丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎.ppt

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1、丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎现在学习的是第1页，共41页英文名称英文名称hepatitis C viral infection with glomerulonephritis现在学习的是第2页，共41页别名别名Non-A non-B hepatitis virus infection with glomerular nephritis；Non-A non-B hepatitis virus infection with glomerulonephritis；非甲非乙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎；非甲非乙型肝炎病毒感染与肾小球性肾炎现在学习的是第3页，共41页类别类别肾内科/继发性肾脏疾病/肝脏疾

2、病引起的肾损害现在学习的是第4页，共41页ICD号号N16.0*现在学习的是第5页，共41页概述概述 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一单链RNA病毒，首先发现于1989年，现估计全球约有100106感染者，主要经血制品传播及使用静脉毒品传播。近10年对HCV感染与肾小球疾患间的关系认识逐渐增多，现认为HCV相关的肾损害主要包括： 冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(cryoglobulinemic MPGN)，非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性肾病(membranous nephropathy，MN)。现在

3、学习的是第6页，共41页流行病学流行病学 HCV呈世界不平衡性分布，南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高，西欧、北美和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计，目前全世界至少有1亿HCV携带者，每年新发病例在美国和西欧各为17万，日本为35万，并有上升趋势。我国19921995年全国30个省、市、自治区调查结果为丙肝流行率3.2%，其中辽宁省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。丙型病毒性肝炎相关肾炎的发病情况应与HCV相一致。现在学习的是第7页，共41页流行病学流行病学 丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者，携带HCV的供全血与供血

4、浆人员的传染源作用尤其重要。HCV的传播途径主要有以下几方面： 1.经血传播 HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率国内外报告差异较大，可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中，血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的因子引起的丙型肝炎暴发。现在学习的是第8页，共41页流行病学流行病学 经常暴露血液者，如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者，输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析，抗-

5、HCV阳性率为60.54%。 2.性接触传播 关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同，但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。 3.母婴传播 HCV的母婴传播及其传播率一直有争议，各家报道有很大差异。现在学习的是第9页，共41页流行病学流行病学由于HCV极易发生变异，因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现，同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%，显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。一般认为HCV的母婴传播率较低(10%)。 4.家庭内接触传播 虽然经血传播是丙型肝

6、炎最有效的传播方式，但至少15%30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA阳性，提示性接触及日常生活接触可能传播HCV，但机率较低。现在学习的是第10页，共41页病因病因 HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%型冷球蛋白血症患者及50%型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括： 血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组

7、织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。现在学习的是第11页，共41页病因病因现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下： 1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4时呈可逆性沉淀的-球蛋白，因组分不同而分为3型： 型冷球蛋白为继

8、发于多发性骨髓瘤等单克隆-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白；型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性；型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。现在学习的是第12页，共41页病因病因约50%型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在型冷球蛋白血症患者则少有发生。 2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。 3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综

9、合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。现在学习的是第13页，共41页发病机制发病机制病因： HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%型冷球蛋白血症患者及50%型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括： 血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于

10、肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原。现在学习的是第14页，共41页发病机制发病机制现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下： 1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4时呈可逆性沉淀的-球蛋白，因组分不同而分为3型： 型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白；型冷球蛋白为混合

11、性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性；型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。现在学习的是第15页，共41页发病机制发病机制约50%型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在型冷球蛋白血症患者则少有发生。 2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。 3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检

12、测到HCV相关性蛋白。现在学习的是第16页，共41页临床表现临床表现 1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为226周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为733天，平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。 丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察40%50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过。现在学习的是第17页，共41页临床表现临床表现急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清

13、抗-HCV持续高滴度阳性。因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括： 现在学习的是第18页，共41页临床表现临床表现血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全，约25%患者肾病综合征为最初表现。常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。现在学习的是第

14、19页，共41页实验室检查实验室检查 1.尿液检查 可出现血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。 2.血液检查 白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时，可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。 3.肝功能试验 对有急性肝炎症状者可进行以下检查： (1)血清胆红素： 病人在黄疸期血清胆红素逐天升高，多在12周内达高峰。现在学习的是第20页，共41页实验室检查实验室检查 (2)血清酶测定： 血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶

15、活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。 谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。 在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著。现在学习的是第21页，共41页实验室检查实验室检查 ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、

16、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。 血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。现在学习的是第22页，共41页实验室检查实验室检查酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。 (3)蛋白代谢功能试验： 低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，低A1b血症

17、和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。 甲胎蛋白(AFP)： 在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。现在学习的是第23页，共41页实验室检查实验室检查病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。 血氨测定： 重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发

18、生和重度也可不一致。 (4)凝血酶原时原时间(Pt)及活动度(PTA)： 肝病时相关凝血因子合成减少，可引起Pt延长，Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如(46h)、(4860h)、(7296h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。现在学习的是第24页，共41页实验室检查实验室检查重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况，应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验： 血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC2.6mmol/L时预后甚差。血清三酰

19、甘油 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。 4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。现在学习的是第25页，共41页实验室检查实验室检查检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。现在学习的是第26页，共41页其他辅助检查其他辅助检查 冷球蛋白血症性MPGN患者病理类似原发性型MPGN，但可见较密集的巨噬细胞浸润，肾小球毛细血管腔内可见透明血栓，电镜下见致密沉积物呈指纹样结构。少数患者病理可为原发性型MPGN样改变。肾活检见单核细胞浸润及肾小球大量免疫复合物沉积。现在学习的是第2

20、7页，共41页诊断诊断 丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的。在混合型冷球蛋白血症中，肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性，冷沉淀物阳性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球。现在学习的是第28页，共41页诊断诊断一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女，有滥用药物史，表现

21、为虚弱、紫癜、关节痛、颜面及双下肢水肿，此病员有肾性蛋白尿，肾功能丧失，混合性冷球蛋白血症。因而，本病临床表现并无特异性。 目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断，除符合丙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条： 1.有蛋白尿或血尿。 2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性。 3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在，即冷沉淀物阳性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。现在学习的是第29页，共41页诊断诊断 4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球，故肾活检也可呈阴

22、性。肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外其他继发性肾小球疾病。 鉴于我国为肝病高流行区，且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。现在学习的是第30页，共41页鉴别诊断鉴别诊断 HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。现在学习的是第31页，共41页治疗治疗 1.一般治疗 HCV肾损害的治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优

23、质蛋白饮食；有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.250.5mg/(kg次)，34次/d次；必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂减轻蛋白尿，可给ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)12mg/(kgd)，23次/d。 2.抗病毒治疗 HCV肾损害的特异性治疗包括干扰素及利巴韦林的抗病毒治疗。现在学习的是第32页，共41页治疗治疗 大量报道已证实干扰素(IFN-)对HCV肾损害的疗效。在14例伴或不伴冷球蛋白血症的HCV MPGN患者，干扰素(IFN-)300万U皮下注射，每周3次，治疗612个月

24、后约50%患者血清HCV RNA阴性，尿蛋白下降60%。而在另一前瞻性研究中，60%HCV冷球蛋白血症性MPGN患者在干扰素(IFN-)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月后HCV RNA阴性，冷球蛋白滴度下降，肾功能改善。但均发现停止干扰素(IFN-)治疗后大多数患者会有病毒血症、冷球蛋白血症及肾脏病的复发。现在学习的是第33页，共41页治疗治疗对常规剂量干扰素(IFN-)治疗失败的患者，更大剂量的干扰素(IFN-)治疗可能有效。有报道1例HCV MPGN患者予干扰素(IFN-)300万U皮下注射，每周3次，6个月后无反应，将干扰素(IFN-)剂量增至1000万U皮下注射，每周2次，再续

25、以1000万U皮下注射，每周3次，使用6周后，出现HCV RNA及冷球蛋白阴性，肾脏病变缓解。延长干扰素(IFN-)疗程至18个月已证实对HCV肝脏病变有益，可致肝脏组织学活动度降低，转氨酶持续正常，但在HCV肾损害中尚未有评价。现在学习的是第34页，共41页治疗治疗干扰素(IFN-)的主要副作为流感性症状、失眠及不适感，在某些HCV感染患者干扰素(IFN-)可能诱导或加重肾脏病变，使用干扰素(IFN-)时应注意对某些患者的肾损害。目前对HCV肾损害患者，干扰素(IFN-)300万U皮下注射，每周3次，使用至少12个月的疗程认为是标准治疗方案。延长至18个月的治疗方案也有尝试。 3.对急性重症

26、HCV肾损害患者(如出现急性肾功能衰竭、神经病变)的治疗 应先使用血浆置换联合免疫抑制治疗，以去除循环冷球蛋白及阻止新的抗体生成。现在学习的是第35页，共41页治疗治疗治疗方法为血浆置换每次3L置换量，3次/周治疗23周；甲泼尼龙0.51g/d静脉滴注，连用3天后续以常规口服泼尼松；环磷酰胺2mg/kg，治疗24个月。在泼尼松剂量减至20mg/d时方可开始干扰素(IFN-)抗病毒治疗。 利巴韦林(三氮核苷，病毒唑，ribavirin)是抗病毒的核苷类似物，与干扰素(IFN-)联合治疗HCV感染，较单独干扰素(IFN-)治疗可获得更好的病毒血症的持续缓解。推荐方案为利巴韦林11.2g/d口服及干

27、扰素(IFN-)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月。现在学习的是第36页，共41页治疗治疗但尚未见利巴韦林及干扰素(IFN-)联合用药治疗HCV肾损害的研究，有一个案报道联合用药治疗HCV冷球蛋白血症性MPGN有效。鉴于联合治疗对HCV患者病毒的有效清除，因许多HCV MPGN患者体内有高水平的HCV RNA，故可预测利巴韦林与干扰素(IFN-)联合治疗对HCV肾损害较单独干扰素(IFN-)治疗更有效。但利巴韦林主要从肾脏清除，在Ccr50ml/min时须慎用。现在学习的是第37页，共41页预后预后 HCV肾损害患者临床经过多变，但一般预后尚好。患者如有严重蛋白尿、肾功能不全、高病毒滴度

28、及肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，则提示肾病进展的危险性增大。现在学习的是第38页，共41页预防预防 HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施。血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。 本病的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，目前HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨。现在学习的是第39页，共41页预防预防HCV肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。现在学习的是第40页，共41页现在学习的是第41页，共41页