2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导(全文).docx
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1、2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导(全文)研究证实斑块内巨噬细胞数量的增加代表了斑块的进展,而斑块内巨噬细胞数量减少则反映出斑块的消退。影响斑块内巨噬细胞数量的因素都 可以影响动脉粥样硬化的消退和逆转。斑块内巨噬细胞的迁移是动脉硬化消退的特征,其受多种因素控制和调节。M1型巨噬细胞代表着动脉粥样硬化的进硬化的进/PC,而消退斑块富含M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞富集于斑块表示斑块的消退,而M1型巨噬细胞促进动脉粥样硬化并促进斑块不稳 定。而M2型巨噬细胞促进组织修复和斑块稳定性。在体外,M1和M2 型巨噬细胞的表型是可以相互转化,转化同样受到多种因素的控制。功能
2、性高密度脂蛋白(HDL )颗粒浓度的增加可能是ASCVD消退的重要因素, 因为它们能够介导胆固醇流出、促进泡沫细胞迁移和诱导M2极化。在 小鼠模型中,淋巴系统被证明是胆固醇逆向转运的关键组成部分,有助于 去除从斑块巨噬细胞中流出的胆固醇。明确了上述影响巨噬细胞的因素就 可以找到逆转ASCVD的新靶点和新药物。1糖尿病损害斑块巨噬细胞炎症消退尽管降低心血管风险的治疗取得了进展,但糖尿病患者的ASCVD风 险以及相关的发病率和死亡率比无糖尿病患者高出24倍1-2。值得注 意的是,糖尿病不仅会增加心血管病事件,还会增加影响到巨噬细胞对 ASCVD的消退或逆转2。与临床数据一致,糖尿病小鼠的动脉粥样硬
3、化 消退受损,这是通过积极降脂后斑块巨噬细胞的数量和炎症状态来评估的 3-4。小鼠中的糖尿病还通过激活骨髓生成增加单核细胞增多症,增强单 核细胞浸润和斑块巨噬细胞含量,并削弱斑块巨噬细胞极化至M2状态 5o最近,研究提示提高了糖尿病小鼠功能性高密度脂蛋白(HDL )的浓 度,并确定了糖尿病患者接受降脂治疗后HDL通过使M1型巨噬细胞转 变为M2巨噬细胞表型和抑制异常骨髓生成,促使斑块逆转,从而克服了 糖尿病介导的损伤6-7。在逆转的背景下,提高功能性HDL的有益作用 归因于其胆固醇流出能力和抗炎功能在糖尿病患者和小鼠中均失调的 途径。2斑块巨噬细胞的靶向治疗即使有效降低胆固醇,许多患者仍会发生
4、严重的心脏不良事件。FOURIER试验的数据强调了这一点,该试验表明,随机接受前蛋白转化 酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9 )抑制剂(联合他汀类药物治疗) 的ASCVD患者的中位 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )达到30 mg/dl ; 在26个月的中位随访期间,10%的患者仍然发生心血管事件8。这些 有效降低LDL-C的数据以及其他试验表明,仅降低胆固醇不足以完全降 低ASCVD相关发病率和死亡率9-13。虽然PCSK9抑制剂可维持显著 的LDL-C降低,并可能导致ASCVD消退,但消退的程度有限14。残余 炎症风险已成为个体易患心血管事件的一种机制,即使在人类中进行积极 的
5、LDL-C降低治疗15-17。止匕外,即使在小鼠中,积极的LDL-C降低 在大多数情况下也不会导致病变的完全消退18。事实上,如果在降低血 脂水平的同时阻止巨噬细胞炎症的减少,则不会发生最大的斑块消退18o结合降脂疗法,特异性靶向斑块巨噬细胞介导的炎症可能是减少残 留炎症的可行选择人类和小鼠的心血管风险并加速斑块消退。即通过促进 巨噬细胞胞吐、迁移或极化至促分解表型来减少斑块巨噬细胞含量的疗法 与较佳药物疗法相结合时可能具有有益的临床结果。目前的临床前试验包括靶向递送LXR激动剂以减少斑块巨噬细胞炎 症和促进胆固醇流出(例如,Guo等19和Yu等20)。虽然LXR通 路激活的益处得到了认可,但
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