生产设备、容器具清洁验证方案.docx

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1、文件名称生产设备、容器具清洗验证方案文件编号XX-V-VP-040-01起草人起草日期起草部门生产开发部共19页审核人审核日期审核部门生产开发部机密审核人审核日期审核部门质量保证部分发份数批准人批准日期生效日期2分发部门生产开发部、质量控制部版本号011 .目的22 .范围23 .职责24 .定义与缩略语34.1 定义34.2 缩略语35 .参考文件6 .概述7 .确认前准备7.1 人员培训确认37.2 文件的确认48 . 确认的实施48.1 最终淋洗法48.2 擦拭取样法48.3 清洁验证检验方法58.4 可接受限度58.5 取样及检测情况68.6 偏差管理78.7 变更控制79确认总结71

2、0变更历史811附件清单8附件2文件确认记录记录编号：XX-V-R-040-01-002序号文件名称可接受标准已批准最新版文件1人员进出洁净区管理规程口是口否口是口否2血浆袋输送系统清洁标准操作规程口是口否口是口否3破碎机清洁标准操作规程口是口否口是口否4离心机清洁标准操作规程是口否口是口否5压滤机清洁标准操作规程口是口否口是口否6超滤器清洁标准操作规程口是口否口是口否7灌装机清洁标准操作规程口是口否口是口否8滤芯清洁标准操作规程口是口否口是口否9罐清洁操作规程口是口否口是口否结论：口通过口失败日期：签字（验证小组）:如果“失败”:参见偏差记录（编号：XX-V-R-040-01-008）o备注

3、附件3内表面积计算记录记录编号：XX-V-R-040-01-003序号名称最小蛋白总量设备内表面积1配制罐30kg11.28m22巴氏灭活罐30kg11.28m23缓冲罐30kg0.88 m24滤芯20寸30kg0.35 m25滤芯30寸30kg0.50 m26管道30kg5.61 m2设备总内表面积为：29.9 m2结论：口通过口失败日期：签字(验证小组)：如果“失败”：参见偏差记录(编号:XX-V-R-040-01-008)。备注附件4取样记录附件4取样记录记录编号：XX-V-R-040-01-004清洁残留物名称：蛋白样品 编号设备名称设备编号取样部位取样 方法取样人取样日期生产批号淋1

4、.1融浆罐淋洗法擦1.2离心机擦拭法擦1.3压滤机擦拭法淋1.4超滤器淋洗法淋1.5配制罐淋洗法淋1.6巴氏灭活 罐淋洗法淋1.7缓冲罐淋洗法擦1.8滤芯擦拭法擦L9滤芯擦拭法结论：口通过口失败日期：签字(验证小组)：如果“失败”：参见偏差记录(编号:XX-V-R-040-01-008)o备注样品编号设备名称检查项目及标准检查结果检查项目合格标准淋1.1融浆罐目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物三氯乙酸滴定无絮状沉淀微生物残留量100CFU/ml擦1.2离心机目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物三氯乙酸滴定无絮状沉淀微生物残留量25CFU/25cm2擦1.3压滤机目测情况所有部件表面、

5、内 壁无可见残留物三氯乙酸滴定无絮状沉淀微生物残留量S50CFU/25cm2淋1.4超滤器目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物三氯乙酸滴定无絮状沉淀微生物残留量50CFU/ml淋1.5配制罐目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物产品碳残留量0.04g/L微生物残留量50CFU/ml淋1.6巴氏灭活 罐目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物产品碳残留量0.04g/L微生物残留量50CFU/ml淋1.6缓冲罐目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物产品碳残留量0.003 g/L附件5清洁效果检查记录（详见检测报告）记录编号：XX-V-R-040-01-005微生物残留量50CFU/ml擦1

6、.7滤芯（20 寸）目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物产品碳残留量0.004mg/L微生物残留量5CFU/25cm2擦1.8滤芯（30 寸）目测情况所有部件表面、内 壁无可见残留物产品碳残留量0.004mg/微生物残留量5CFU/25cm2结论：口通过口失败日期：签字（验证小组）：如果“失败”:参见偏差记录（编号：XX-V-R-040-01-008）。备注附件6清洁后第一天目测检查记录记录编号：XX-V-R-040-01-006设备名称设备编号检查要求检查结论检查日期检查人复核人融浆罐离心机压滤机超滤器配制罐巴氏灭活罐缓冲罐滤芯（20寸D滤芯（30寸）结论：口通过口失败日期：签字（验证小

7、组）：如果“失败”：参见偏差记录（编号：XX-V-R-040-01-008）o备注附件7清洁后第 天微生物限度检查记录（详见检测报告）设备名称设备编号取样编号取样人/日期标准要求检测结果检测人/日期复核人/日期融浆罐微生物限度应50CFU/25cm2离心机微生物限度应25CFU/25cm2压滤机微生物限度应50CFU/25cm2超滤器微生物限度应25CFU/25cnr配制罐微生物限度应25CFU/25cm2巴氏灭活罐微生物限度应25CFU/25cm2缓冲罐微生物限度应25CFU/25cm2结论：口通过口失败日期：签字（验证小组）：如果“失败”：参见偏差记录（编号:XX-V-R-040-01-0

8、08）o记录编号：XX-V-R-040-01-007备注附件8偏差记录记录编号：XX-V-R-040-01-008确认名称偏差描述:偏差分类：严重微小实施部门设备工程师/日期: 原因调查及处理措施：验证管理员/日期:实施部门主管/日期:QA经理/日期：备注：验证管理员/日期: 质量负责人/日期：附件9变更记录记录编号：XX-V-R-040-01-009变更内容:变更分类:关键I一般I 微小实施部门设备工程师/日期:验证管理员/日期:评价及结论实施部门主管/日期:QA经理/日期：验证管理员/日期:质量受权人/日期:备注:1 .目的生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种

9、时极易 造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序 并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品 种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产 品造成交叉污染，以保证产品的质量。2 .范围验证范围为清洁规程、清洁的有效期，将从目测设备表面有无残留物，仪器检测设 备内表面的化学残留量限度、微生物限度是否符合规定标准等方面检测评估。3 .职责生产开发部 负责起草确认方案；负责审核确认方案和起草确认的报告； 负责收集文件资料；负责提供验证所需的资料；设备部计量人员负责对所用仪表、计量器具进行校验，并提供

10、校验合格证明；质量保证部负责验证方案和报告的审核； 负责过程监督，确保质量管理的原则体现在验证过程之中；参与及指导验证的实施、结果评价； 协调验证中各相关部门；质量控制部负责对验证方案的实施过程中与检测有关的活动；质量受权人负责验证文件的批准；参加人员部门职责签字日期生产开发部方案起草确认质量保证部方案审核过程监督质量控制部相关测试质量受权人方案的批准4,定义与缩略语定义校验证明某个仪器或装置在适当的量程范围内所测得的结果与参照物，或可追溯的标准相比 在规定限度内；确认证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证的行 为。确认是验证的一部分，但单独的确认步骤不构成工

11、艺验证；验证为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证 的文件程序；4.1 缩略语cGMP：现行药品生产质量管理规范VMP：验证主计划5.参考文件 EU GMP WHO GMP中国药品生产质量管理规范（2010）消毒技术规范（2002版）6 .概述对设备、容器具进行清洁是防止产品交叉污染的必要手段，通过有效的清洁，可将产品 残留在设备中的物质，减少到最低限度，不影响产品质量和安全性。7 .确认前准备人员培训确认 目的检查并确认所有参与执行确认的人员是否已得到培训，并在培训记录上签字。 方法对照验证小组清单检查培训档案并记录。 可接受标准验证小组成员均已经过培训

12、，并在培训记录上签字。 确认结果将确认结果填入附件1人员培训确认记录中。7.2文件的确认目的检查验证所需文件是否齐全，是否已经过批准。 方法按下面所列文件清单进行逐项检查：人员进出洁净区管理规程血浆袋输送系统清洁标准操作规程 离心机清洁标准操作规程 压滤机清洁标准操作规程 超滤器清洁标准操作规程 灌装机清洁标准操作规程 滤芯清洁标准操作规程 罐清洁操作规程可接受标准已经过批准并且是最新版文件。 确认结果将结果记录在附件2文件确认记录中。8.确认的实施最终淋洗法8.1.1 取样过程设备清洁过程中，收集的最后淋洗液由质量保证部用250ml具塞碘量瓶对洗液 进行取样，贴好标签送至质量控制部检测残留量

13、，具体操作按设备清洁取样标准sop进 行。同时取一份淋洗水作为空白对照。8.1.1.1 取样时间：收集最后一次淋洗液作为测试样品。8.1.1.2 取样工具：淋洗液用250ml具塞碘量瓶取，如需检测微生物限度，需用无菌具 塞碘量瓶取样。8.1.2 取样方法的验证：见取样方法验证方案。8.2 擦拭取样法取样过程8.2.1.1 在淋洗干净的设备表面上，用沾有水的细棒划一块5cmx5cm的方块。8.2.1.2 将用纯化水润湿后的药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭 取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边上，擦拭过程应覆盖整个取样表面。 翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前

14、次擦拭的移动方向垂直。具体见下图：擦拭完毕，将取样后的药签剪去柄后放入具塞试管中，在试管上注明有关取样信 息，送至质量控制部进行检测残留物浓度。如需检测表面微生物限度，需用无菌药签和 无菌具塞试管进行擦拭取样。8.1.2取样方法的验证：见取样方法验证方案。8.3 清洁验证检验方法将生产工艺所接触到的设备分为两部分，一部分从分离组分到得到原液，另一部分 为从原液配制到分装结束。其中第一部分的化学残留量检测采用三氯乙酸滴定法，第二 部分的化学残留量检测采用TOC法。8.3.1 目测检查：按照设备清洁SOP进行清洁后，立即进行目测检视，设备、容器 具内、外表面应无可见残留物。8.3.2 化学残留量检

15、测三氯乙酸滴定法取10%的三氯乙酸与等量的淋洗水/溶解水混合均匀，观察有无絮状沉淀。8.3.2.1 TOC 法本公司有型号为TOC-V总有机碳分析仪一台，本次部分清洁验证的取样拟采用 TOC进行检测，已进行过”TOC方法检测残留含量的分析方法验证”。制备曲线：选择两点。点(纯化水)、最高点(300mg/L)o测定方法：机器准备完成后，设置曲线，进样，在曲线进样完成后，先测定空白样品， 再测定样品溶液。结果计算：样品残留量为样品溶液的测定结果-空白样品残留量。8.3.3 微生物残留检测淋洗水和擦拭法取样后的样品均按中国药典2010版二部微生物限度检查法检测。8.4 可接受限度设备清洁完成应达到以

16、下方面的清洁目标，才能说明该设备已经清洁干净。8.4.1 目测标准：设备经清洁完毕后，经目测检查所有部件表面、内壁无可见残留物。8.4.2 化学残留物标准：设备清洁完毕后，按照允许最高残留浓度为lOppm计算出的残留限度。设备中产品总允许残留量=1 Oppmx最小蛋白质总量=1 Oppmx3Okg=O.3g 当采用三氯乙酸滴定法检测残留蛋白时，无絮状沉淀则判为无残留蛋白。8.4.3 微生物限度标准对于淋洗液取样，A级微生物限度1 CFU/ml； B级微生物限度W5CFU/ml； C级微生物 限度S50CFU/ml； D级微生物限度WlOOCFU/ml。对于擦拭法取样，A级微生物限度1 CFU/

17、25cm2； B级微生物限度S5CFU/25cm2； C级 微生物限度W25CFU/25cm2； D级微生物限度W5OCFU/25cm2。8.4.4 各采用淋洗取样设备可接受限度8.4.4.1 残留量限度：计算方法：每ml淋洗液中允许碳残留量=（设备允许残留量x单体设备内表面积）/（设 备总内表面积x淋洗液体积）x回收率的最低限度X32%8.4.4.2 微生物限度A级微生物限度VI CFU/ml； B级微生物限度W5CFU/ml； C级微生物限度S50CFU/ml； D级微生物限度三100CFU/ml。8.4.5 各采用擦拭法取样的设备、容器可接受限度8.4.5.1 残留量限度计算方法：每25

18、cm2允许碳残留量=设备允许残留量/设备总内表面积x25cm2x回收率的 最低限度x32%8.452微生物限度对于擦拭法取样，A级微生物限度1 CFU/25cm2； B级微生物限度W5CFU/25cm2； C级 微生物限度W25CFU/25cm2； D级微生物限度W5OCFU/25cm2。8.4.5难清洁部位及取样部位1.1.1 对于采用淋洗法取样的设备，可在设备底阀出口采集设备淋洗水进行相应指标的 检验。1.1.2 对于需要擦拭取样的设备，根据设备的型号，确定最难清洁部位为具体取样部位。1.1.6 设备总内表面积计算，见附件3。8.5 取样及检测情况8.5.1 在人血白蛋白精制完成后每批进行

19、清洁,在清洁进行到最终淋洗将结束时用普通取 样瓶和无菌取样瓶分别取淋洗水，取微生物样品时要注意避免取样造成污染。同时按擦 拭取样方法对设备取表面残留物样和表面微生物样，应先取微生物样后在临近位置取残 留物样。样品应及时贴上标签，表明取样日期，取样编号等送检。共需三次连续的清洁 验证检测。取样记录见附件4,清洁效果检查记录见附件5。8.5.2 设备清洁后存放时限的验证三批生产结束后，对设备清洁后存放时限进行验证，清洁后第4天、第7天、第8天对 设备的清洁情况进行检查，对于一般生产区所存放的设备，仅需要对设备内表面有无可 见异物等进行目测检查，而对于洁净区内的设备除了目检外还要求对其微生物限度进行

20、 检查，要求A级微生物限度V1CFU/25cm2； B级微生物限度W5CFU/25cm2； C级微生物 限度W25CFU/25cm2； D级微生物限度S50CFU/25cm2,具体检查情况见附件6清洁后第 天目测检查记录、附件7清洁后第一天微生物限度检查记录。8.6 偏差管理所有在测试过程中发生的偏差均应进行记录 偏差相应的纠正措施应形成偏差处理报告并记录在附件8偏差记录中8.7 变更控制所有在测试过程中发生的变更均应进行记录 变更应经过质量部门经理和项目负责人的批准方可执行将与变更有关的所有信息列入附件9变更记录中，并进行分析与评价9确认总结确认总结结论：评价、建议：总结人总结日期审核人审核

21、日期批准人批准日期10变更历史版本号变更原因及内容执行日期01新版本生效11附件清单附件1人员培训确认记录附件2文件确认记录附件3内表面积计算记录附件4取样记录附件5清洁效果检查记录附件6清洁后第一天目测检查记录附件7清洁后第一天微生物限度检查记录附件8偏差记录附件9变更记录附件1人员培训确认记录记录编号：XX-V-R-040-01-001可接受标准：验证小组清单上的人员均已经过培训，并在培训记录上签字。姓名职责培训档案编号符合要求验证小组组长口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否验证小组成员口是口否结论：符合可接受标准之要求。 口是口否日期：签字（验证小组）：如果“否”:参见偏差记录（编号:XX-V-R-040-参-008）。备注