COPD治疗新进展(19页).doc

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1、-COPD治疗新进展-第 18 页论预防谈“三早”COPD早期防治要点北京大学第三医院 姚婉贞我国流行病学调查数据显示，在40岁以上成年人中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）总患病率高达8.2%。20世纪70年代，我国COPD的治疗重点是慢性肺源性心脏病；20世纪80年代，收治的多位慢性呼吸衰竭患者；20世纪90年代，虽然我国COPD防治工作已经移至急性加重期和稳定期，但仍比较落后。美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATM/ERS）的COPD指南以及全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（GOLD）均指出，COPD是一种可防可治的疾病。因此，研究者对COPD的关注焦点逐渐意向如何早防、早治，尽可能通过早期干预延缓

2、肺功能下降，改变COPD临床进程。COPD早期预防COPD的一级预防戒烟可以显著延缓COPD患者肺功能下降速率，这已在多项研究中得到验证，因此，戒烟是COPD患者治疗的基石。针对职业接触、室内外空气污染等外源性因素，可以通过加强宣传教育和自我约束、厂矿安全管理已经政府干预控制尽量避免，这需要政府、企业和民众共同参与和努力。COPD的二级预防早发现：勿忽视咳嗽咳嗽 COPD典型临床表现为慢性咳嗽、咳痰及活动后气短，但由于个体差异，部分患者在咳嗽、咳痰症状发生时间可先于气流受限多年，而部分患者在出现明显气流受限前并无慢性咳嗽咳痰病史，甚至部分患者无任何症状。对于北京市延庆地区农民COPD流行病学调

3、查发现，无症状COPD患者占COPD患者的42%，占整个调查人群的3.8%；COPD患者多为60岁以上老年人，常将COPD症状（如活动后气短）归结为正常衰老，直至因急性发作或呼吸困难严重影响日常生活时才就诊；超过90%的COPD患者正在或曾经吸烟，且常忽视咳嗽、咳痰、活动后气短等COPD早期症状，认为这是吸烟者常见表现，甚至错误地认为吸烟可促进排痰。因此，有必要在全民中加强COPD宣传教育，告知吸烟者及早发现COPD早期信号，以便及早发现COPD早期信号，以便及时就医。早诊断：重视肺功能检查 早诊断是早治疗前提。我国COPD流行病学调查结果显示，仅35.1%的COPD患者曾被“诊断”为“肺气肿

4、、支气管炎或COPD”等，仅6.5%的COPD患者接受肺功能检测。这表明，我国COPD存在严重诊断不足。由于肺功能检查是诊断COPD金标准，因此有必要在各级医院（尤其是基层医院）普及肺功能检查。对于存在COPD危险因素接触史的成年人，也有必要通过普查、重点筛查和定期健康体检及早进行肺功能测定，以早期发现患者肺功能损害。早治疗：延缓肺功能下降 以往认为，COPD治疗药物仅能缓解症状，不能延缓肺功能进行性下降，因此若症状不严重，则不用采取积极治疗。然而，近年来探索噻托溴铵对肺功能潜在长期效研究（UPLIFT）、走向革新COPD健康研究（TORCH）、羧甲司坦对COPD急性发作作用研究（PEACE）

5、等全球发规模多中心的研究均证实，药物可以降低COPD急性加重和住院率，改善患者生活质量，并对延缓肺功能下降有一定的作用，若及早开始治疗，则可能治疗作用更好。COPD级患者药物治疗进展目前用于治疗COPD的药物屈指可数，仅有短效2受体激动剂（SABA）、LABA、短效M受体拮抗剂（SAMA）、长期M受体拮抗剂（LAMA）、吸入型糖皮质激素（ICS）及抗氧化剂等集中，而如何选择使用这些药物则是一个重要问题。气流受限是COPD进展的关键。TORCH研究及瑞典1项为期10年的随访研究结果均表明在所有COPD患者中，以GOLD级患者的FEV，下降速率最快（每年约为60ml），在患者处于GOLD级时及时进

6、行干预尤为重要。一项研究（UPLIFT）对2739例GOLD级患者进行亚组分析，与安慰剂相比，噻托溴铵显著延缓中度COPD患者使用支气管舒张剂后FEV，下降速率，改善其生活质量，减少急性加重的发生，减少急性加重的发生，尽管FEV下降速率延缓尚未十分理想，能后通过影响患者肺功能，生活质量等改变COPD自然病程。COPD热点话题今年初，胸杂志发表了一篇题为慢性阻塞性肺疾病（COPD）全身表现的文章（见本报2011年1月27日A11版。研究者指出，越来越多证据显示COPD不应再被定义为局限于肺部疾病，COPD对健康状况有着更为广泛的影响；一秒钟用力呼气容积（FEV）不仅是COPD严重度分级的肺功能指

7、标，也是全因过早死亡的标记指标之一。目前已提出将COPD视为“慢性系统性炎症综合征”一部分的概念。对于COPD，我国呼吸科医生亦从疾病危险因素、临床表型、COPD合并肺动脉高压症诊断与治疗、1受体阻滞剂与心肺双重保护作用、COPD早防早治和药物治疗进展提出了颇为见地的观点。为此，我们特别邀请COPD领域的多位专家进行介绍，详见A8A11版。论病因异质性 谈治疗新思路COPD起因新认识广州医学院第一附属医院 广州呼吸疾病研究所 周玉民COPD表型与危险因素危险因素的异质性COPD具有多种表型，不同危险因素所致COPD表型可能不同，其临床特征、发病机制、治疗反应及疾病预后均可能存在不同。吸烟是CO

8、PD主要危险因素。但近年大型流行病学研究发现，月1/3的COPD患者从不吸烟，生物燃料、室外空气污染、儿童时期呼吸道感染、遗传易感性和（或）家族史、出生时低体重、哮喘和（或）气道高反应性、肺结核等于其相关。其中生物燃料和慢性哮喘与COPD的关系受到极大关注。哮喘与COPD异同点 前瞻性研究显示，哮喘和（或）气道高反应性（BHR）可导致肺功能下降加速，部分患者在随访多年后出现不完全可逆流受限；反复发作的哮喘患者发生COPD的概率增加812倍，且发病率因吸烟而增加。部分COPD患者亦存在嗜酸粒细胞增多的气道炎症、Th2类细胞因子（IL-5）高水平表达、气流受限的可逆性程度高、呼出气一氧化氮水平升高

9、以及对激素治疗反性良好等特征，与哮喘类似。部分确定与哮喘相关的基因（如金属蛋白酶），与COPD哮喘样表型亦有关联。但是哮喘与“经典”的COPD气道炎症细胞及释放介质不同，气道重塑也较“经典”的COPD明显。慢性阻塞性肺疾病（COPD）具有多种危险因素，其可导致不同临床特征、发病机制、治疗反应及预后。反复发作的哮喘患者合并COPD的概率增加8-12倍。最近有学者指出，COPD早期即存在血管壁增厚，其实质为慢性系统性炎症（CSIS），对疾病的新认识为他汀等药物用于COPD早期防治提供了新思路。COPD或为慢性系统性炎症COPD属于全身性疾病 近期研究显示COPD早期即存在血管壁的增厚、左心功能下降

10、、小气道纤维化和动态性过度充气。上述改变不仅见于吸烟患者也见于不吸烟患者，因此这种改变不能单纯用吸烟来解释。最近有学者认为，COPD实质是一种CSIS，系统性炎症或许可以解释COPD肺外表现及常见合并疾病（如心血管疾病、肺癌、周围骨骼肌功能障碍、营养异常、骨质疏松和周围动脉疾病）。促进炎性细胞凋亡的药物提供治疗新途径 最近有学者认为炎症细胞凋亡不足及凋亡后的清除异象，引发了炎症加重及持续性肺损伤，应用促进炎性细胞凋亡的药物可为COPD治疗开辟一条新途径。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化抗氧化失衡、自主神经功能失衡也在COPD发病中其重要作用。他汀治疗COPD有效 对疾病发病机制的新认

11、识为COPD早期防治提供了新思路，有利于开发新的抗炎药物早期治疗。目前研究显示，他汀类药物可降低COPD患者死亡率，亦减少COPD患者急性加重和住院频率。有机制可能是通过抗炎、抗氧化、诱导细胞凋亡及抗金属蛋白酶、抑制粘附分子表达等环节而发挥治疗作用。（64108010)COPD临床表型研究进展首都医科大学属北京同仁医院 孙水昌 李然年龄和性别娜娜尼亚（Nanania）等人比较了老年患者（65岁）与年轻患者疾病严重度及合并症发生率。结果显示，老年患者与年轻患者一秒钟用力呼吸容积（FEV）%无显著差异，但CT显示，老年患者其他滞留和肺气肿百分比较高、6分钟步行距离和静息血氧饱和度呼吸困难症状较重、

12、生活质量较差、重度急性加重频率较高。老年COPD患者合并症（冠心病、高血压、骨质疏松、外周血管病）风险较高。性别亦与COPD临床表现相关。COPD基因研究显示，无论COLD分级高低，女性患者症状较重、急性加重及合并症（胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停）发生率较高。并且女性患者生活质量较差，较易出现忧郁症、焦虑且对烟草毒性作用敏感。邦（Bon）等的研究发现，在FSV相近时，男性患者气肿改变较女性显著。BODE指数研究发现，BODE指数（包括体质指数（BMI）、气流阻塞程度、呼吸困难及运动耐力）对COPD患者死亡风险的预测价值优于FEV。原因不明的体重下降是COPD患者死亡率增加的独立预测因子。一项

13、法国研究显示，在4088例慢性支气管炎或肺肿患者中，23%的男性和30%的女性存在营养不良（BMI20），且BMI与气流受限程度显著相关。呼吸困难为影响患者生活质量的主要症状，一项日本研究发现，呼吸困难程度与患者5年生存率显著相关（P0.001）。研究提示，COPD部分临床特征可预测疾病急性加重，并且可能与患者病残率和死亡率相关。伯格（Burgel）等在对322例患者8种临床频率、呼吸困难评分和合并症等）分析的基础上，将患者划分为4种临床表型。研究发现患者临床特征在同一表型中具有一致性，但在同一类慢性阻塞性肺病全球创议（GOLD）表独立的COPD表型，而以FEV，为基础的GOLD分级不能区分不

14、同的临床表型。临床症状慢性咳嗽和咯痰是COPD主要症状，与肺功能加速下降以及呼吸道感染危险性增加相关。然而，具有这种慢性支气管炎症状的COPD患者，其临床与放射学表现有何特征，尚不明确。一项比较了有无慢性支气管炎患者的临床和影像资料的COPD基因研究发现，慢支组吸烟量较大、生活质量（SGRQ评分）较差、呼吸困难评分和疾病综合评分（BODE指数）均较高，加重次数较多。肺部CT显示，慢支组肺气肿程度低于对照组，但反映COPD严重度的指标FEV无显著差异。结果提示，通过评估COPD患者中的慢性支气管炎症状可能检出一个频繁加重和入院且预后较差的高危组别。急性加重急性加重是COPD病程中重要事件。赫斯特

15、（Hurst）等的最新研究结果证实，“频繁发作COPD”是一种独特的疾病表型，并指出，询问患者既往急性加重频率是预测以后COPD加重频率最便捷和准确方法之一。该研究意义在于，医师可以早期干预中毒COPD患者中频率加重型，而对非频繁加重的重度COPD患者不一定采取以减少急性加重为目的的干预措施。目前尚不清楚影响COPD加重频率的因素。汉（Han）等探讨了肺部CT影像学表现与急性加重次数的相关性，发现肺气肿与加重频率减少相关，而气道壁厚度（WA%）可能与加重频率增加相关。COPD合并肺动脉高压诊治新认识北京协和医院呼吸内科 蔡柏蔷COPD合并“不成比例”PHCOPD合并“不成比例”PH是一个新概念

16、。其定义为平均肺动脉压3540mmHg，伴轻中度气流受限，但合并显著低氧血症、低二氧化碳血症和一氧化碳弥散量（DLco）降低。由于气流受限并不严重，故其发生重症PH的原因不一定为COPD进展所致，其严重低氧血症原因为，通气灌注失衡或存在右向左分流肺动脉高压（PH）是COPD的重要合并症。PH新分类中，COPD合并PH归于第3组，即肺部疾病或低氧所致PH。COPD患者出现严重气流受限时可发生PH（平均肺动脉压35mmHg）。肺泡性低氧是PH产生的主要原因，平均肺动脉压与COPD严重程度密切相关。诊断COPD合并PH诊断较困难，临床医师常为原发疾病困惑。识别“不成比例”PH策略为，当患者出现不能解

17、释的呼吸困难或右心功能衰竭时可检测：1、DLCO和静态肺功能；2、高分辨CT肺动脉造影；3、夜间睡眠呼吸检测；4、超声心动图。若为发现相关疾病，则考虑右心导管检查。肺功能指标预测平均肺动压 肺功能对于预测COPD患者平均肺动脉压并无多大价值。若患者平均肺动脉压较高，而肺功能未出现明显损伤，PaO2显著降低，且具有低二氧化碳血症倾向，则提示合并“不成比例”PH。多普勒超声心动图 该法是目前诊断PH的最佳无创方法，与右心管检查结果强相关，但其对COPD患者的三尖瓣反流信号检出率（24%77%）较低，多普勒超声心动图测得的肺动脉收缩压与右心导管相差28mmHg磁共振成像 磁共振成像（MRI）可能是测

18、量右心室射血分数和右心室重量的最佳方法。（MRI）可以测量右室壁厚度和左室后壁厚度，右心室肥厚指数与平均肺动脉压具有较好相关性，但MRI在诊断COPD相关PH中的作用尚需进一步研究。右心导管检查 该法是评价右心功能和测量肺动脉压的金标准，能够精准测量右心房、右心室和肺动脉压力。若需要应用特异性PH的治疗药物，则所有COPD合并PH的患者均应接受右心导管检查。其缺点为有创伤性，并需要相关设备。肺动脉高压（PH）是COPD的重要合并症。PH新分类中，COPD合并PD归于第3组，即肺部疾病或低氧所致PH。COPD患者出现严重气流受限时可发生PH（平均肺动脉压35mmHg）。肺泡性低氧是PH产生的主要

19、原因，平均肺动脉压与COPD严重程度密切相关。表 肺动脉高压临床分类动脉型肺动脉高压（PAH）特发性PH、可遗传性PH、药物和毒物所致PH和相关性肺动脉高压（APAH）左心疾病所致的PH收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜疾病肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、其他伴有限制性或阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足、慢性高原缺氧和发育异常慢性学栓栓塞性PH原因不明和（或）多种机制所致的PH血液系统疾病（如脾切除术）系统性疾病（如结节病）代谢性疾病（如糖原储积症）其他（如肿瘤样阻塞）治 疗治疗首先需优化COPD常规治疗，应选用最佳的支气管舒张剂联

20、合治疗。2009年欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲心脏病学会（ERS）联合颁布的PH指南指出，COPD合并PH目前暂无特异性治疗方法，长期氧疗能部分延缓COPD患者PH的进展，但氧疗几乎不能使肺动脉压降至正常，且肺血管结构异常无法逆转。指南不建议使用传统的血管扩张剂，如钙离子拮抗剂，如钙离子拮抗剂、血管紧张素拮抗剂。新型血管扩张剂（前列环素、磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素受体拮抗剂）目前少量研究结果令人失望。长期氧疗 该治疗方法可改善肺泡低氧诱导的PH。长期氧疗（15h/d）可使患者平均肺动脉压保持稳定，并减缓PH进展。钙离子拮抗剂 该药在短期能够降低肺动脉压货肺血管阻力，然而亦可导致体循环血压下降、

21、通气/血流比值失调加重、氧合恶化，肺血流动力学和临床情况无改变甚至恶化。血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利联合氧疗对COPD患者休息时的肺血流动力学参数无影响，运动时平均肺动脉压和肺血管阻力虽有降低，但并无明显的临床意义。前列环素 该药对COPD相关PH并无益处，开始阶段肺血管阻力明显降低，但快速出现耐受现象，同时伴有PaO2明显降低。磷酸二酯酶5抑制剂 西地那非可降低特发性肺动脉高压、硬皮病和获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关的PH及慢性血栓栓塞性PH患者的肺血管阻力，但西地那非不能改善COPD患者的肺血管阻力，每博心输出量、氧合及最大运动耐力等。内皮素受体拮抗剂 此类药物可有效。安全治疗特发性

22、肺动脉高压、硬皮病和HIV相关PH及慢性血栓栓塞性PH。但不能改善COPD患者的运动耐力、肺功能、肺动脉压和最大氧摄入，相反还可导致PaO2下降和生活质量恶化。1受体阻滞剂与心肺双重保护作用探讨北京大学第三医院呼吸科 梁瀛 贺蓓1受体阻滞剂与肺功能目前多数临床医师考虑受体阻滞剂可能诱发气道痉而加重COPD病情，导致1受体阻滞剂应用受到一定限制。近年，国内外越来越多临床研究证实，COPD合并高血压、冠心病及心衰的转折对选择性1受体阻滞剂有良好的 不显著降低患者肺功能。为了进一步评价选择1受体阻滞剂对COPD合并心血管疾病患者1秒钟用力呼气肺容积（FEV）的影响，我院呼吸科曾对8项关于COPD合并

23、心血管疾病患者应用选择性1受体阻滞剂治疗的随机对照研究进行了分析，发现受体阻滞剂治疗后患者的FEV占预计值百分比较用药钱物显著差异。结果提示，在COPD患者中使用选择性1受体阻滞剂不会对肺功能产生影响。与我们的研究结果相仿，萨尔皮特（Salpeter）等的一项荟萃分析亦显示，COPD患者接受心脏选择1受体阻滞剂出现肺功能下降及诱发COPD急性加重，而且，该研究对于严重慢性气流受限患者，1受体阻滞剂亦未显著影响FEV及增加呼吸道症状。值得注意的是，上述研究受试者多为轻中度且病情稳定COPD患者*平均FEV占预计值百分比在50%以上），在重度或COPD急性加重患者中，应用1受体阻滞剂能否得到相似结

24、果及其安全性仍须进一步评估。大量研究显示，COPD发病机制有全身炎症反应参与，而这种全身炎症亦可促进动脉粥样硬化进展，成为心血管疾病的危险因素。另外，吸烟作为COPD的一个主要病因，同样也是冠心病危险因素之一，因此，COPD与血心管疾病的共病率较高。链接数说COPD与部分心血管疾病相关性约1/3的COPD患者死于心血管疾病。23%38%的慢性心力衰竭（主要为左心衰或全心衰竭）患者合并COPD，并且该比例在近10年呈上升趋势。COPD患者慢性心力衰竭发病率为相同年龄无COPD组的3.8倍。COPD合并心衰患者死亡率为不伴有心衰患者的2倍。COPD合并冠心病比例为10%20%。1受体阻滞剂与COP

25、D转归大量临床研究证实，1受体阻滞剂显著增加冠心病、心力衰竭患者获益。而最近一项大规模回顾性研究发现，长期应用1受体阻滞剂（包括选择性及非选择性）可改善COPD患者生存率及减少急性加重风险，且上述患者并未合并心血管疾病；反之，若因诊断COPD而停用1受体阻滞剂，则可能增加患者死亡率（尽管差异不显著）。这提示1受体阻滞剂可能增加COPD患者获益，而这个作用独立于心血管保护作用之外。1受体阻滞剂能否真正成为一个“心肺双重保护作用”的药物，有待于更多、更广泛的临床前瞻性研究证实。对于COPD合并心血管疾病须接受1受体阻滞剂治疗的患者。临床医师在用药前应评价肺功能，在用药过程中应定期复查，若不能除外合

26、并支气管哮喘，则不推荐应用1受体阻滞剂。同时。应尽可能使用临床证据充分的1受体阻滞剂（如卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔）、治疗起始剂量小，药物加量缓，并根据患者耐受性调整。尽管目前接受选择性1受体阻滞剂治疗的COPD患者安全性评价主要来源于较小样本的临床研究，且随访时间短，一些重要的问题尚待解决，但是，基于1受体阻滞剂在高危心血管疾病中的治疗优势及作用，应在COPD合并严重心血管疾病的患者中使用1受体阻滞剂。慢性阻塞性肺疾病治疗新进展北京协和医院呼吸内科 蔡柏蔷1 支气管扩张剂支气管扩张剂为治疗COPD主要药物，可减轻过度充气、减少急性加重和改善生活质量。近年临床研究显示，持续应用长效支气管扩张

27、剂（如长效抗胆碱能药物和长效2受体激动剂），伴或不伴有吸入性糖皮质激素不仅改善COPD患者临床症状和提高生活质量，而且延缓COPD与年龄相关的肺功能降低，降低死亡率。目前指南提示，COPD早期仅推荐短效支气管扩张剂用于症状缓解，并不推荐应用长效支气管扩张剂，直到肺功能一秒钟用力呼吸容积（FEV1）80%时，才推荐长效支气管扩张剂。然而，新循证医学证据表明，应在疾病早期持续应用长效支气管扩张剂，不仅可缓解症状，提高生活质量，而且有希望改变COPD疾病自然进程。当单独使用一种长效支气管扩张剂不能很好控制临床症状时，可联合用药。联合应用吸入长效抗胆碱能药物和长效5受体激动剂（LABA）可较快舒张支气

28、管平滑肌和缓解症状，提高肺功能。新一代超长效2受体激动剂（茚达特罗）对COPD疗效显著，每日只须吸入1次，已被列入2010年GOLD更新版稳定期治疗。2 三联疗法研究表明，COPD患者应用“三联疗法”，即吸入长效受体激动剂+吸入糖皮质激素（ICS）+吸入噻托溴铵，其肺功能、临床症状和生命质量等均获得显著改善，急性加重次数减少62%。加拿大胸科学会指南三联疗法推荐意见见表。2010年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指出：“应根据慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者疾病的严重程度选择治疗，若无明显药物不良反应或病情恶化，则在同一水平维持长期规律治疗。COPD药物治疗主要目的是减轻症状和并发症。”表

29、 加拿大胸科学会指南推荐的三联疗法轻症患者 在必要时可首先吸入短效支气管舒剂（SABD），若症关仍持续，则可使用长效抗胆碱能药物（LAAC）+短效受体激动剂（SABA），或LABA+SABD中等程度患者（AECOPD平均每年1次） 在必要时，应用LAAC或LABA+SABA，若症状仍持续，应用LAAC+LABA+SABA或LAAC+ICS/LABA+SABA严重程度患者 在必要时，应用LAAC+ICS/LABA+SABA，如果症状仍持续，则采用（LAAC+ICS/LABA+SABA）茶碱。3 吸入糖皮质激素长期规律吸入激素适合于FEV150%预计什且有临床症状及反复加重的患者，可减少急性加重的

30、频度，改善生活质量。FEV160%的患都总领事有入激素和长效2受体激动剂可降低肺功能下降速率。吸放激素在COPD中的疗效不如哮喘明显，原因在于COPD患存在激素抵抗。低剂量茶碱可增加组蛋白脱乙酰酶活性和表达，降低COOPD患者对激素的抵抗，使激素恢复正常效应并减轻气道炎症。4 罗氟司特罗氟司特为一种新型选择性磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，可抑制炎症。每日口服1次，用于重度以上COPD持治疗，在长效支气管扩张剂基础上添加罗氟司特，可有效改善症状和肺功能，减少AECOPD发生，已被写入2010年GOLD。5 黏液溶解剂稳定期COPD患者长期应用黏液溶解剂（如乙酰半胱氨酸、羧甲司坦和氨溴索等）可预防急性加重。我国完成的PEACE研究证实羧甲司坦1500/d，可减少25%的AECOPD。该治疗方法已被写入GOLD指南。6 他汀类药物研究发现，他汀类药物可延缓肺功能下降趋势，降低肺动脉高压，改善凝血异常，减轻早期心血管并发症。但须前瞻性研究证实。6411101