儿童eb病毒感染疾病的诊断指南 (2).ppt

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1、关于儿童EB病毒感染疾病的诊断指南 (2)现在学习的是第1页，共15页儿童儿童EBEB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则vEB病毒（病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一双链）是一双链DNA病毒，属于疱疹病毒科，病毒，属于疱疹病毒科，亚科，人感染亚科，人感染EBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过后建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%。EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴是一种重要的肿瘤相关病毒，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究显示全世界受瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，研究

2、显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口相关肿瘤影响的人口达到达到1%。在儿童，非肿瘤性。在儿童，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM），慢性活动性），慢性活动性EBV感染（感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）,EBV 相关噬血淋巴组织细胞增生症（相关噬血淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV

3、-HLH），后两种疾病是较为严重的），后两种疾病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后感染相关疾病，预后不良。不良。现在学习的是第2页，共15页一、EBV概述vEBV（Epstein Barr yirus, EBV）为疱疹病毒科，）为疱疹病毒科， 亚科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，亚科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，1964年由年由Epstein、Barr等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。EBV在正常人群在正常人群中感染非常普通，约中感染非常普通，约90%以上的成人血清以上的成人血清EBV抗体阳性。我国抗体阳性。我国20世纪世纪80年代

4、的流行病学研究年代的流行病学研究显示，显示，35岁时，岁时，80.7-100%儿童血清儿童血清EBV阳性转化；在阳性转化；在10岁时，岁时，100%的儿童血清的儿童血清EBV阳性转化。阳性转化。vEBV主要通过唾液传播，也可经输血传染。原发主要通过唾液传播，也可经输血传染。原发EBV感染时，感染时，EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染附近的然后感染附近的B淋巴细胞，受到感染的淋巴细胞，受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染。EBV原发感染后，大多数无临床症状，尤其是原发感染后，大多数无临床症状，尤其是6岁以下

5、幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病，但在儿童期、青春期和青年期青春期和青年期 ，约，约50%的原发性感染均表现为的原发性感染均表现为IM。一旦感染，。一旦感染，EBV在人体在人体B细胞建立潜伏感染，细胞建立潜伏感染，EBV只表达潜伏抗原（包括只表达潜伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及及EBER），受感染者将成为终身带毒者；在机体免疫功能下降和某些因），受感染者将成为终身带毒者；在机体免疫功能下降和某些因素触发下，潜伏的素触发下，潜伏的EBV可以被再激活，引起病

6、毒复制及临床疾病。可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。现在学习的是第3页，共15页二、EBV感染的实验室诊断方法1、EBV特异性抗体检测：原发性特异性抗体检测：原发性EBV感染过程中首先产生针对衣壳抗原（感染过程中首先产生针对衣壳抗原（capsid antigen, CA）IgG和和IgM（抗（抗CA-IgG/IgM）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（eary angtigen, EA）抗体出现；在恢复）抗体出现；在恢复期晚期，抗核抗原（期晚期，抗核抗原（nuclear antigen, NA）抗体产生。抗）抗体产生。抗CA-IgG和抗和抗NA-IgG可持续终

7、身。抗可持续终身。抗EBV-CA-IgM抗体阳性一直是抗体阳性一直是EBV相关性相关性IM的诊断依据。但是，的诊断依据。但是，EBV感染的血清反应复杂多样，感染的血清反应复杂多样，有的病例抗有的病例抗EBV-CA-IgM产生延迟、有的持续缺失或长时间存在，这给产生延迟、有的持续缺失或长时间存在，这给EBV-IM的确诊带来一定难的确诊带来一定难度。度。 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随着感染的继续和进展，抗体亲合力升高。机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随着感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。有研究报道，因此，低亲合力抗体的检出提

8、示原发性急性感染。有研究报道，90以上的原发性急性以上的原发性急性EBV感染病感染病人在临床症状出现人在临床症状出现10天内可检测到抗天内可检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体；在病程低亲合力抗体；在病程30大后，仍有大后，仍有50的病人的病人可以检测到抗可以检测到抗EBV-CA-IgG低亲合力抗体。结合抗低亲合力抗体。结合抗EBV-NA-IgG阴性和抗阴性和抗EBV-CA-IgG抗体为抗体为低亲合力抗体其诊断原发性低亲合力抗体其诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性为感染的敏感性和特异性为100。现在学习的是第4页，共15页 在在CAEBV患者，血清患者，血清EBV抗体反应异常。抗体反应异

9、常。1988年年Straus提出的提出的CAEBV诊断标准中，抗诊断标准中，抗VCA-IgGl:5120，抗，抗EA-IgG1:640或或EBNA-IgG1:2（阴性）。现有研究显示，许多（阴性）。现有研究显示，许多CAEBV腐例，血清腐例，血清EBV抗体不能达到上述标准，抗体不能达到上述标准，2005年年Okano等提出等提出CAEBV患者抗患者抗EBV抗体滴度升高为，抗抗体滴度升高为，抗VCA-IgGl:640和抗和抗EA-IgG1:160，同时抗，同时抗VCA-IgA和（或）和（或）EA-IgA阳性。阳性。 EBV-HLH可以发生在原发性可以发生在原发性EBV感染时期和既往感染时期和既往

10、EBV感染再激活时期，因此，感染再激活时期，因此，EBV-HLH患者血清中患者血清中EBV抗体反应呈多种反应类型，要结合病史具体分析。抗体反应呈多种反应类型，要结合病史具体分析。Imashuku报道报道94例例EBV-HLH患者，患者，60例患者血清例患者血清EBV抗体呈抗体呈VCA-IgM阴性的既往阴性的既往EBV感染，感染，34例患者为例患者为VCA-IgMEADR-IgG阳性的原发感染和既往阳性的原发感染和既往EBV感染再激活。感染再激活。2、嗜异凝集抗体试验：也称、嗜异凝集抗体试验：也称“Monospot”试验。在试验。在EBV还未确定为还未确定为IM的病因之前，的病因之前，1932年

11、引入临床年引入临床实践诊断实践诊断IM。当时发现。当时发现IM患者的血清或血浆可以凝集马或绵羊的红细胞。该抗体在病患者的血清或血浆可以凝集马或绵羊的红细胞。该抗体在病程第程第12周出现，持续约周出现，持续约6个月。在青少年原发性个月。在青少年原发性EBV感染中其阳性率可达感染中其阳性率可达80-90，约约10的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应。小于的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应。小于5岁者，很可能阴性。有报道称岁者，很可能阴性。有报道称50的的4岁以下岁以下EBV感染感染IM患者该试验可为阴性。患者该试验可为阴性。现在学习的是第5页，共15页 3、EBV病毒载量检测：病毒载量检测：EBV载

12、量检测可以鉴别载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病相关疾病患者高水平活动性感染。活动性患者高水平活动性感染。活动性EBV感染或感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的EBV-DNA载量，载量，其血清或血浆中检测不到其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。 EBV载量检测有多种方法，载量检测有多种方法，Real-time PCR是目前最主要的监测是目前最主要的监测EBV载量的方法，有较强的载量的方

13、法，有较强的敏感性和特异性。不同的敏感性和特异性。不同的EBV疾病进行疾病进行Real-time PCR检测时，需要的标本不同。检测时，需要的标本不同。 IM患者不推荐进行患者不推荐进行EBV载量检测。载量检测。IM患者外周血中患者外周血中EBV载量在载量在2周内达到峰值，随后周内达到峰值，随后很快下降，病程很快下降，病程22天后，所有天后，所有EBV-IM血清中均检测不到血清中均检测不到EBV核酸核酸8。 CAEBV患者外周血中患者外周血中EBV载量较潜伏感染个体明显升高。外周血单个核细胞载量较潜伏感染个体明显升高。外周血单个核细胞(PBMC)和血浆和血浆血清均被用来检测血清均被用来检测EB

14、V载量，但载量，但PBMC中中EBV-DNA水平有助于水平有助于CAEBV的诊断。绝大多的诊断。绝大多数数CAEBV患者患者PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝g DNA，而部分，而部分CAEBV患者血浆血患者血浆血清中清中EBV-DNA检测阴性。检测阴性。CAEBV患者血浆血清中患者血浆血清中EBV-DNA水平与病情严重程度和预后水平与病情严重程度和预后有关。有关。 EBV-HLH患者外周血单个核细胞（患者外周血单个核细胞（PBMC）和血浆血清均含有很高的）和血浆血清均含有很高的EBV-DNA载量，而载量，而且监测且监测EBV-HLH患者血清中患者血清中EBV-DNA

15、载量有助于评估治疗效果。载量有助于评估治疗效果。现在学习的是第6页，共15页4、EBERS原位杂交试验：原位杂交试验：EBV潜伏感染的细胞含有火量的潜伏感染的细胞含有火量的EBERlEBER2（EBERS）转录子，其）转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个EBV潜伏感染的细潜伏感染的细胞含有大约胞含有大约106拷贝拷贝EBERS，被认为，被认为EBV潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中EBERS是诊断肿瘤是否是诊断肿

16、瘤是否EBV相关的金标准。相关的金标准。现在学习的是第7页，共15页三、儿童三、儿童EBVEBV感染相关疾病的诊断感染相关疾病的诊断1、传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM) IM是原发性是原发性EBV感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结肿大，可感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。IM是一良性自限性疾病，多数预后良好。少数可是一良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。出现噬血综合征等严重并发症。 1.1、临床特点：与西方发达国家、临床特点：与西方发达国

17、家IM发病高峰为青少年和年轻成人不同，我国儿童发病高峰为青少年和年轻成人不同，我国儿童IM发病高峰在学发病高峰在学龄前和学龄儿童，但两者的临床表现相似，具体特点如下：（龄前和学龄儿童，但两者的临床表现相似，具体特点如下：（1）发热：约）发热：约1周，重者周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎：）咽峡炎： 50有灰白色渗出物，有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分病例上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（4）脾脏）脾脏肿大：肿大：50

18、的病例可伴脾大，持续的病例可伴脾大，持续23周。周。(5)肝脏肿大：发生率约肝脏肿大：发生率约1015。（。（6）皮）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。现在学习的是第8页，共15页1.2、诊断指南：西方发达国家应用较多的是、诊断指南：西方发达国家应用较多的是1975年年Hoaglands提出的标准：（提出的标准：（1）临床三联征：发）临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病；（热、咽峡炎、淋巴结病；（2）外周血淋巴细胞比例）外周血淋巴细胞比例50和异型淋巴细胞比例和异型淋巴细胞比例1

19、0；（；（3）血清嗜异凝集抗体阳性。上述标准的适应人群是血清嗜异凝集抗体阳性。上述标准的适应人群是1030岁的岁的IM病例。我国病例。我国IM发病的高峰发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童，其血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例年龄在学龄前和学龄儿童，其血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例10的病例在学龄前儿童的病例在学龄前儿童IM中只有中只有41.811，因此，下列诊断标准，因此，下列诊断标准5更适合在我国儿科临床中更适合在我国儿科临床中应用：（应用：（1）下列临床症状中的）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：项：发热、咽峡炎、颈淋巴结

20、大、肝脏肿大、脾脏肿大：（2）下列）下列3条实验室检查中任一项：抗条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗阴性；抗EBV-CA-IgM阴性，但抗阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上。同时满足以上2条者可以诊断条者可以诊断为为EBV-IM。现在学习的是第9页，共15页1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主。（多数预后良好，以对症治疗

21、为主。（1）休息。急性期应注意休息，如肝）休息。急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（2）在疾病早期，可以考虑使用如）在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止DNA链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻断宿主细胞。，选择性地阻断宿主细胞。mRNA的传递和蛋白

22、合成，使病毒不能复制。（的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（3）抗生素的）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（激素可明显减轻症状。（5）防

23、治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于避免运动，由于IM脾脏的病理改变恢复很慢，因此，脾脏的病理改变恢复很慢，因此，IM患儿尤其青少年应在症状改善后患儿尤其青少年应在症状改善后23个月甚至个月甚至6个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。IM患儿应尽患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。现在学习的是第10页，共15页2、慢性活动性、慢性活动性EBV感染感染(C

24、AEBV) 原发感染后原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发的个体，原发EBV感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为IM症状持症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称

25、为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。北京儿童医院曾报道预后较差，部分最后并发淋巴瘤。北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征，随访的感染病例的临床特征，随访的42例患者中，例患者中，26.2(11/42)在发病后在发病后7个月至个月至3年内死亡年内死亡12。1.1、临床特点：、临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘

26、样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括HLH、恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。病。1.2、诊断指南：诊断、诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：可参考如下标准：1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续似症状和体征：一段来说，下述症状持续3个月以上方可诊断个月以上方可诊断CAEBV，包括

27、发烧、持续性，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，疱及蚊虫过敏等，2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断条即可诊断CAEBV：(1)血清血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（阳性

28、细胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝/g DNA，（，（4）受累组织中）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：（免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。前已知疾病所致的上述临床表现。现在学习的是第11页，共15页1.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（合

29、治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：（）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：（）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，往往）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和细胞因子。可用）干扰素和细胞因子。可用或或干扰素和白介素干扰素和白介素2等制剂。等制剂。3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocvtosis, HLH)是以发热、肝脾肿大、是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一

30、组临床综合征，是一种严重威胁患儿血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年生存率仅年生存率仅22，近年免疫化疗的采用已使该病，近年免疫化疗的采用已使该病3年生年生存率上升至存率上升至60。HLH分为两种类型：遗传性分为两种类型：遗传性HLH和继发和继发HLH。遗传性。遗传性HLH又包括：又包括：1）原发原发HLH又称家族性又称家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常发生，通常发生在婴幼儿：在婴幼儿：2）

31、先天免疫缺陷病相关的）先天免疫缺陷病相关的HLH，包括，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、连锁淋巴组织增殖综合征、CMdiak-Higashi综合征、格里塞利综合征综合征、格里塞利综合征2型等。继发性型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病。病等多种疾病。 EBV-HLH是是EBV感染诱发的一类感染诱发的一类HLH，是继发性，是继发性HLH中最重要的类型，多见于日本及中国中最重要的类型，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为等亚洲人群，其发病机制为EBV感染的感染的CTL细胞和细胞和NK细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞细胞去功能化，变成大颗粒

32、淋巴细胞(LGLs)并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。部分病人存在基因突变，目前证实的相关基因有部分病人存在基因突变，目前证实的相关基因有PRFl、SH2D1A、UNCl3D和和STXll等等13。若证实有相关基因突变，则诊断为家族性若证实有相关基因突变，则诊断为家族性HLH。现在学习的是第12页，共15页1.1、临床特点：、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、

33、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。表现，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、哐下肿胀等。哐下肿胀等。1.2、诊断指南：、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLH的诊断和的诊断和E

34、BV感染两个方面。（感染两个方面。（1）HLH诊断标诊断标准：依据准：依据HLH-2004方案，以下方案，以下8条有条有5条符合即可诊断条符合即可诊断HLH：发烧；脾脏增大；外：发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板，血小板100109/L，中性粒细胞，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白降低或缺乏；血清铁蛋白500mg/L：可溶性：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/

35、ml。(2)EBV感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染；分感染或活动性感染；分子生物学方法包括子生物学方法包括PCR、原位杂交和、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测织检测EBV阳性。阳性。现在学习的是第13页，共15页1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（疗外

36、，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化学免疫疗法：自）化学免疫疗法：自HLH-94治疗方案应用以治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在来，病人的预后获得很大改善。最新的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的方案基础上修订而成的HLH-04方案方案14。该方案包括足叶乙甙。该方案包括足叶乙甙(etoposide，VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周。（周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁淋巴组织增生症和慢性活性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性动性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗15,16。（。（3）抗）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对特异性治疗对EBV-HLH无效。无效。v 现在学习的是第14页，共15页感谢大家观看2022-8-21现在学习的是第15页，共15页