分由于其良好的预测能力，已经成为肝移植器官分配的主要依 据口叫但也有研究29-30认为其低估了 ACLF患者的死亡风险，并没有 反映ACLF的严重程度，不适合作为ACLF患者肝移植的评估标准。3.3 CLIF-SOFA 评分CLIF-SOFA是首个专门用于评价ACLF预后的评分模型，也是目前 诊断ACLF和评估严重程度使用

22、最广泛的评分系统。它来源于序贯器 官衰竭评估(SOFA) , SOFA是一种广泛用于器官衰竭诊断和预测重症 监护短期病死率的量表3,与SOFA类似，CLIF-SOFA也包含了肝功 能、肾功能、神经系统、凝血系统、循环系统和呼吸系统6个组成部 分。EASL-CLIF通过评估CONONIC数据库患者28 d病死率重新确 定了截断值，评分越高说明ACLF越严重。越来越多的研究声-33表 明，CLIF-SOFA可以很好地区分ACLF短期存活和死亡患者，预测价 值优于CTP等其他评分。3.4 CLIF-C OF 和 CLIF-C ACLF 评分CLIF-C OF和CLIF- C ACLF是在CLIF-S

23、OFA基础上改良而来，其 中CLIF-C OF用于ACLF诊断和分级，而CLIF-C ACLF用于评估ACLF 预后El。CLIF-C OF是CLIF-C SOFA的简化版Jalan等皿将评分中 各个部分的截断值进行了合并，并发现其预测价值与原版并无差别。 此外，也有研究35表明CLIF-C OF在预测HBV-ACLF短期预后上优 于 MELD、CLIF-SOFAo CLIF-C ACLF 是在 CLIF-OF 基础上增加了年 龄和WBC两个变量34,并被证明是ACLF更好的死亡率预测评分36。3.5 COSSH-ACLF 评分COSSH-ACLF是专门用于评估HBV- ACLF预后的风险模型。COSSH研究囚发现，INR、CLIF-SOFA、年龄和TBil水平对HBV-ACLF