护肝片工艺验证方案.doc

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1、文件编号：DS-P04-005版号：A/0护肝片工艺验证方案起草人 起草日期审核人 审核日期批准人 批准日期生效日期药业股份有限公司护肝片工艺验证方案验证方案组织和实施该工艺验证工作由生产部负责组织，质检部、动力设备部、生产车间有关人员参和实施。验证小组成员组长： 刘伟 副组长：于桂莉小组成员所在部门职 务刘长生动力设备部部 长孙怀珍质 检 部副部长金渊弘化 验 室主 任韩金宝前处理提取车间主 任于光荣口服固体制剂车间主 任目 录1验证目和范围2工艺验证小组成员及职责划分3有关背景材料31产品概况32背景33生产工艺34主要生产设备35饮用水、纯化水36生产环境37和本验证方案相关文件及规程4

2、工艺验证41原药材拣选和清洗411目412操作方法413评价标准414收集验证资料415小结42原药材干燥421目422操作方法423评价标准424收集验证资料425小结43提取、浓缩431目432操作方法433评价标准434收集验证资料435小结44药材粉碎441目442操作方法443中间控制标准444收集验证资料445小结45制粒、干燥、整粒451目452操作方法453中间控制标准454收集验证资料455小结46批混461目462操作方法463中间控制标准464收集验证资料465小结47压片471目472操作方法473中间控制标准474收集验证资料475小结48包衣481目482操作方法4

3、83中间控制标准484收集验证资料485小结49分装491目492操作方法493中间控制标准494收集验证资料495小结410外包装4101目4102操作方法4103中间控制标准4104收集验证资料4105小结5护肝片成品质量检查及成品率6包装材料物料平衡7验证批次8验证周期9验证结果收集及整理10验证结果评定和结论11附件1验证目和范围1 1目护肝片生产过程包括原辅料准备、药材提取、粉碎、制粒、批混、压片、包衣、分装等步骤。为评价护肝片提取生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量各种生产工艺变量，根据GMP要求，制定护肝片生产工艺验证方案，对生产过程进行同步验证，以保证在正常生产条件下生产出

4、质量合格、均一、稳定护肝片。验证过程应严格按本验证方案内容进行。12范围本验证方案适用于在本方案指定厂房、设施、设备、工艺条件下护肝片提取生产。2工艺验证小组成员职责划分21组长：副组长：组员：22验证小组人员分工221组长：负责验证方案起草，并对验证结果进行分析后起草验证报告，报验证委员会。222副组长：负责验证方案规定范围产品生产安排协调及实施工作。223组员：负责产品生产现场及设备清场、清洁、消毒管理，产品取样及安排样品检验工作。224负责设备操作及维护保养工作。225负责收集各项验证记录。3有产背景材料31产品概况本品为糠衣片，用于疏肝理气，健脾消食。具有降低转氨酶作用。用于慢性肝炎及

5、早期肝硬化等。32背景护肝片所用厂房、设施、空调系统、制水系统、公用工程系统及设备在安装完成后，已于2004年4月完成了全面验证。33生产工艺护肝片是按照下述工艺文件进行生产。331工艺规程：护肝片生产工艺规程332工艺流程图：护肝片生产工艺流程图34主要生产设备生产护肝片所用主要设备均已经过验证并符合生产工艺要求。3 5饮用水、纯化水生产护肝片所用饮用水和纯化水均已经过验证符合工艺要求。36生产环境空调系统、压缩空气系统、消毒均已经过验证并符合工艺要求。37和本验证方案相关文件及规程提供护肝片产品生产相关空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备有关验证文件名及验证文件编号。4工艺验证41原药材拣

6、选411目确认原药材经过筛选后，能达到生产工艺要求。412操作方法：见选、洗、润、切岗位标准操作规程。413评价标准项 目标 准外 观应洁净损耗率5%414收集验证资料对护肝片试生产时，原药材筛选后外观及各种药材损耗率进行分析，并记录其结果。415小结对所得结果进行总结并得到结论。42原药材干燥421目确认清洗后原药材经切制后干燥，其质量能符合生产要求。422操作方法：见选、洗、润、切岗位标准操作规程。423评价标准项 目标 准外 观应符合质量要求水 分5%收 率90。0干燥后外观指药材经过干燥后，无焦糊等现象。424收集验证资料按工艺要求控制干燥温度时间，对干燥后药材进行水分分析，外观检查，

7、收率计算并记录试生产所得数据。425小结对干燥后原药材水分、外观结果、收率情况进行总结，并得出按此工艺生产所达到结果。43提取、浓缩431目确认原药材提取液或浓缩液符合生产要求。432操作方法：见提取浓缩岗位标准操作规程。433评价标准项 目标 准性 状黑棕色稠膏相对密度1.25-1.28（500C）水 分24%434收集验证资料按生产工艺分次对原药材进行提取，对护肝片原药材提取浓缩后，所得小农经济液进行考查，收集并记录所得结果。435小结对所得数据及工艺参数进行分析，总结并得出结论。44药材粉碎441目确认干燥后中药材经粉碎后能达到工艺要求。442操作方法：见粉碎岗位标准操作规程。443中间

8、控制标准项 目标 准性 状显棕色至褐色细 度应能全部过100目筛微生物限度检查含细菌数不得超过5000个/g；霉菌总数不得超过50个/g；大肠杆菌不得检出；霉变，长螨者以不合格论。收 率97。5%444收集验证资料收集护肝片干燥后中药材粉碎过程中所得细粉粒度、微生物限度及粉碎操作收率，并记录所得数据。445小结对所得数据进行分析总结并得到结论。45制粒、干燥、整粒451目确认按湿法制粒法进行制粒、干燥、整粒，所得颗粒质量应符合要求。452操作方法：见制粒岗位标准操作规程。453中间控制标准项 目标 准性 状显棕色至褐色收 率98。0%454收集验证资料收集三批护肝片制粒生产过程中所测各项中间控

9、制结果，并记录。455小结对所得数据进行分析、总结，得出制粒工序验证结果。46批混461目确认半成品颗粒经批混后颗粒情况达到工艺及质量标准要求。462操作方法：见制粒岗位标准操作规程。463中间控制标准项 目标 准性 状显棕色至褐色水分（干燥失重）5。0%收 率99。5%464收集验证资料对按生产工艺进行批混后所得颗粒效果进行外观性状检查、水分测定，并计算物料平衡收率，记录所得数据。465小结对所得数据进行分析、总结，得出结论。47压片471目确认压片后素片质量符合内控要求。472操作方法：见压片岗位标准操作规程。473评价标准项 目标 准性 状显棕色至褐色重量差异0.350.354%崩解时限

10、应在30分钟内全部崩解收 率99%474收集验证资料对三批护肝片时素片各间控项目进行监测，记录检测结果，并计算压片结束后收率。475小结对所得数据进行分析、总结。48包衣481目确认包衣后糖衣片质量达到工艺要求。482操作方法：见包衣、晾片岗位标准操作规程。483评价标准项 目标 准性 状应片面光滑平整，色泽均匀一致，无花片，无污点，无缺边，无裂片、松片现象。崩解时限应在60分钟内全部崩解收 率98。0%484收集验证资料根据生产工艺，在包衣机中进行糖衣包衣，对糖衣片外观，崩解归限进行检测，并计算包衣工序物料平衡收率，记录检测数据。485小结对所得数据进行分析、总结。49分装491目确认分装后

11、各项指标符合要求。492操作方法：见分装岗位标准操作规程。493评价标准项 目标 准性 状显棕色至褐色每瓶数量应100片/瓶收 率99。5%494收集验证资料抽样检查包装后，塑料瓶外观是否合格，每瓶数量是否准确，并记录检查结果。495小结对所得数据进行总结，得出结论。410外包装4101目确认外包装操作过程能符合生产工艺要求。4102见包装岗位标准操作规程。4103标准全部检查结果应符合护肝片成品质量标准。4104收集验证资料收集三批护肝片包装后半成品经过包装时装量是否准确，外观是否符合质量要求。4105小结对所收集数据进行分析并得出结论。5护肝片成品质量检查及成品率51目通过成品质量检验，评

12、价护肝片生产工艺是否符合规定。52评价方法收集三批检验结果是否符合质量标准规定。53标准全部检验结果应符合护肝片成品质量标准。成品收率应为96%-100%。6包装材料物料平衡61目评价包装材料平衡控制情况。62评价方法审核包材物料平衡表。63标准小盒、封签、说明书、大箱物料平衡应为100%。7验证批次本验证试验应连续进行3批8验证周期验证周期二年9验证结果收集及整理工艺验证小组负责人收集各项验证、结果，根据验证、结果起草验证报告，报验证委员会。10验证结果评定和结论验证委员会负责对验证结果进行综合评审做出验证结论，发放验证证书。11附件111附件1：验证方案审核批准表验证方案审核批准表验证方案

13、名称：护肝片生产工艺验证方案起草人：起草时间：方案审核人：审核意见：年 月 日方案批准人：批准意见：年 月 日备注：护肝片工艺验证报告目 录1处方工艺和工艺流程11处方工艺111生产处方112生产工艺113生产工艺流程2批生产记录和操作规程21批生产记录22标准操作3和本工艺验证相关验证文件4工艺验证41原药材拣选和清洗411验证资料412数据分析413小结42原药材干燥421验证资料422数据分析423小结43提取、浓缩431验证资料432数据分析433小结44药材粉碎441验证资料442数据分析443小结45制粒、干燥、整粒451验证资料452数据分析453小结46批混461验证资料462

14、数据分析463小结47压片471验证资料472数据分析473小结48包衣481验证资料482数据分析483小结49分装491验证资料492数据分析493小结5外包装检查6包装材料物料平衡控制限度7护肝片成品检验结果8验证总结9验证报告书10验证项目合格证书1处方工艺和工艺流程11处方工艺11 1工艺处方112护肝片工艺处方物料名称 处方量（g） 物料名称 处方量（kg）柴胡 313 g 柴胡 313.00茵陈 313 g 茵陈 313.00板蓝根 313 g 板蓝根 313.00五味子 168 g 五味子 168.00猪胆粉 20 g 猪胆粉 20.00绿豆 128 g 绿豆 128.00 制

15、成1000片 制成100万片11 3生产工艺以上六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清液，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，和适量绿豆细粉混合，或取上清液，减压浓缩至适量，和适量绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，和剩余绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉和适量辅料，混匀，制颗粒，干燥，压制成1000片，包糠衣，即得。114包衣液处方：见护肝片工艺规程12生产工艺流程生产工艺流程详

16、见护肝片生产工艺流程图2批生产记录、批包装记录和标准操作规程21批生产记录、批包装记录批生产记录和批包装记录应能及时、准确、真实地记录生产过程中每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量可追踪性。其内容包括：产品名称、产品批号、生产数量、日期、操作者及复核者签名，有关操作和设备、相关生产阶段产品数量、物料平衡计算，生产过程控制记录及特殊问题记录，其个体形式可见护肝片批生产记录和批包装记录。和本验证有关040501、040502、040503批护肝片批生产和批包装记录存放在质检部，应保存至有效期后1年。22标准操作规程和本验证有关标准操作规程，详见各相关工序岗位操作SOP、设备操作SOP、岗位清场SO

17、P、设备清洁SOP、中间控制SOP等。3和本工序验证相关验证文件如下表：序号验证名称验证文件编号1厂房验证文件2空气净化系统验证文件3纯化水系统验证文件4空气压缩系统验证文件5旋转式压片机验证文件6热风循环蒸汽烘箱7包衣机验证文件 8三维运动合机验证文件4工艺验证41原药村拣选和清洗411验证资料按工艺要求对原药材进行挑选并用流动水进行清洗，检查筛选后药材损耗率及清洗后外观，记录结果如下：护肝片验证数据记录名称项目批次柴胡茵陈板蓝根五味子绿豆040501外观损耗率040502外观损耗率040503外观损耗率表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。412数据分析：4

18、13小结：执行部门执行人执行日期提取车间生 产部质 检部4 2中药材干燥421验证资料按工艺要求对清洗切制后药材用热风循环式烘箱进行干燥，应检查其外观是否有烘焦、糊化现象，检查干燥后药材水分，并对干燥后药材收率进行计算，护肝片中原药材干燥结果记录如下表：（水分指药材干燥粉碎后用干燥失重方法测得数据）护肝片验证数据记录：名称项目批次柴胡茵陈板蓝根五味子绿豆040501外观水份收率040502外观水份收率040503外观水份收率表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。422数据分析：423小结：执行部门执行人执行日期提取车间生产部质检部动力设备部43提取、浓缩431验

19、证资料按工艺要求进行护肝片中药材煎煮，用单效循环蒸发器对水煎液进行浓缩，检查浸膏性状、相对密度、水分及出膏率检测结果如下：项目批次性状相对密度水分出膏率（%）040501040502040503表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。432数据分析：433小结：执行部门执行人执行日期提取车间生产部质检部动力设备部44中药材粉碎441验证资料干燥后药材经粉碎后，药粉性状、细度、收率、微生物限度检查情况记录结果如下：项目批次名称性 状细 度微生物限度检查收 率绿 豆040501040502040503表中，以“”表示性状、细度、微生物限度检查达到工艺要求，以“X”表示

20、不符合工艺要求。442数据分析：443小结：执行部门执行人执行日期提取车间生 产 部质 检 部动力设备部45制粒、干燥、整粒451验证资料将备好物料投入湿法制粒机中，按工艺规程及岗位标准操作规程进行制粒，用沸腾干燥机干燥，用旋向振荡筛整粒，检查颗粒性状，并计算制粒工序收率，记录所得数据。项目样品号批次 性 状收 率（%）12040501040502040503表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。452数据分析：453小结：执行部门执行人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部动力设备部46批混461验证资料将颗粒和硬脂酸镁置三维混合机进行批混30分钟，检查

21、颗粒性状、水分等指标，并计算批混工序收率，记录所得数据。项目样品号批次性状水分收率123123040501040502040503表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。462数据分析：463小结：执行部门执行人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部动力设备部47压片471经检查合格后半成品颗粒按工艺要求进行压片，其素片外观，片重差异、崩解度、及压片工序收率，检测情况如下表：批 次040501040502040503样品号123123123外 观片重差异崩解时限（分钟）收 率表中，以“”表示外观、片重差异符合工艺要求，以“X”表示检查结果不符合工艺要求。47

22、2数据分析：473小结：执行部门执行人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部动力设备部48包衣481验证资料护肝片压片制后素片经检验合格后进行包衣工序，用包衣机制糖衣，糖衣片外观和崩解时限应符合质量标准，糖衣片随机抽样检测结果见下表：项目样品号批号外 观崩解时限（分）收 率%123123040501040502040503表中，以“”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。482数据分析：483小结：执行部门执行人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部动力设备部49分装491验证资料检查分装数量是否准确，外观是否符合质量要求，封口是否严密，记录结果见下表。批次时间

23、30min60min90min120min150min180min240min040501数量外观收率040502数量外观收率040503数量外观收率表中，以“”表示外观合格、数量准确；反之则以“X”表示。492数据分析：493小结：执行部门执行人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部动力设备部5外包装分装后半成品经过包装时包装数量是否准确，外观是否符合质量要求等，记录结果如下：产品名称：护肝片 规格：100片200盒批 号040501040502040503外 观喷 印说 明 书贴 签装 箱表中，以“”表示外观合格、操作准确；反之则以“X”表示。结果分析： 小结： 执行部门执行人执行日

24、期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部6包装材料物料平衡控制限度，记录结果见下表：项目批号小 盒说 明 书大 箱封 签备 注040501040502040503结果分析： 小结： 执行部门执 行 人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部7护肝片成品检验结果及成品率批次项目040501040502040503性 状微生物限度崩解时限成 品 率结果分析： 小结： 执 行 部 门 执 行 人执行日期口服固体制剂车间生 产 部质 检 部验 证 报 告验证项目名称验证起止日期验证工作负责验证部门生 产 部人 员参加部门质 检 部人 员参加部门动力设备部人 员参加部门提取车间人 员参加部门口服固体制剂车间人 员参加部门化验室人 员验证结果报告概括：结论： 验证小组负责人： 年 月 日验证小组成员会签：生产使用部门意见： 部门负责人签名： 年 月 日验证委员会意见： 签名： 年 月 日 备注：验证项目合格证书验 证 项 目验证报告编号验证报告名称验证完成日期 验证总负责人： 年 月 日