胃癌腹膜转移化疗方案.docx

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1、胃癌腹膜转移化疗方案摘要胃癌腹膜转移发病率高，生存期短，是晚期胃癌死亡的主要原因之一。尽管胃癌腹 膜转移的诊疗措施在不断进步，但胃癌腹膜转移患者的预后仍较差。有效预防胃癌腹膜转移的 发生与胃癌腹膜转移的治疗同等重要。腹膜转移高危人群给予预防性腹腔热灌注化疗、术中腹 腔灌注化疗、术后早期腹腔化疗及术后辅助化疗，可改善患者的预后。胃癌腹膜转移的治疗以 全身化疗为主，可联合多种治疗手段，包括腹腔灌注化疗、靶向治疗及免疫治疗等，特别是转 化治疗可明显改善胃癌腹膜转移患者的预后，但转化治疗人群的选择、方案的选择及转化的时 机仍是目前的重点和难点。本文将对近年来胃癌腹膜转移治疗的研究现状进行概述，从而为临

2、 床实践提供一定的参考。关键词胃癌;腹膜转移;预防;治疗中图分类号R735.2;文献标识码文章编号1673-721。(2020) 02 (a)- 0028-05Abstract Peritoneal metastasis of gastric cancer has high incidence and short survival time, which is one of the main causes of death in advanced gastric cancer. In spite of several advances have been made in diagnosis a

3、nd treatment, the prognosis of patients with peritoneal metastasis is still lower. Effective preventive measures are as important as treatment of peritoneal metastasis. Hyperthemic intraperitoneal perfusion chemotherapy, extensive intraoperative peritoneal lavage, early postoperative intraperitoneal

4、 chemotherapy and postoperative adjuvant chemotherapy can improve the prognosis of patients with peritoneal metastasis in high-risk groups. The systemic chemotherapy is the main treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer, which can be combined with a variety of treatment methods, includin

5、g intraperitoneal chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy. In particular, the conversion therapy can significantly improve the prognosis of gastric cancer patients with peritoneal metastasis. However, the selection of the groups, the regimens and the timing of the conversion therapy are sti

6、ll the current focus and difficulty. This article summarizes the research status of treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer in recent years, thus providing some references for the clinical practice.Key words Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Prevention; Treatment胃癌是全球第五大悲性肿瘤，也是全球第

7、三大癌症相关死亡原因，对人类的健康造成了严 重的威胁。在我国，胃癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第三位及第二位。胃癌的转移是 造成胃癌高死亡率的主要原因，其中，腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移方式，占40% 63%O胃癌腹膜转移患者的中位生存期仅有4个月，是造成胃癌高死亡率的重要原因之一1。 因此，有效预防胃癌腹膜转移的发生并进行精准的个体化治疗对提高晚期胃癌患者的生存率和生存质量至关重要。本文通过探究胃癌腹膜转移的治疗现状，以对胃癌腹膜转移的临床治疗提 供参考。1胃癌腹膜转移的预防治疗对于胃癌腹膜广泛转移的患者，任何治疗对延长患者的生存期均不会有很好的获益，只有 积极采取有效的预防措施，才

8、能延长患者生命，提高其生活质量。在胃癌手术中，严格遵守无 瘤术操作原则，尽量避免手术操作导致的癌细胞在腹腔内脱落种植。对于有胃癌腹膜转移高危 因素的患者，可采取预防性腹腔热灌注化疗(hyperthemic intraperitoneal perfusion chemotherapy, HIPEC)、术中广泛腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、术 后早期腹腔化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)、术后全身辅助化疗 等对患者进行预防性治疗。1.1

9、HIPEC胃癌腹膜转移的早期以微转移为主，腹膜瘤结节体积小，转移灶在术中较难发现，发现时 多已发生腹腔广泛播散，需及时进行预防性治疗。HIPEC是热疗、化疗和腹腔灌注的综合治 疗，术中应用HIPEC可直接作用于癌细胞，影响腹膜微环境，以抑制癌细胞的种植和播散。 有meta分析表明与单纯手术比较，HIPEC联合手术可提高胃癌腹膜转移患者的生存率，降低 复发率，且安全性较高2,但HIPEC作为预防性治疗措施的临床证据不足，仍需大量临床数 据支持。1.2 EIPL胃癌患者腹腔灌洗液癌细胞阳性率在D2淋巴清扫术后较开腹时升高。有研究表明，EIPL 治疗联合胃癌全切术及充分D2淋巴结清扫可改善CY1/P

10、0期胃癌患者的预后，提高生存率， 降低腹膜转移率3。同时，有研究指出EIPL的加入可以提高D2淋巴结清扫胃切除术的安全 性，减少术后短期并发症和伤口疼痛，可作为胃癌腹膜转移的预防性治疗手段4。1.3 EPIC术后早期(7-10d)残余癌细胞增殖活跃，腹膜表面尚未发生粘连纤维化，此时EPIC可 有效作用于残余癌细胞。EPIC通常在术后第1 4/5天迤行，在伤口愈合之前行腹腔化疗可避 免药物分配不均，同时能够最大限度地消除术后纤维蛋白上附着的癌细胞5。研究发现，手 术联合EPIC的3年总生存率与无病生存率分别为74.3%、53.0%,单纯手术的3年总生存率与 无病生存率分别为34.7%、7.5%,

11、提示EPIC是一项安全有效的预防腹膜转移的手段6。细胞 周期特异性药物，如氟尿喀咤(Fluorouracil, 5-Fu)和紫杉类药物等为推荐用药。1.4 术后全身辅助化疗胃癌术后给予系统的全身辅助化疗是降低术后复发及转移的有效手段。目前临床上常用口 服氟尿喀嚏类药物单药或联合奥沙利粕作为术后辅助化疗方案。替吉奥(SJ)作为术后辅助化疗首选的氟尿喀咤类药物不仅可以穿透血腹屏障，还可维 持有效的药物浓度。Sasak。等证实S-1术后辅助治疗能够提高D2胃切除的n、III期胃癌患 者的总生存率和无复发生存率。Kanda等8对140例HHI期胃癌患者使用倾向性匹配分析发 现S-1辅助化疗组较单纯手术

12、预后更好，总体无复发率及总生存率均较高。氟尿喀咤类药物联 合奥沙利粕作为术后辅助化疗对胃癌腹膜转移的预防也有较好效果。经典实验发现，与单纯的 D2胃切除术比较，卡培他滨联合奥沙利粕(XELOX)辅助化疗可显著提高无病生存期9。- 项回顾性研究将S-1或卡培他滨联合奥沙利粕术后辅助化疗与术后单药S-1组比较，S-1组和 XELOX组3年无病生存期在2A、2B、3A期间无显著差异(P0.05)。然而，辅助XELOX 化疗对D2淋巴结清扫后3B期、3c期胃癌患者疗效优于S-1。S-1组在胃癌3B期及3c期的生 存率低于XELOX组。从长远来看，术后预防性给予全身辅助化疗对延长胃癌患者的生存期、降低复

13、发率及转移 率有益，但化疗方案的选择需依据患者病情而定。2胃癌腹膜转移的治疗2.1 全身系统化疗对于已有明确胃癌腹膜转移的患者来说，全身系统化疗是治疗的基础。目前临床首选化疗 方案是5-FU联合粕类，如S-1联合奥沙利粕或S-1联合顺粕(Cisplatin, CDDP) 0由于紫衫 类化疗药能有效的穿过血-腹膜屏障并能在腹腔内达到一定的药物浓度，S-1联合紫衫类在临床 中也有应用。2.2 腹腔灌注化疗腹腔灌注化疗(intraperitoneal chemotherapy, IP)可提高局部药物浓度，降低全身不良反 应，常作为全身系统化疗基础上的局部补充治疗。紫杉醇因其可穿过血-腹膜屏障、分子量

14、 大、结构复杂，腹腔清除延迟，可有效控制腹腔内游离癌细胞特性，常作为IP的首选。为了提高腹腔内抗肿瘤药物浓度，减轻全身不良反应，新型药物传递系统被广泛探索。含 有 CDDP 的明胶微球(Cisplatin-incorporated gelatin microspheres, GM-CDDP)是将聚合物胶 束、微球和脂质体主要用作CDDP的药物传递载体，该载体无毒且可生物降解，通过腹腔注射 持续释放CDDP0动物模型发现腹腔注射GM-CDDP小鼠比腹腔注射游离CDDP小鼠存活时间 长，且GM-CDDP治疗小鼠体重并未减轻，肾毒性和血液毒性也较轻11。Yamashita等报 道了一种含有 CDDP

15、 的明胶水凝胶颗粒(Cisplatin-incorporated Gelatin Gydrogel Granules, GMG-CDDP),与游离CDDP比较，有效延长了小鼠的生存时间且全身毒性较低。加压腹腔内气雾剂化疗(pressuried intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIP AC)是一种新 型的腹腔内化疗创新技术，该技术将微创(重复使用、生活质量好)、腹腔内给药(瘤内浓度 高，全身毒性小)及加压汽化(更好的分布和渗透)等技术优势相结合，通过气溶胶的物理性 质及压力提高化疗疗效13。系统回顾发现，在胃癌腹膜转移患者中，PIPAC术后生存时间为

16、13.415.4个月14。CDDP和阿霉素为目前PIPAC主要应用药物，奥沙利粕在部分研究中也 有应用15-16,但目前PIPAC药物最佳剂量、应用时机及不良反应等均在探索中。2.3 手术治疗对于确诊胃癌腹膜转移的患者除发生外科急症或化疗后出现明显腹膜缓解外，不推荐手术 治疗口7。然而一项真实世界研究发现，与单纯化疗比较，姑息性胃切除术联合化疗可提高胃 癌腹膜转移患者的总生存率，化疗方案和手术方式对疗效均有一定影响，并初步表明以紫杉醇 为基础的化疗方案更适合与姑息性胃切除术联合，且接受部分胃切除术患者比接受全胃切除术 患者生存率更高。肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,

17、 CRS)联合HIPEC已在临床应 用多年。CRS可切除肉眼可见的病灶，HIPEC可清除微小病灶，多项研究已证实CRS联合 HIPEC可有效延长胃癌腹膜转移患者生存期，提高患者生存率，但不能耐受手术或有其他部位 远处转移者不适用该方案19。樽化治疗是指对于确诊的手术切除不可根治的晚期胃癌、难以切除的局部进展期胃癌和有 远处转移的晚期胃癌，通过化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等方案，将不可切除的肿瘤转变 为有手术指征且能做到R。切除、延长无进展生存期、提高总生存率和生活质量的一种治疗 20-21o胃癌腹膜转移目前常用转化治疗方案为多西他赛+CDDP+卡培他滨、多西他赛 +CDDP+S-1和多西他赛

18、+奥沙利粕+卡培他滨三药联合方案。也有两药联合靶向治疗方案，对 于HER-2阳性的患者使用S-1+奥沙利粕、XELOX联合曲妥珠单抗，化疗联合阿帕替尼等，均 取得一定效果。但转化治疗患者的选择、最佳治疗时机及后续治疗方案的选定仍是难点。2.4 靶向治疗和免疫治疗全身靶向治疗方案如曲妥珠单抗、贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、安罗替尼等已在临 床广泛应用，但有效的局部靶向治疗(radioimmunotherapy, RIT)仍在研究中。RIT是一种靶 向放射性同位素治疗方法，该方法中抗体被用作放射性同位素治疗的载体，在治疗微转移或播 散性肿瘤时具有较大优势。Li等22在胃癌腹膜转移的小鼠模型中使用

19、211At-trastuzumab靶向 放射治疗，发现腹腔内局部给予211At-trastuzumab能够显著延长HER-2阳性胃癌腹膜转移小 鼠的生存时间，且几乎无白细胞减少、肝肾功能变化等不良反应发生。免疫治疗是目前实体瘤治疗的热点，免疫检查点抑制剂PD-1抗体、PD-L1抗体及CTLA- 4抑制剂都是当前研究的焦点。依据ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究结果，纳武利尤 单抗(Nivolumab) s帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)已被美国、日本、韩国批准用于胃癌的 三线治疗。Nivolumab是一种PD-1抗体，在ATTRACTION-2研究中，Nivolum

20、ab组较安慰剂 组有较长的总体生存时间(8.59个月比4.14个月)、较高的总体生存率(26.2%比10.9%)和 较长的无进展生存期(1.61个月比1.45个月)23o Pembrolizumab也是一种PD-L1抗体。KEYNOTE-059研究显示，Pembrolizumab能给之前接受过至少二线化疗、PD-L1阳性合并阳 性评分(CPS) N1%的晚期胃癌患者带来生存获益24。KEYNOTE-061研究显示用于PD-L1 阳性(CPS1%)晚期胃癌或胃食管交界癌二线治疗时，与紫杉醇化疗比较，Pembrolizumab 没有显著改善PD-L1阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期，但有更好的

21、安全性，且其亚 组分析显示Pembrolizumab在美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0, CPS更高或微卫星不 稳定的患者中效果更好25。免疫检查点抑制剂治疗为晚期胃癌患者带来了新的曙光，免疫治 疗也将成为晚期胃癌二线以后治疗的核心。3小结胃癌腹膜转移的治疗效果不佳导致患者的预后极差，有效地预防胃癌腹膜转移的发生是改 善胃癌患者预后的首要关键因素，而精准的治疗方案是提高胃癌腹膜转移患者生存率的根本。 随着新药的研发，各种各式的治疗手段和方案层出不穷，特别是免疫治疗时代的到来为胃癌患 者带来了新的希望。在这个提倡个体化诊疗的年代，如何早期预防及如何进行精准的个体化治 疗以提高胃癌腹膜转移患

22、者的生存率和生存质量，将是未来研究的方向和重点。参考文献1; Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015 J. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (2) ： 115-132.2; Mi DH, Li Z, Yang KH, et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer ： a systematic review

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