药物临床试验基本流程.doc

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1、药物临床试验基本流程1. 临床试验启动阶段1.1获得药物临床试验批件（有效期3年）1.1制作研究者手册 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前资料汇编。研究者手册内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定，没有统一标准1.2筛选主要研究者 CFDA网站中浏览临床药理基地名录，筛选医院（一般来说不是整个医院而是某个科室），然后选择合适主任级医生；联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协议，然后发放可行性

2、问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信，感谢其参和问卷调查）如果可行，可安排访视，具体考察该基地是否有能力执行临床试验； （电话预约研究者，给予方案和研究者手册，agenda确认要讨论具体问题）Agenda:研究人员分配 方案可行性 能否入够病人及如何保证其依从性 药品管理 档案管理 研究者职责 主要研究者资质确认 相关研究人员资质 硬件设施考察 伦理委员会访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单）书写访视报告；再次拜访，和其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 1.3试验文件准备 会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样

3、本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表；1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能研究者，可根据首研者推荐以及公司曾经合作情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 和其谈论方案，要求提供其医院所能提供病例数、时间进度和经费预算；选定合适研究者，征得其医院管理部门同意； 1.5召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF等 注：是否需要召开研究者会议要看具体情况1.6取得伦理委员会批件 注：IRB（Independent Review Board）/IEC（Independent Ethics Committee）IRB为美国伦理委

4、员会，IEC/EC为欧盟伦理委员会按照GCP要求，所有临床试验必须得到伦理委员会批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal）、病例报告表进行审批；1.7试验药品准备 1.7及1.8可在研究者会议后开始准备，同时申请伦理委员会批件督促申办方进行试验用药品送检；生物统计师设计随机分组方案；根据随机分组方案，设计药品标签；设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应应急信件； 1.8各种物品印刷和准备（

5、CRF、知情同意书、患者日记、标签、药盒、礼品）1.9各方签订协议 1.10召开临床试验启动会（启动访视），事后书写访视报告会议内容包括：试验人员培训，以达到统一标准目， 试验相关文件、表格、药品分发到各研究者1.11在临床试验登记平台进行登记1.11.1药物临床试验登记和信息公示范围和内容凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验/药物代谢动力学试验、I、期试验等），均应登陆信息平台（网址：），按要求进行临床试验登记和信息公示。登记内容包括：临床试验批件复印件、已确定临床试验方案、临床试验负责机构及主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单、伦理委员

6、会审核同意书、知情同意书样本、CRF样本1.11.2药物临床试验登记和信息公示实施要求自本公告发布之日起，对新获得药物临床试验批件，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示，批件自行废止。对已获得药物临床试验批件且批件有效，申请人须在本公告发布之日起3个月内完成信息登记。药物临床试验启动后，申请人和研究者应根据相关规范性文件要求和药物临床试验登记填写指南，通过信息平台及时完成相关试验信息更新和登记公示。1.12启动临床试验2. 临床试验进行阶段

7、 2.1访视前充分准备2.1.1制定试验总体访视时间表2.1.2每一次访视前，回顾试验进展情况、前次未解决问题；2.1.3和研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足；2.1.4制定访视工作计划、日程表，准备访视所需文件资料和物品；2.2监察项目2.2.1和研究者会面说明本次访视主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、病例报告表填写情况），以前访视所发现问题解决情况。2.2.2核对并更新研究者管理文件夹，研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新研究者履历、并对其培训)，检查并补充试验用品；2.2.3研究设施有无变化(是否校正、正常值范围、设施品牌、耗材供应状况)2.2.4检查知情同

8、意书（ICF：informed consent form）签字日期和入选日期签名情况（见证人、监护人、医生）版本号码修改日期新情况发生,是否修改知情同意书(送伦理委员会)是否交予受试者了解知情同意过程2.2.5核查原始文件（病历、实验室检查、病人日记等）及病例报告表全部内容一致性，确保其准确无误，发现遗漏或是错误应通知研究者更改并记录及标记。（注意对试验方案依从性、完整性、一致性、严重不良事件发现和报告）；CRF表填写要点数据完整性、准确性、可辨认性、合理性。 安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。 入选、排除标准,有无违反方案要求。 是否按访视日期分配受试者随机号码。 受试者是否按规定

9、要求进行访视,有无拖延或遗漏。 记录前后一致性、有无矛盾或遗漏。 实验室检查结果,尤其是异常结果记录和追踪情况。2.2.6收集病例报告表；2.2.7试验药品管理核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并和相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）；检查药品保存状况和记录情况。 检查药品数量,和记录数量核对检查应急信封检查药物使用情况记录(患者日记),是否违反方案要求是否按随机号码发放2.2.8AE（不良事件）处理检查SAE（严重不良事件）报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOP)要求报告及时间,是否通知申办者、SFDA、伦理委员会、其他研究者)和跟踪SAE页填写情况(是否记

10、录了不良事件种类、描述、开始时间和持续时间、相关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、处理是否及时)SAE处理(是否得到了应有医疗保护或适当经济补偿、是否停药)确认是否和试验药物相关是否需要开启应急信封跟踪不良事件最终结果 监查所有不良事件临床资料,再次查看知情同意书 注意个人隐私,受试者在试验中编号，不暴露其姓名、住址和身份证号码2.2.9研究者文件夹更新 2.2.10书写监察报告2.3记录所发现问题；2.4和研究者一起讨论和解决此次访视发现问题，交流其他研究单位进展和经验；2.5将取回药品、物品、已签署知情同意书、病例报告表等按规定存放；2.6填写访视报告；2.7更新各项记录

11、表格；2.8对发现问题追踪及解决；2.9安排后续访视计划；2.10临床试验过程中，如试验方案、知情同意书、病例报告表发生改动，需报伦理委员会审批；2.11临床试验中发生SAE（严重不良事件），必须在24小时内报告药品监督部门，并尽快报告伦理委员会和申办者； 2.12病例报告表收集同时，生物统计师建立数据库，设定逻辑校验程序，并将收集到病例报告表输入。输入过程中发现病例报告表有问题，则立即提交监察员，由监察员在下次访视中加以解决； 2.13当数据库中已有一定病例记录时，生物统计师开始编撰统计分析程序，并利用已有数据进行调试。 3. 临床试验总结阶段 结束访视：访视前准备：电话预约时间并确认3.1

12、 检查并解决常规访视中遗留问题；3.2 收集所有病例报告表并和原始文件核对检查3.3通知伦理委员会3.4 试验用药回收和销毁（结束访视） 详细记录试验用药品回收、存放； 详细记录临床药品销毁方法及经过3.5 回收所有试验用品3.6 更新所有记录表格3.7书写监察报告，档案归档3.6 数据入库在进行阶段，已经进行了一遍数据输入，收集所有病例报告表后，再输入一遍。 将两遍输入数据进行自动校对，输出两者差别表。 根据两者差别表，对照原始病例报告表进行改正3.7 生物统计师编写数据逻辑校验程序，以程序分析数据库中数据合理性3.8对于逻辑校验程序发现问题，对照原始病例报告表。如果是输入错误，则加以改正；

13、如果是原始病例报告表填写有误，则再返回医院，进行检查更正3.9 所有数据通过数据逻辑校验程序审查后，锁定数据库 3.10 统计分析生物统计师（甲）编写统计分析程序。 对每个医院进行分析；对所有医院总和进行分析；对符合方案集进行分析；对意向集进行分析。 生物统计师（乙）编写验算程序，对生物统计师（甲）分析结果进行验算。 生物统计师提交统计分析报告。3.11 召开临床试验总结会（二次揭盲）3.12 合同尾款结算3.13 申报资料盖章3.14 资料准备CRF等物资（QA、QC、统计）合同（注意小包项目、考核）药品（我方或厂家）备案。3.15 会同研究者、申办者、CRO，根据统计分析结果，撰写临床试验

14、总结报告临床监查员独立或协同研究者起草临床总结报告和分中心小结； 临床总结报告和分中心小结最终由研究者审核并确定，并交由各中心签字、盖章。3.17临床资料存档临床试验中所有文件均需按 GCP 要求存档，并指定和人负责。应严格遵循“No record，No action“之原则，对临床中涉及每项工作均进行文件归档管理，并按照 GCP要求存放。注：GCP和ICH-GCP对文件归档要求稍有不同，主要是对原件归档要求不同。这时需要询问每个基地归档清单，必要时准备两份原件，盖两个章，确保基地和申办者文件夹都有原件。3.17 向SFDA提交临床试验总结和相关文件，注册报批期临床试验标准操作规程期临床试验目

15、：研究人对新药耐受程度 提供安全有效给药方案，并按下列顺序进行1. 准备阶段1.1有国家药监局临床试验批件，药检部门签发试验药质检报告1.2申办者提供研究者手册及其他有关资料1.3经申办者和研究者讨论并签字临床试验方案1.4有关文件（临床试验批件、药品质检报告、临床试验方案、知情同意书和CRF）送伦理委员会审批，要有书面批准1.5研究者和申办者签订合同1.6挑选参加试验研究人员1.7筛选受试者，对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查（包括实验室检查）1.8经上述检查合格受试者签署知情同意书2. 耐受性试验2.1试验开始前一日住院，住院时间根据需要而定2.2根据临床前研究资料，或参考同类品种耐受

16、剂量范围确定最小起始剂量2.3估计最大给药剂量2.4分组通常从最小剂量到最大剂量间设3-5组，每组6-8人2.5自小剂量组开始，每次进行一个剂量组试验。给药后详细观察并记录反应情况。如无任何反应，才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。2.6观察指标和观察时间 观察指标包括：一般指标，心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等； 特殊指标，根据药品性质而定。 观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。2.7当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给予某一剂量后已出现某种不良反应，耐受性试验即应终止。3. 人体药代动力学试验3.1确定试验组人员，准备实验室器材、药品等。3

17、.2建立药物浓度测定方法3.3分组及确定各组受试者人数 一个或多个给药途径，一种给药途径可设多个剂量组，每组8-12人。3.4受试者应在试验前一日住院，并根据试验需要决定住院时间。3.5按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥善保存备测；并观察和记录不良反应3.6测定标本内药物浓度，做好试验记录。3.7用规定程序计算药代动力学参数，必须包括Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。3.8按药品申报要求写好总结报告。3.9整理全部原始资料并装订存档。期、期临床试验标准操作规程药物期、期临床试验目：证实药物疗效和安全性 和常规疗法比较新药优点和缺点 在部分病例中进行药

18、代动力学研究，确定治疗剂量范围期和期临床试验技术要求和管理规范相同，只是后者中参加试验数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。目前，国外药品在中国进行期临床试验也要求进行PK试验，因药监局认为外国人种可能和中国人种之间存在差异。1. 临床试验开始前1.1有国家药监局临床试验批件和药检部门签发药品质量检验报告。1.2挑选参加临床试验单位及主要研究者1.3申办者提供研究者手册及其他有关资料。1.4申办者和研究者讨论并签署临床试验方案。1.5设计并准备临床试验中所用各种文件和记录表格。1.6有关文件（临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案）送伦理委员会审批，并获书面批准书。1.7研究者和申办者

19、签订合同1.8试验药品准备：分配、验收、贮存、登记等。1.9试验场所有必要医疗设备、急救药品和措施1.10由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会（申办者、组长单位及参加单位主要研究人员和监察员参加）。讨论临床试验方案，并分配药品、试剂、有关资料和登记表。2. 临床试验中2.1按试验方案规定标准入选病例（随机、盲法、开放）2.2入选受试者签署知情同意书2.3按规定流程图进行临床试验，包括各项检查。逐日（住院病例）或按规定时间（门诊病例）填写病例记录表。2.4监察员和参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并和研究者保持经常联系。2.5研究者和各参加单位保持经常联系，掌握临床试验进

20、度和进展情况，协助解决试验中各种问题，并做好记录。2.6试验方案中规定特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查2.7临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。2.8临床试验进程中如对试验方案、知情同意书或向受试者提供信息资料有新修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。2.9临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，并向伦理委员会报告。2.10发生SAE（严重不良事件）时，应在规定时间内，报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。2.11进行中期小结

21、及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。3. 临床试验结束后3.1由组长单位通知各参加单位停止临床试验时间。3.2收齐所有资料，按试验方案中规定进行统计、分析，盲法试验按规定程序破盲。3.3各参加单位应做好各自分总结3.4召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充3.5对疗效作出评价；对不良事件和严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品安全性作出评价。如有可能对该药临床应用前景及其在临床治疗中地位作出评价。3.6按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位分总结，送申办者3.7原始资料归档3.8准备答辩CRF制定规程病例报告表（Case Report Form

22、）申办者和/或监察员应在临床试验开始前制定病例报告表填写、更改、监察和收集标准操作程序（SOP），对所有参加临床试验人员进行培训。对CRF中所填内容任何修改或变动都应有研究人员签名，原始记录修改时不能使用涂改液，也不能将原始资料或数据涂黑，只能将要修改内容划一条线表示删去。CRF中所记录任何数据应该和原始记录保持一致。研究人员必须按表格原设计要求填写，不得对CRF做任何修改。1. 病例报告表设计1.1CRF为研究人员工作文件，并应能帮助研究人员实施试验，一份设计良好CRF以恰当格式收集所要求全部资料。在设计CRF时，应考虑到以下人员建议：研究人员，以保证CRF易于使用统计学家，以便数据录入和分

23、析资料管理者（最好是那些负责处理试验者），以保证和资料处理步骤一致性。1.2病例报告表中必须包含下列部分资料：对已征得受试者同意以及同意日期记录对入选/剔除标准记录安全性资料组成部分：人口统计学、诊断药物疗法、报告不良反应、实验室资料、综合疗效参数、试验结果对记录不良反应详情提示/报告SAE要求对记录任何药物治疗变化提示对治疗方案依从性记录实施评估日期观察期持续时间研究人员签名和日期疗效评估安全性评估试验指症病史和既往治疗试验流程图/评估时间表1.3设计病例报告表应收集试验方案要求用于评价安全性和有效性资料数据。GCP规定，在统计分析中发现有遗漏、未用或多于数据要加以说明，所以病例报告表中不应

24、收集和试验方案和/或研究无关数据，否则应注明理由。1.4在每次访问结束和/或病例报告表最后审核页上必须有研究者签名和日期位置。2. 病例报告表填写2.1临床试验开始前应制定填写病例报告表标准操作规程（SOP），对如何填写病例报告表作出规定，主要内容包括以下几方面：正确填写病例报告表步骤填写病例报告表应选择墨水颜色填写病例报告表要求所有信息字迹清楚和易于辨认保存病例报告表地方2.2所有注释应填在CRF特定注释区或注释页，对未执行方案要求访问和监察也应在病例报告表中注释。研究人员填写病例报告表中所有应填写部分，不留任何空白。如晨间血压未查，那么血压这一格不应空着，应写明“未做”，必要时，应写明未做

25、理由。3. 病例报告表更正3.1申办者应书面规定更正病例报告表标准操作规程（SOP），规定在研究现场CRF更正程序和申办者已收回病例报告表更正程序，包括：指定专人负责更正和修改病例报告表病例报告表不能涂改，只能用附加说明方式所有更正和修改均要有更正者签名和注明日期3.2只有在没有更准确方法收集到临床试验资料时，才会从受试者日记中获得信息。如果病例报告表使用受试者日记中信息，研究人员应和受试者一起对这些数据进行复核，更正和改动患者日记中信息应有患者签名和日期。3.3为保持病例报告表和复印件一致，一旦申办者收回病例报告表后，申办者和研究人员都不得单独更改病例报告表，除非经特定程序。非正常改动，例如

26、，原始文件未出现支持这一改动记录，应对更改作出解释。对病例报告表更正，书面SOP、监察员、研究人员必须保持一致。所有CRF更正必须有原始记录信息证明是正当。4. 病例报告表监察4.1在试验开始前，申办者和监察员应和研究人员讨论制定临床试验监察标准操作规程（SOP），从而得到研究人员配合；在临床试验过程中，监察员应自始至终按照这一规定进行监察。SOP应规定监察频度，说明期望原始文件和病例报告表复核百分比，对监察临床试验文件要求及监察报告内容和格式。4.2常规访视期间，监察员应检查、比较病例报告表和原始文件，确保信息被准确记录、更正按规定执行。监察员应逐页核实病例报告表，以确保病例报告表连贯一致、

27、每页数据完整、签名在表格恰当位置和每页均有受试者编码和试验方案编码。临床试验方案设计规程临床试验方案（clinical trial protocal)-由申办者和主要研究者共同讨论制定。临床试验方案对有效性、安全性评价标准及观察指标和判定异常规定等设计必须十分明确具体，以保证各参加单位结果及组间误差不至于达到具有统计学显著意义。临床试验方案内容：立题依据 试验背景 试验目 试验设计 研究方法（包括统计学考虑） 试验组织 执行和完成条件 试验进度和总结要求期临床耐受性试验方案设计规程期临床试验包括依次进行三部分：单次给药耐受性试验方案 单次给药药代动力学试验方案 连续给药药代动力学试验方案期临床

28、耐受性试验方案设计内容：1. 首页2. 试验药物简介：包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用机制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果。3. 研究目4. 试验样品：包括样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单5. 受试者选择：包括志愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表6. 试验设计和研究方案单次给药耐受性试验方案设计要点：一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲试验最小初始计量按照Blackwell改良法，并参考同类药物临床用量进行估

29、算确定最大剂量设置剂量组，通常设置5个剂量组处理药物不良反应条件和措施设计试验观察表、流程图和各项观察指标单次给药药代动力学试验设计和研究方法要点：剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受中高低3个剂量。其中中剂量应和准备进行期临床试验剂量相同或接近受试者选择8-10名符合入选标准受试者，筛选前签署知情同意书试验设计采用三项交叉拉丁方设计生物样本分离测试方法药代动力学测定方法标准化质控方法药代动力学参数7. 观察指标8. 数据处理和统计分析9. 总结报告10. 末页期临床试验方案设计规程期临床试验（phase clinical trial）为随机盲法对照试验，其方案设计应符合“四性”

30、原则，即代表性，重复性，随机性及合理性。要求受试者情况符合试验药物所要求适应症，以准确反映药物疗效；要求试验结果准确可靠，经得起重复验证，要求试验中各组病人分配是均衡，尽量减少对疗效判断干扰；1. 题目：包括试验药物名称，观察病种及临床试验类别和分期2. 前言：简述试验药物研制背景，进行试验理由及任务来源，试验药物或研究产品名称，适应症，临床前药理、毒理研究简况3. 试验方案设计应该遵循基本原则和指导原则：赫尔辛基宣言 药品注册管理办法 GCP及ICH-GCP4. 试验目：简要说明临床试验要解决主要问题，即初步评价试验药物疗效及安全性，推荐临床给药剂量5. 试验方法设计：应符合新药临床研究指导

31、原则中有关类别药物所规定技术标准，严格执行药品注册管 理办法中规定注册要求。 规定明确诊断标准，疗效和不良事件技术指标和判断为正常和异常标准 必须设立对照组，进行对照试验 采用随机方法进行病例分组 研究例数需符合：期根据规定需进行盲法随机对照试验100例，对照组和试验组各100例6. 病例选择：制定明确入选标准、排除标准和出组标准7. 治疗方法：详细说明治疗药物、对照药物给药途径、给药方法、给药次数、疗程等8. 临床试验记录方法：全部病例均按方案要求观察，认真填写CRF 认真记录患者服药情况 病历及病历记录表作为原始记录，任何更正必须由研究人员签名并标明日期 临床试验中各种实验室数据必须按照试

32、验方案要求完整记录于病例报告表 正常范围实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外数据须加以核实9. 疗效判定：按照WHO、NCI疗效评价标准进行 10. 不良反应评价：按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定和药物关系并加以记录。对试验期间出 现不良反应，应详细记录其表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理措施等，评价其和 试验药物相关性 制定出现不良反应需要终止观察标准，对因不良反应而停止观察病例应追踪观察，详细记 录其结果 发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当保护措施，并报告药政管理部门，申办者 和伦理委员会11. 终止和撤除临床试验标准：规定终止临床试验标准如

33、下由于特殊原因不能坚持治疗者 试验中出现严重不良反应者 试验中其他并发疾病症状恶化，需要紧急处理者 患者主动退出临床试验12. 数据处理和统计方法：原始数据采用计算机数据库进行管理 不同资料应采用不同统计学方法，并说明所用统计软件名称13. 试验病例分配：若为多中心试验，要根据临床试验预期进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位数量，再根据各观察单位情况，结合统计学要求确定各个单位观察例数14. 参考文献：列出制定临床试验方案所参考主要文献15. 临床试验流程表：临床试验开始前，要制定临床试验流程表。确保试验有序、规范地进行，保证临床试验质量期临床试验方案设计规程期临床试验为扩大多中心临床试验

34、，技术要求和管理规范和期相同，只是前者中参加试验数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。1. 题目：包括试验药物名称、观察病例及临床试验期别2. 前言：扼要描述所进行试验药物研制背景，进行试验原因，或试验任务来源，试验药物组成、功能、主治、适应症，临床前药理、毒理简况，研制单位、临床试验负责单位和参加单位，进行临床试验预期时间等。3. 试验方案设计依据：赫尔辛基宣言、新药审批办法、GCP、ICH-GCP、期临床试验研究结果4. 试验目：进一步评价试验药物疗效和安全性5. 病例选择：根据研究目确定入选标准、排除标准和出组标准6. 试验方法：基本试验方法为随机对照试验法，根据试验药物具体情况可

35、采用合适盲法。 对照试验：随机对照试验分为平行对照试验和交叉对照试验。根据对照药物不同分为阳性对照（标 准药物）和阴性对照（安慰剂）。对照药物选择要符合“同类”、“等效”要求。注：交叉对照试验平行对照试验 随机化：对照试验中各组病例之分配必须实行随机化，并要明确随机化方法。 盲法试验：随机对照试验中普遍采用盲法试验，要确立试验是单盲还是双盲。明确双盲试验中，随 机密码管理、破盲方法及时间、地点，以及受试者出现紧急情况时如何揭盲等问题。注：单盲双盲双盲双模拟开放7. 试验病例数：试验组例数300例，另设对照组。8. 治疗方法：详细说明治疗药物、对照药物给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。要明确

36、规定除试验药物外，不得加用任何其他治疗同类疾病药物或疗法9. 观察指标：包括一般检查项目、安全性指标、诊断性指标和疗效性指标。特殊实验室检查项目，要说明试剂来源、仪器型号、类别、测试程序和方法等。尤其是在多中心试验，要明确质量控制办法10. 临床试验记录方法：全部病例均按方案要求观察，认真填写病例记录表格 认真记录患者服药情况 病历及病历记录表格作为原始记录，做任何更正时需要研究人员签名并标明日期 临床试验中各种实验室数据均应记录，原始报告表应黏在病历记录上 在正常范围实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外数据需加以 核实11. 疗效判定：按照WHO、NCI疗效评价标准进行 16

37、. 不良反应评价：按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定和药物关系并加以记录。对试验期间出 现不良反应，应详细记录其表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理措施等，评价其和 试验药物相关性 制定出现不良反应需要终止观察标准，对因不良反应而停止观察病例应追踪观察，详细记 录其结果 发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当保护措施，并报告药政管理部门，申办者 和伦理委员会17.终止和撤除临床试验标准：规定终止临床试验标准如下由于特殊原因不能坚持治疗者 试验中出现严重不良反应者 试验中其他并发疾病症状恶化，需要紧急处理者 患者主动退出临床试验18.数据处理和统计方法：原始数据采用计算机

38、数据库进行管理 不同资料应采用不同统计学方法，并说明所用统计软件名称19.试验病例分配：若为多中心试验，要根据临床试验预期进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位数量，再根据各观察单位情况，结合统计学要求确定各个单位观察例数20.参考文献：列出制定临床试验方案所参考主要文献21.临床试验流程表：临床试验开始前，要制定临床试验流程表。确保试验有序、规范地进行，保证临床试验质量Essential Documents(必要文件）包括两部分：1.评估该试验可执行性 2.试验过程中产生文件，该类文件能够保证该试验安全性、有效性知情同意书（ICF）ICF版本号对于多国多中心试验来说非常重要：1. mast

39、er version2. Country version 不同国家根据本国具体法规所制定版本3. Site version 不同基地由于伦理委员会要求不同而制作版本ICF应包含内容：研究者职责：1.对ICF和受试者当面做一各口头或书面解释 2.耐心回答受试者任何问题 3.如受试者同意，则双方在ICF上签字并注明日期，同时研究者要在病历上注明和受试者做了ICF 相关沟通 4.如有新版本ICF，CRA要及时通知研究者，研究者要及时送到伦理并获得批件CRA职责：1.不能直接面对病人 2.检查现有ICF版本是否获得批件，研究者是否使用是这个版本 3.确保研究者知情同意过程记录在病历上 4.确保病人入组

40、时间在ICF签名后 5.受试者获得一份签好字ICF，而另一份保存在研究者文件夹中SAEAE（adverse event）不良事件：受试者发生非预期医学事件，该事件可能和药品相关，也可能和药品不相关。CRF中记录AE内容：不良事件名称 起始时间 是否是SAE 事件严重程度(轻、中、重） AE和试验药品相关性（5级） 采取措施 预后ADR（adverse drug reaction）药品不良反应：药源性不良事件SAE（serious adverse event）严重不良事件：必须符合以下6条，且为非预期1.导致死亡2.威胁生命3.导致住院或延长住院4.导致肢体残缺5.致出生缺陷6.研究者认为非常重

41、要CRA职责：熟悉试验安全流程，如何填写CRFAE页面，如何填写SAE form 知道如何上报SAE，研究者应24小时内通知国家药监局及伦理 给予研究者足够培训让其知道如何记录AE及上报SAEIn-house role：电话联系研究者确认有无SAE发生，是否及时报告及追踪报告监察：1.确保有无漏报SAE 2.CRFAE页面和SAE form信息是否一致 3.确保研究者将SAE及时上报到药监局及伦理，并收集回执（研究者来上报，而不是CRA） 4.确保safety database 和CRF database 信息一致，如不一致，要同研究者解决 5.归档所有信息资料研究者职责：1.及时将CRFAE页面填写