制药工艺学(38页).doc

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1、-制药工艺学第一章 绪论一.制药工艺学的研究对象与内容制药工艺学的基础：研究内容： 研究、设计和选择安全、经济、先进的药物工业化生产途径和方法 解决药物在生产和工业化过程中的工程技术问题和实施药品生产质量管理规范 根据原料药物的理化性质、产品的质量要求和设备的特点，确定高产、节能、环境友好的工艺路线和工业化的生产过程，实现制药生产过程的最优化。依据研究对象不同：中药制药工艺、化学制药工艺、生物制药工艺（一）化学制药工艺学研究对象：化学类药物研究内容：化学药物的合成原理；工艺路线设计、选择、评价与中试放大；生产过程的技术和管理；“三废”的防治制药工艺的一般研究程序：实验室研究中试放大研究工业生产

2、研究1)仿制药物与创新药物：仿制国外过专利保护期的药物；首先要进行系统研究，分析其临床疗效、药理作用、剂型用量和工业化生产的合成工艺路线及关键技术；创新药物的开发研究，应对研制药物的临床应用、疗效和市场前景等做出详细评估分析，经反复论证后方可进行化学制药工艺路线的设计以及对工业条件的研究2）实验工艺研究：合成药物的工艺原理和方法；影响合成工艺的因素分析；药品质量控制方法的建立；小试药物合成工艺路线的设计和选择；工艺条件的优化；生产设备的初步选型；“三废”治理、综合利用；劳保、安全生产技术；原料、辅料消耗等3）中试放大研究：以小试参数为基础；是对小试工艺路线和工艺条件的进一步优化和工业化生产的考

3、察；制订各步反应产物、中间体产品的质量标准和岗位工艺操作规程等质量监控指标；提出生产车间的工艺管道的施工、设备安装方案；工业“三废”防治的规划4）工业化生产：批量生产（二）中药制药工艺学研究对象：中药、天然药物 研究内容：前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥理论基础是传统的中医药理论评价标准： 三个前提：主治病症、处方组成、选择剂型三个结果：药品质量检验标准、药物的药理作用、临床应用疗效（三）生物制药工艺学研究对象：生物技术药物(多肽、蛋白质、酶、核酸、生物活性代谢产物、天然活性化合物及类似物)研究内容：发酵、前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥工艺分为：上游、下游和制剂工艺上游：基因操作、细胞调

4、控、细胞固定化等；下游：细胞培养、分离纯化、精制、质检等；制剂：制成合适的剂型二.现代制药工业的特点1.高度的科学性、技术性现代化的仪器设备（精密、连续、自动）；先进的生产技术；高效的管理手段2.分工细致明确、质量标准规范不同工序具有相对固定的人员配置；从药品的生产到临床试验、流通都有严格的质量管理规范3.生产过程复杂、品种繁多原辅料种类繁多，仅辅料就有60多种；产品种类繁多；制造过程多反应单元、多反应步骤，且经常几个反应单元串联；具有副反应，且反应复杂；溶剂种类多，其中部分是危险品4.生产过程的连续性不同工序间必须协调，符合一定的生产比例；不同工序间在时间上必须统筹安排5.高投入、高产出研发

5、资金投入量大，一些国家仅次于国防科研的资金投入，居其他民用工业之首；高产出和高效益三.我国现代制药工业的发展方向我国医药工业发展特点 ：解放初我国缺医少药，没有医药工业体系；现在我们建立了较为完整的工业体系，且能满足全国13.2亿百姓医疗保障需要的各种药品需求。我国生产的一些药品还可供应世界很多国家和地区。比如说，化学原料药的60多个产品在全球就有很强的竞争力。统计数据显示，1978年，我国医药工业总产值只有72.8亿元。到2008年，我国医药工业累计实现总产值8666.82亿元，2010年，11239.53亿元。1.化学制剂工业的发展方向：以仿制为主向创新为主转变；引进专利生产技术和专利产品

6、，扩大国际合作；提高非专利原料药生产的国际竞争力；优化药物生产工艺，保持稳步增长2.药品剂型的创新改革发展新药新剂型：缓释给药系统、控释给药系统、靶向药物传递系统、透皮给药系统、粘膜给药系统、植入给药系统、提高口服制剂的溶出度和生物利用度、加大药用辅料的开发力度3.加快中药现代化的步伐采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化：超临界CO2萃取、双水相萃取、超微粉碎、超声波、色谱分离、冷冻干燥建立科学的中药质量标准及控制体系，实现质量管理现代化西药：成分明确，是有明确化学结构的单体纯品 中药：成分复杂，是多组分的混合物中药质量控制：要求成分固定、疗效稳定一般通过指纹图谱来衡量 中药材的种植执

7、行中药材生产质量管理规范GAP（Good Agriculture Practice） 中成药生产执行药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacture Practice）加强现代中药新剂型的研究四.GMP的基本知识GMP（Good Manufacturing Practice ）药品生产质量管理规范：是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则 GLP（Good Laboratory Practice ）药物非临床研究质量管理规范GCP（Good Clinical Practice ）药物临床试验管理规

8、范 GSP（Good Supply Practice ）药品经营质量管理规范实施GMP的意义和目的：防止不同药物或组分之间发生混杂；防止交叉污染、防止差错，防止计量、信息传递失真；防止遗漏任何生产和检验步骤；防止任意操作，保证药品的高质量GMP的范围与分类：具有国际性质的GMP、国家权力机构颁布的GMP、工业组织制定的GMPGMP的核心内容：湿件：人员；硬件：厂房、设备等；软件：组织、制度、工艺、操作等五.制药工程技术的作用制药工程技术的地位和作用：药物探索药物临床研究制药工程技术药物产品药品消费需求药物科学、技术与工程学的基本含义：制药技术：研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的药物工业生

9、产途径的一门学科，也是研究、选用最适宜的中间体和确定优质、高产的药物生产路线、工艺原理和工业生产过程，实现药物生产过程最优化的一门学科制药工程：将制药技术研究的成果工程化、产业化的技术实践相互关系：1.从内容和性质来看：科学以发现为核心、技术以发明为核心、工程以建造为核心2.从“成果”的性质和类型来看：科学成果：概念、定律、理论、论文等；技术成果：发明、专利、配方等；工程成果：产品、设施等3.从“活动主体”来看：科学活动主体是科学家、技术活动主体是发明家、工程活动主体是企业家、工程师和工人4.从对象性质和思维方式的特征来看：科学：一定普遍性和可重复性的“规律”；技术：一定普遍性和可重复性的“方

10、法”；工程：一次性、个体性的五.制药工程技术的作用科学、技术、工程既有本质区别，也有密切联系思考、练习题 1.制药工艺学的主要研究对象和内容是什么？ 2.药物实验工艺研究、中试放大和工业化生产工艺有何异同？ 3.现代制药工业的特点有哪些？第二章 化学制药工艺路线的设计和选择一.概述（概念）化学合成药物：全合成：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（如由水杨酸合成乙酰水杨酸、又如由苯甲酸合成酮洛芬）半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（如以6-氨基青霉烷酸为母体经酰氯法合成氨苄青霉素，以及头孢菌素等）药物靶标：指体内具有药效功能并能

11、被药物作用的生物大分子，如某些蛋白质和核酸等生物大分子。那些编码靶标蛋白的基因也被称为靶标基因。事先确定靶向特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础 （靶标的有效性，即靶标与疾病确实相关，并且通过调节靶标的生理活性能有效地改善疾病症状；靶标的副作用，如果对靶标的生理活性的调节不可避免地产生严重的副作用，那么将其选作药物作用靶标是不合适的）先导化合物：指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质，对先导物进行结构变换和修饰，可能得到具有优良药理作用的药物（在自然界生物中分离得到活性物质；基于受体蛋白的三维结构设计

12、先导物；经随机筛选或高通量筛选组合化合物库来获得；通过虚拟合成、虚拟筛选发现）研究性新药（Investigative New Drug, IND）（供试验研究应用的有效化合物；数量不大；注重产品质量、稳定性、药效等；不过分考虑生产成本和经济效益）第二章 化学制药工艺路线的设计和选择1.从剖析药物的化学结构入手：主环和侧链；基本骨架和功能基团；易拆键部位；手性药物的构型Friedel-Crafts反应（付克反应）：芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Levis酸（无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼等）存在下发生的酰基化和烷基化反应。是合成芳基酮、烷基苯的重要方法酰基化反应：在无水氯化

13、铝存在下，苯与酰氯或酸酐反应生成芳基酮烷基化反应：在无水氯化铝或无水三氯化铁存在下，苯与卤代烷反应生成烷基苯2.药物工艺路线设计方法：药物工艺路线设计属于有机合成，工艺路线设计方法与有机合成设计方法一致（类型反应法；分子对称法；倒推法（追溯法）；模拟类推法）类型反应法：1.利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的方法。适用于有明显类型结构特点及功能基特点的化合物例：1）克霉唑合成工艺2）氯苯基二苯基氯甲烷来源的优选方法（略）2.合理安排单元反应的顺序-受体阻断剂塞利洛尔的合成二、 分子对称法：分子中存在对称性，可以由两个相同的分子经化学反应合成制得例：1）己烯雌酚、己烷雌酚（略）

14、 2）抗麻风病药物氯法齐明（略）三、 倒推法（追溯法）：从化学结构出发，将其合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称逆向合成分析例：抗真菌药益康唑四、 模拟类推法：对合成路线不明显的化学结构复杂的药物，可模拟类似化合物的合成方法（要点在于类比和对有关化学反应的了解）例：黄连素合成（模拟巴马汀和镇痛药延胡索乙素（四氢巴马汀硫酸盐）的合成方法：均具有母核二苯并a,g喹嗪，含有并合的异喹啉环的特点）（略）第三节 立体化学控制与不对称合成手性分子：不能与自己的镜像重叠且使偏振光震动面旋转；四面体原子连接有四个不同的原子或基团手性药物：含有手性特征的药物；对映体之间的区别仅仅是旋光性不同，但进入

15、生物体内的手性环境（如受体、酶和蛋白质等）时，将作为不同的分子加以匹配，在药效、药代和毒理学方面存在显著差异，最终将产生不同的治疗效果和毒副作用旋光性：右旋：（）或d 左旋：（）或l 外消旋体：由等量的左旋体和右旋体构成，无旋光性，用（）或dl 内消旋体：由于分子中两个手性中心旋光性相互抵消，无旋光性手性药物药效学1.异构体具有相同的活性或活性程度有差异（抗心律失常药氟卡尼、抗炎药布洛芬；氧氟沙星(S)-(-)-对映体是(R)-(+)-对映体活性的9.3倍，是消旋体的1.3倍）2.异构体各有不同的生理活性（镇痛药右丙氧芬；镇咳药诺夫特拉贝洛尔；(R,R)-拉贝洛尔：非选择性-肾上腺素受体阻断剂

16、；(R,R)-拉贝洛尔：同时能阻断1-肾上腺素受体；(R,S)-及(S,S)-拉贝洛尔几乎没有药理作用3.其中一个异构体有效，另一异构体无效（氯霉素（左旋霉素）右旋联苯双酯降低转氨酶SGPT的活性是消旋体的两倍）4.其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良反应（左旋多巴的D-异构体与粒细胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的副反应有关）5.对映体的作用具有协同性（普萘洛尔(S)-(-)-对映体的-受体阻断作用比(S)-(+)-对映体强100倍；普萘洛尔(S)-(+)-对映体对钠通道有阻断作用；二者在治疗心律失常时有协同作用，临床上用普萘洛尔外消旋体的治疗效果优于单一对映体）一、光学异构体的

17、拆分外消旋体（混合物、化合物、固溶体）混合物：两种旋光体各自有独立存在的对映晶体，一般采用诱导结晶法来拆分，也可以采用非对映异构体结晶拆分法化合物：两种旋光体以某种弱键键和在一起固溶体：一种旋光体溶解在其对映体的晶格中针对化合物、固溶体一般采用非对映异构体结晶拆分法（一）非对映异构体结晶拆分法（对映异构体：指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（光学拆分剂）作用生成两种非对映的异构体。）醇、醛、酮外消旋体的拆分：醇类一般先将其与苯二甲酸酐或琥珀酸酐在吡啶存在下作用生成酸性酯，然后用光学活性碱作用生成非对映异构体；醛、酮可

18、利用光学活性肼、酰肼、缩氨脲等羰基试剂生成非对映异构体光学拆分剂的选择：必须易与外消旋体形成非对映体，易于被除去；形成的非对映体间溶解度性质差别要大；廉价易得，易于回收重复利用；拆分剂要有较高的光学纯度（二） 诱导结晶拆分法：适用于两种对映晶体独立存在的外消旋混合物的拆分原理：特点：需要拆分剂（需要一定量的单旋体和外消旋体）；料消耗少，成本低；需设备少，操作简单；产周期短，损失少，收率高；件不容易控制，分离纯度不太高要求：适合以某种形式结合起来的外消旋体混合物；旋体的溶解度应大于任一单旋体的溶解度外消旋体混合物的判断方法1. 测定熔点并绘制熔点曲线混合物：单一最低共熔点，且常出现在50%处；化

19、合物：两个最低共熔点，熔点有时高于单旋体2.测定溶解度并绘制溶解度曲线混合物：比任一单旋体溶解度大；化合物：比任一单旋体溶解度小，在其他组成时有两个最大溶解度3.测定结晶水和密度混合物：消旋体结晶水含量单旋体结晶水含量；消旋体密度单旋体密度化合物：消旋体结晶水含量单旋体结晶水含量；消旋体密度单旋体密度4.测定红外光谱外消旋体化合物红外光谱不同于相应单旋体；消旋体混合物呈现相应单旋体光谱5.结晶学方法混合物的晶格单位含有等分子数的两种对映体；合物的晶格单位只有一种分子的对映体（三）生物拆分法：用微生物或酶来破坏外消旋体中的一种对映异构体而得到提纯的目的，如用酯酶对消旋体萘普生酯进行水解，可得到纯

20、单一对映体的酸和萘普生酯（四）其他拆分方法：色谱拆分法、膜法、毛细管电泳二、不对称转化：光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，受到立体化学的不均一作用，在这两种光学异构体立体构型达到平衡前，发生了向一方转化的现象三、不对称诱导：化学反应时占优势地生成某一种光学活性异构体，而构型不同的另一种异构体的生成比例很小（两种异构体的生成速度不同，而导致生成比率不同）诱导方法：物理因素：利用圆偏光等手征性物理力；化学因素：反应物本身、手征性催化剂、手征性试剂、手征性溶剂等1.利用反应物本身手征性中心的不对称诱导2.利用反应物本身刚体结构（环状或双键）的不对称诱导（例如戴乾圜等提出的以反式-卤代苯乙

21、烯起始的氯霉素合成路线）五、 不对称合成：指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少引入不对称因素的方法：利用手征性试剂、利用手征性催化剂、利用微生物的手征性合成（一） 利用手征性试剂（前手征性试剂：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物，如醛、酮、不饱和羧酸等）手征性试剂：手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸等 不同手征性试剂的不对称诱导作用不尽相同 同一手征性试剂对构型不同的前手征性分子的不对称诱导作用也有差异（二） 利用微生物的手征性合成（主要是利用生物合成

22、的高度选择性，如口服避孕药18-甲基炔诺酮的不对称合成）（三） 利用手征性催化剂（例如，2001年诺贝尔化学奖获得者Knowles和Noyori应用手征性(R)-甲氧苯基-环己基甲基膦为配位体的铑络合物作为手征性催化剂，对-苯甲酰胺基苯丙烯酸衍生物进行不对称催化氢化，制备L-多巴苯甲酰衍生物，水解后得到治疗帕金森的特效药L-多巴。）思考、练习题 1.半合成、先导化合物、药物靶标 2.药物工艺路线的设计基本方法有哪些？ 3.试举例说明手征性药物的药效情况有哪几种？ 4.如何进行光学异构体的拆分？ 5.什么是不对称合成，常用的不对称合成方法有哪些？第三章 药物工艺路线的评价与选择第一节 药物工艺路

23、线的评价理想的药物工艺路线？ 化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短 原辅料少且易得，能够足量供应 中间体容易提纯 制备条件安全、无毒 设备条件要求不苛刻 操作简便，经分离、纯化易达药用标准 收率高、成本低、效益好 “ 三废” 少且易于治理 第二节 药物工艺路线的选择一、化学反应类型选择例：芳香环上引入醛基有多种反应类型Gattermann反应Gattermann-Koch反应Friedel-Crafts反应（甲酰氯，收率50%-78%） Friedel-Crafts反应（二氯甲基醚类，收率约60%）Vilsmeier反应，收率约70%苯酚对位引入醛基（收率30%-35%）Duff反

24、应，若R=H侧链在邻位上，收率15%-20%“平顶型”和“尖顶型”反应“平顶型” “尖顶型”最佳反应条件收率最佳反应条件收率二、合成步骤和总收率合成步骤：直线方式汇聚方式（多个反应单元）总收率：直线方式 收率：B*C*D*。 汇聚方式 收率：B*D*E*G*H。=三、原辅料供应基本要求： 利用率高、廉价易得（利用率包括骨架和功能基的利用程度；操作难易程度；市场来源及价格；质量规格及运输；考虑原辅料自行生产）成本预算： 单耗：生产1kg产品所需各种原料的千克数 总成本：单耗之和四、原辅料更换和合成步骤更改更换原辅料和改变合成步骤是企业竞争的重要内容，可以从改变原辅料和步骤上节约成本。1.高温条件

25、下由低沸点试剂改为较高沸点试剂2.有易燃、易爆试剂改为安全试剂3.改变步骤降低反应压力、温度，减少能耗五、单元反应的次序安排单元反应次序不同，可能所得中间体不同，反应条件和要求不同，收率也不一样一般来说，收率低的单元反应放在前面，而收率高的放后面六、技术条件与设备要求高温、低温；高压、高真空；强腐蚀七、安全生产与环境保护易燃（气体、液体）；易爆（气体、液体）；有毒（气体、液体）；粉尘第三节 工艺路线改革和新反应、新技术的应用1.生产与科研并举，运用新反应，引进新技术 2.尽可能减少工艺步骤，充分利用“一勺烩”工艺的优越性第四节 相转移催化反应相转移催化剂（Phase-transfer Cata

26、lyst，PTC）：使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间反应 一、相转移催化剂 常用的相转移催化剂可分为： 鎓盐类 冠醚类 非环多醚类 叔胺类 (一) 鎓盐类：一些含氧、氮或硫等的有机物，在水溶液中能解离成为有机阳离子 结构特点：中心原子（P 、N 、As 、S 等） 取代基（烃类等） 催化活性：R3P+ R3N+ R3As+ R2S+ 负离子 萃取能力：I Br CN Cl OH F SO42常用鎓盐类催化剂 ： 氯化三乙基苄铵(TEBAC) ，Mokosza 催化剂 ； 四丁基硫酸氢铵，Brandstrom 催化剂 ；

27、三辛基甲基氯化铵(TOMAC) ，Starks 催化剂 (二)冠醚类 ：又称大环醚 ，是非离子型相转移催化剂，具有一定的毒性结构特点 ： 具有(CH2-CH2-Y-)n重复单位，Y为氧、氮等，冠醚的氧原子上的未共用电子对位于环的内侧，当适合于环的大小的金属正离子进入空穴时，由于偶极形成，电负性大的氧原子和金属正离子借静电吸引而形成络合物。多用于固-液相转移催化。常用的冠醚 ：15- 冠-5；18- 冠-6 ； 二苯基-18- 冠-6 ； 二环己基-18- 冠-6(三)非环多醚类 ： 也称开链聚醚类 结构特点： 不像冠醚类有固定的结构和空穴大小 ；价格低、稳定性好、合成简单等 主要类型 ：聚乙二

28、醇：HO(CH2CH2O)nH ； 聚乙二醇脂醚:C12H25O(CH2CH2O)nH 聚乙二醇烷基苯醚:C2H7-C6H4-O (CH2CH2O)nH除以上几种相转移催化剂外，还有多环醚催化剂、负离子催化剂、多功能催化剂等“三相催化”：实现水溶性反应液、固相催化剂和不溶于水的有机相三相间的反应 ； 固相催化剂易于分离、回收、再利用 二、 相转移催化反应历程：可视为络合物动力学反应1.是有机相中的反应2.是继续转移负离子到有机相“萃取型” ：转移负离子的速度快 “界面型”或“相界型”：有机相中的反应速度快三、 相转移催化的影响因素： 催化剂、搅拌速度、溶剂等 催化剂 催化能力与本身亲脂性有关，

29、分子量大的鎓盐比分子量小的好，低于12碳的铵盐没有催化作用长碳链季铵盐，碳链越长，效率越好对称的季铵盐的催化效果好季膦盐的热稳定性好，催化效率高。同一结构位置，含有芳基的铵盐催化作用低于烷基铵盐催化剂的用量，0.5%-10%催化剂的稳定性 搅拌速度 水-有机介质的中性反应，200rpm固-液反应以及有氢氧化钠纯在，750-800rpm 溶剂 常用的溶剂：苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈等 乙腈与水互溶，不适合液-液相转移催化 依据离子对的极性，选择合适的溶剂，比如选择非质子极性溶剂，有利于离子对进入有机相四、相转移催化的应用 烷基化反应 1.C-烷基化反应延长碳链经典方法：在强碱如NaH，NaNH2，

30、t-C4H9OK，RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化。缺点：价格昂贵，通常还要求严格无水条件固-液相转移催化（鎓盐：氯化三乙基苄胺，TEBAC） 例：丙戊酸类抗癫痫药中间体的合成鎓盐：四丁基溴化铵，TBAB2.O-烷基化反应（鎓盐：四丁基碘化胺，TBAI）二级卤代烷（仲卤）通常不适合相转移催化；如果二级卤代烷醚基活化，则可以采用相转移催化合成醚类3.N-烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。4.其他应用相转移催化的反应相转移二氯卡宾反应 例：以苯甲酸、氯仿为原料制备扁桃酸；甲基多巴合成中中间体的制备二氯卡宾（

31、:CCl2）的生成及其反应氧化反应与还原反应 如高锰酸钾的氧化反应： 葵-1-烯在水溶液中与中性高锰酸钾剧烈搅拌数小时不能发生反应，加入少量季铵盐能使氧化反应顺利进行，生成壬酸思考、练习题 1、什么是相转移催化剂，常用的相转移催化剂有哪几类？ 2、相转移催化反应历程第四章 药物工艺的研究与优化第一节 概述一、反应条件的优选方法：1.单因素平行实验优选法 2.多因素正交设计优选法 3.均匀设计优选法1.单因素平行实验优选法在其他条件不变的情况下，考察单一因素对反应收率和产品纯度的影响，固定其他条件，只考虑单一因素例如：考察搅拌速度对结晶效果的影响2.多因素正交设计优选法 研究多因素多水平的一种设

32、计方法，根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，具备“均匀分散，齐整可比”的特点，是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。日本著名的统计学家田口玄一将正交试验选择的水平组合列成表格，称为正交表。试 验因 素A时间（h）水 平112A1B2C2D22h213A1B3C3D32h314A2B1C2D34h425A2B2C3D14h526A2B3C1D24h627A3B1C3D28h738A3B2C1D38h839A3B3C2D18h93321正交表 L9(34) 例：某药物水解试验中，要考虑水解时间(A)、水解温度(B)、稀硫酸浓度(D)、搅拌速度(C)这四个因子对水解效果的影响。试

33、验水平组合试验条件时间（h）温度（）浓度（mol/l）搅拌（r/min）1A1B1C1D12h250.51502A1B2C2D22h3512003A1B3C3D32h451.53504A2B1C2D34h2513505A2B2C3D14h351.51506A2B3C1D24h450.52007A3B1C3D28h251.52008A3B2C1D38h350.53509A3B3C2D18h4511503.均匀设计优选法均匀设计(Uniform Design)是基于试验点在整个试验范围内均匀散布的，从均匀性角度出发的一种试验设计方法，由方开泰和王元两位数学家于1978年创立，当所研究的因素和水平数

34、目较多时，均匀设计试验法比其它试验设计方法（如正交设计优选法）所需的试验次数更少 图1、图2为U9*(94)均匀设计表和均匀设计表的使用表： 若有两个试验因素，应选用1、2两列来安排试验。若有三个试验因素，应选用2、3、4三列来安排试验。最后一列D表示均匀度的偏差，偏差值越小，表示均匀分散性越好二、影响药物合成反应的条件和因素1.反应物浓度和配料比：配料比（投料比）：参与反应的各物料间的物质的量的比例投料摩尔比、重量比2.溶剂：反应物的浓度、溶剂化作用、传热量、传热速率3.催化：加速化学反应，缩短生产周期酸碱催化、金属催化、酶催化、相转移催化等4.传热：加热；冷却5.反应时间和反应终点控制：控

35、制反应终点，确定反应时间6.纯化技术：除杂（方法：过滤、离心、萃取、蒸馏、结晶、吸附、 膜分离等）7.中间体的质量控制方法：中间体检测、分析第二节 影响反应速度的因素一、反应物浓度1.首先确定反应类型和反应原理单分子反应：反应速度与反应物浓度成正比 双分子反应：反应速度与反应物浓度乘积成正比零级反应：反应速度与反应物浓度无关 可逆反应：动态化学平衡 平行反应：主反应与副反应2.针对可逆反应，为促使反应正向进行：加大某一反应物（便宜、易得）的投料量；移出生成物【如尼群地平的制备工艺中，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯缩合反应中，用无水乙醇（50ml）为溶剂（投料0.05mo

36、l），10h收率86.1%。用索氏提取器，以分子筛做脱水剂，4h收率90.8%，10h收率93%。】3.针对平行反应：级数相同的平行反应，两反应速度之比为常数，与反应物浓度及时间无关，可用温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例；加大反应物浓度，有助于加快反应速度，但同时加速了副反应，如苯肼与双乙酰胺环合反应中，若苯肼浓度增加较多会引起2分子苯肼与1分子双乙酰胺的缩合反应二、反应配料比有机反应由于存在可逆、平行或串联等副反应存在，反应过程复杂，很少按理论配料比进行反应，需要采取各种措施来摸索最佳配料比；合适的配料比，可以提高收率，降低成本和后处理负担；了解所进行的化学反应类型和可能的副反应是优选

37、配料比的前提(1)可逆反应：增加较便宜的反应物之一，5%-20%不等，移出反应生成物如羧酸和醇的直接酯化一般采用醇过量的方法 生成物产量取决于某一反应物浓度，则增加相应反应物的配料比例如在磺胺合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸和硫酸的浓度比例若反应物之一不稳定，可适当增加其用量如催眠药苯巴比妥生产中，最后一步反应由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，脲在碱性条件下易分解，所以要用过量的脲当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可通过增加某一反应物，来增强主反应为了防止串联反应（副反应），有些反应的配料比宜小于理论量如三氯化铝催化下，乙烯通入苯制备乙苯中

38、，由于引入乙基的供电性能，使苯环更活泼，极易继续引入第二个、第三个、如三氯化铝催化下，乙烯通入苯制备乙苯中，由于引入乙基的供电性能，使苯环更活泼，极易继续引入第二个、第三个、第三节 溶剂的选择和溶剂化效应一、溶剂的分类 极性溶剂、非极性溶剂酸性溶剂、碱性溶剂脂溶性溶剂、水溶性溶剂质子性溶剂、非质子性溶剂二、溶剂对反应速度、反应方向、产品构型的影响溶剂对反应速度的影响有机反应按反应原理一般可分为两种： 自由基反应：受溶剂影响小 ； 离子型反应溶剂化：指每个溶解的分子或离子被一层溶剂分子疏密程度不同地包围。对于水溶剂，习惯上称为水化活化络合物溶剂化（反应活化能降低） ； 反应物溶剂化（反应活化能增

39、高）溶剂对反应方向的影响（略）溶剂对产品构型的影响：通过控制反应的溶剂和温度可使某种构型的产物成为主产物；实验表明，在非极性溶剂中，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中，有利于顺式异构体的生成【例如Wittig（维蒂希）反应法合成烯烃；梨小食心虫性外激素的合成新工艺（顺-8-十二烯醇乙酯、反-8-十二烯醇乙酯）】 溶剂极性对化学反应平衡的影响：溶剂极性可影响酮式-烯醇式互变平衡【如1,3-二羰基化合物（-二醛、 -二酮、 -酮醛和-酮酸酯等）】；当二酮式比顺式-烯醇式极性大时，酮式-烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性，当溶剂为低极性时，顺式-烯醇式含量提高，溶剂极性增强，分子间氢键的形成倾向增强

40、，烯醇式的含量下降 重结晶溶剂的选择：对于重结晶来说，除去由原辅料和副反应带来的杂质，注意精结晶大小、晶型和溶剂化等的影响 药物微晶化可增大晶体表面积，对于水溶性差的药物，可加快药物的溶解速度 原料的晶型与疗效和生物利用度有关，如棕榈酸氯霉素有ABC三种晶型和无定形，A、C无效，B及无定形可被胰酯酶水解，有效 重结晶产物可能是含有结晶水的水合物，如氨苄青霉素和阿莫西林既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好理想的重结晶溶剂：1.对杂质有良好的溶解性 2.对待提纯的药物的溶解性期望 室温下待提纯药物微溶，在溶剂沸点温度下溶解度大，溶解度随温度变化曲线斜率大 室温或加热过程中对杂质的溶解度高于

41、中间体或成品，且溶解度差异越大越好3.溶剂的沸点要低于待结晶物质的熔点 4.溶剂要有一定的挥发性5.尽可能避免或限制使用有毒性和对环境有害的溶剂第四节 反应温度和压力一、反应温度反应速度与反应温度的关系：阿伦尼乌斯（Arrhenius）公式Vant Hoff经验规则温度对化学平衡的关系式：当H为负值时，为放热反应，温度升高，K值减小当H为正值时，为吸热反应，温度升高，K值减大温度控制：低温选用冰盐水，最低温度可控制在-20；加热反应常用蒸汽加热，最高温度可达160；温度为160-260的反应，采用电加热油浴；温度为300以上的反应，采用直接电加热二、反应压力反应速度与压力的关系依赖于反应前后体

42、积或分子数的变化 当V0时，压力p增大，pV 减小，KP不变，Kn增加，理论产率升高 当V0时，压力p增大，pV 增大， KP不变， Kn减小，理论产率降低 当V0时，理论产率不受影响加压既影响化学平衡，又可影响发生化学反应相关的其他方面：反应物之一是气体，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂表面的浓度，有利于反应进行；反应在液相中进行，当温度超过液相的沸点时，加压能提高液相沸点，有利于反应进行第五节 催化剂一、 催化剂与催化作用：催化剂能使反应活化能降低，加快反应速度；催化剂不能改变化学平衡常数；对于可逆反应，催化剂能同等程度加速正向和逆向反应速度二、 催化剂的活性及其影响因素：温度；助催化剂（

43、或促进剂）；载体（担体）；毒化剂（催化抑制剂）第六节 搅拌与设备因素搅拌的作用：增加分子碰撞；加速传热；减少粘性物料粘壁；防止沉淀物沉淀；增加反应相的接触面积；消泡一、制药工业中常用的搅拌器浆式搅拌器 （ 转速一般在20-80rpm 主要用于液-液互溶系统的混合和可溶性固体的溶解等）框式或锚式搅拌器 （转速一般在15-60rpm 主要用于不需要剧烈搅拌及含有较多固体悬浮物或有沉淀析出的场合） 推进式搅拌器 （转速一般在300-600rpm 主要用于乳化或固体物质悬浮等场合） 涡轮式搅拌器 （转速一般在200-1000rpm 主要用于混合黏度相差较大的两种液体，还有高浓度固体 微粒的悬浮液、比重

44、相差较大的两种液体或气体在液体中的分散）二、设备因素反应器的选材：实验室多使用玻璃容器；工业上多使用碳钢罐、搪瓷罐或具有防腐蚀内衬的碳钢罐；管道及管道附件采用优质耐腐蚀的金属、塑料、橡胶以及防腐蚀内衬的材料第七节 反应时间与反应终点控制一、反应时间和反应终点对反应的影响反应时间：从反应开始到反应结束所用时间；反应时间是影响收率和产品质量的重要因素（反应时间不够，则反应不完全，转化率不高；反应时间过长，则可能发生产物分解、破坏和副反应增多等）最佳反应时间：通过化学或物理的方法对反应终点的控制摸索得到的方法：显色、沉淀、酸碱度、色谱等判断：原料信号消失或原料信号不变化思考、练习题1、常用的反应条件的优选方法有哪些？2、影响反应速度的因素有哪些？3、制药工业中常用的搅拌器类型有哪些，各有什么特点？第五章 化学制药工艺的放大第一节 实验室研究与工业化生产的区别一、实验室研究阶段收集产品的合成路线（查文献资料）；通过