临床试验生物统计的认识和实践.ppt

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1、现在学习的是第1页，共46页n中国卫生信息学会（中国卫生信息学会（中国卫生统计学会中国卫生统计学会）1984年年成立前成立前，在老在老一辈医学统计学家郭祖超，薛仲三，许世瑾，李光荫一辈医学统计学家郭祖超，薛仲三，许世瑾，李光荫等老教授等老教授的的培养指导下，第二代医学统计学家，如杨树培养指导下，第二代医学统计学家，如杨树勤勤，田凤调，田凤调，丁道芳丁道芳，周有尚，陆守曾周有尚，陆守曾,金丕焕等教授，迅速成长，已经颇有规模。金丕焕等教授，迅速成长，已经颇有规模。当时出版的主要当时出版的主要著作著作，主要参考书有：，主要参考书有：1.郭祖超主编：医用数理统计方法（第三版）（增订版），郭祖超主编：医

2、用数理统计方法（第三版）（增订版），北京，人民卫生出版社北京，人民卫生出版社,1988 郭祖超郭祖超教授教授主编主编的的“医学与生物统计方法医学与生物统计方法”（第一版）正中书局（第一版）正中书局 1948年出版年出版，“医用数理统计方法医用数理统计方法”（第二版）北京，人民卫生出版社（第二版）北京，人民卫生出版社,1963年出年出版版 现在学习的是第2页，共46页2. 杨树勤，郭祖超主编中国医学百科全书，医学杨树勤，郭祖超主编中国医学百科全书，医学统计学分册上海：上海科学技术出版社，统计学分册上海：上海科学技术出版社，1982,43. 杨树勤主编（四川医学院）卫生统计学，北京杨树勤主编（四川

3、医学院）卫生统计学，北京，人民卫生出版社，人民卫生出版社,1978 4.许世瑾许世瑾,金丕焕主编（上海第一医学院）金丕焕主编（上海第一医学院）:医用统医用统计方法，计方法，上海，上海科学技术出版社上海，上海科学技术出版社，1978现在学习的是第3页，共46页医学统计学是运用统计学的原理和方法，结合医学、生物学实际，研究数医学统计学是运用统计学的原理和方法，结合医学、生物学实际，研究数字资料的搜集，整理、分析和统计推断的一门学科。字资料的搜集，整理、分析和统计推断的一门学科。 医学统计学是进行医医学统计学是进行医学科学研究所必需的重要手段学科学研究所必需的重要手段 医学统计学（医学统计学（Med

4、ical Statistics）生物统计学生物统计学(biostatistics)、卫、卫生统计学生统计学(health statistics) 是统计学原理和方法上互有联系的不同学是统计学原理和方法上互有联系的不同学科领域，既有区别，又无截然界限。科领域，既有区别，又无截然界限。 医学统计学侧重于医学的生物学方面。医学统计学侧重于医学的生物学方面。 卫生统计学侧重于医学卫生的社会方面卫生统计学侧重于医学卫生的社会方面。 生物统计学应用于生物学研究，包括农业、林业、生物学、医学等方面生物统计学应用于生物学研究，包括农业、林业、生物学、医学等方面， 由于可把人也理解为属于生物学范畴，因而生物统计

5、学比医学统计学范由于可把人也理解为属于生物学范畴，因而生物统计学比医学统计学范围更广。围更广。现在学习的是第4页，共46页n主要内容主要内容有有:n1）统计研究设计、统计研究设计、n2） 统计描述、统计描述、n3）统计推断、统计推断、n4）研究联系、分类和检测等研究。研究联系、分类和检测等研究。现在学习的是第5页，共46页 统计研究设计统计研究设计statistical investigation and design除了除了要从医要从医学统计学角度考虑学统计学角度考虑设计方法外设计方法外，还要考虑还要考虑以较少的人力、物力、时间以较少的人力、物力、时间取得更多的较可靠的取得更多的较可靠的资资

6、料和信息。料和信息。 统计研究设计有两类：调查设计和实验（或试验）设计。实验统计研究设计有两类：调查设计和实验（或试验）设计。实验（或试验）与调查的主要区别是：在实验中，研究者能较主动（或试验）与调查的主要区别是：在实验中，研究者能较主动地安排实验因素，控制实验条件，排除非实验因素的干扰，如地安排实验因素，控制实验条件，排除非实验因素的干扰，如动物实验以及以人作研究对象的临床试验；在调查中，研究者动物实验以及以人作研究对象的临床试验；在调查中，研究者较被动地进行观察，只希望干扰尽可能地减少，或通过分组来较被动地进行观察，只希望干扰尽可能地减少，或通过分组来控制，如现场调查。实验与调查在设计上不

7、尽相同，但在实际控制，如现场调查。实验与调查在设计上不尽相同，但在实际工作中有时难于截然分开，而且经常结合应用。如有的现场调工作中有时难于截然分开，而且经常结合应用。如有的现场调查可为实验提供线索，而实验成果又必须回到现场实践去验证查可为实验提供线索，而实验成果又必须回到现场实践去验证，再通过调查来说明。，再通过调查来说明。现在学习的是第6页，共46页这里将这里将实验实验设计和设计和试验设计试验设计，放在统一的栏目下。又对临床试验，放在统一的栏目下。又对临床试验规定：规定： 临床试验是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律的试验临床试验是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律的试验。包括研

8、究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标；根据。包括研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标；根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型；研究影响疗效的因素病因或临床转归等制定疾病的临床分型；研究影响疗效的因素及疗效对比等。其中以疗效对比最为常用，它是将某种新的治及疗效对比等。其中以疗效对比最为常用，它是将某种新的治疗方法在部分病人中试用，与一般方法或无处理对照进行比较疗方法在部分病人中试用，与一般方法或无处理对照进行比较，对其临床疗效作出科学的估计。临床试验除应遵循实验设计，对其临床疗效作出科学的估计。临床试验除应遵循实验设计的基本原则和方法外，在病例选择、设立对照、疗法选择、避的基本原则和方

9、法外，在病例选择、设立对照、疗法选择、避免试验偏性及效果评价方面均有其特点。免试验偏性及效果评价方面均有其特点。 现在学习的是第7页，共46页n在郭祖超教授的名著在郭祖超教授的名著1963年版年版医用数医用数理统计方法理统计方法指出：试验设计是医学统指出：试验设计是医学统计学的重要组成部分，在该书的实验设计学的重要组成部分，在该书的实验设计一章中，内容有随机数、完全随机化计一章中，内容有随机数、完全随机化设计、配偶组设计、随机单位组设计、设计、配偶组设计、随机单位组设计、拉丁方设计、不完全单位组设计、析因拉丁方设计、不完全单位组设计、析因设计和样本大小的估计。设计和样本大小的估计。 现在学习的

10、是第8页，共46页 在郭祖超教授在郭祖超教授医用数理统计方法医用数理统计方法第三版第三版1988年年增订版增订版中又由著名第二代医学统计学家中又由著名第二代医学统计学家杨树勤教授执笔增加调查设计一章，内容有医学杨树勤教授执笔增加调查设计一章，内容有医学科研中的统计设计、调查计划、调查方法、整理科研中的统计设计、调查计划、调查方法、整理分析计划、抽样设计、样本含量估计和非抽样误分析计划、抽样设计、样本含量估计和非抽样误差的控制。差的控制。现在学习的是第9页，共46页n临床试验指导性的文件之一的赫尔辛基临床试验指导性的文件之一的赫尔辛基宣言，是宣言，是1964年年7月，在第月，在第18届世界医届世

11、界医学大会上通过的。学大会上通过的。1984年以前，我国除年以前，我国除了中药以外的药品，主要由国外进口了中药以外的药品，主要由国外进口, 以以后国内虽然也有生产后国内虽然也有生产, 但基本上为仿制品但基本上为仿制品, 当时在药品注册管理上并未要求作临床当时在药品注册管理上并未要求作临床试验。试验。现在学习的是第10页，共46页 1984年以前，只有少数统计专家参加临床试验年以前，只有少数统计专家参加临床试验，生物统计工作主要是数据的统计分析，统计软，生物统计工作主要是数据的统计分析，统计软件包应用很少，涉及方案制定也很少。从现在的件包应用很少，涉及方案制定也很少。从现在的观点看，当时的方法不

12、是很正规，何况当时国家观点看，当时的方法不是很正规，何况当时国家卫生部的法规要求也不够严格，有些甚至没有公卫生部的法规要求也不够严格，有些甚至没有公布法规。临床试验药品注册审评也没有专门的生布法规。临床试验药品注册审评也没有专门的生物统计专家组。国内外临床试验生物统计学的要物统计专家组。国内外临床试验生物统计学的要求差距较大。求差距较大。现在学习的是第11页，共46页 在第一在第一，二，二代代医学统计医学统计学家带领下，第三代学家带领下，第三代医学统计医学统计学家迅速成长学家迅速成长，他们经过培训，掌握了试验设计方法，统计模型，多元统计，他们经过培训，掌握了试验设计方法，统计模型，多元统计方法

13、，计算机算法语言，统计软件包方法，计算机算法语言，统计软件包，数据库技术，数据库技术，又有良好又有良好的医学背景。的医学背景。纷纷到国外深造，又参加了许多良好设计临床试验纷纷到国外深造，又参加了许多良好设计临床试验的实践，国外的医学统计的实践，国外的医学统计学家学家，也回国服务，也回国服务，为医学统计学的发为医学统计学的发展开创了新的局面。展开创了新的局面。 统计统计学家学习学家学习过的过的算法语言，有算法语言，有ALGOL60,FORTRAN,BASIC,PASCAL等语言；学习各种统计软件包，有等语言；学习各种统计软件包，有SAS软件包软件包,BMDP,SPSS,GLM和和Splus等等等

14、等软件包；学习软件包；学习过的过的各种多元统计分各种多元统计分析方法，有多元回归，逐步回归，析方法，有多元回归，逐步回归，Logistic回归，回归，Cox回归，判别回归，判别分析，逐步判别分析，聚类分析，主成分分析，典型相关分析，分析，逐步判别分析，聚类分析，主成分分析，典型相关分析，蒙特卡罗方法蒙特卡罗方法，Boots trap方法方法等等等等。现在学习的是第12页，共46页n随着世界各国新药开发增多随着世界各国新药开发增多, 临床试验管理加强临床试验管理加强, 1985年后，各国先后制定颁发了各自的药物临年后，各国先后制定颁发了各自的药物临床试验管理规范。其中有，欧洲共同体床试验管理规范

15、。其中有，欧洲共同体( 1986 1988 年年) 、英国、英国( 1986 年年) 、法国、法国( 1987 年年) 、韩国、韩国( 1987 年年) 、北欧、北欧( 1989年年)、日本日本( 1989 年年) 、加拿大、加拿大( 1989 年年) 、和澳大利、和澳大利亚亚( 1991 年年)。, 世界卫生组织世界卫生组织(WHO) 1980 年代年代末，着手拟定世界卫生组织药物临床试验管理末，着手拟定世界卫生组织药物临床试验管理规范，并且于规范，并且于1993 年公布。年公布。 现在学习的是第13页，共46页n1990年由美国、日本和欧盟三方的政府年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部

16、门和制药行业，发起了药品注册部门和制药行业，发起了ICH会议（人用药物注册技术要求国际协调会议（人用药物注册技术要求国际协调会议会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）；以）；以后每两年举行一次会议。后每两年举行一次会议。 现在学习的是第14页，共46页n中国也加强了临床试验的管理，公布了一系列的法规，中国也加强了临床试验的管理，公布了一系列的法规，例如：例如：n1984年国家公布了中华人民共和

17、国药品管理法；年国家公布了中华人民共和国药品管理法；1985年年7月日国家卫生部公布了月日国家卫生部公布了“新药审批办法新药审批办法”；其中第十一条规定：新药临床试验一般分期进行。显其中第十一条规定：新药临床试验一般分期进行。显然与国外的提法不一致；第十二条规定新药临床研究的然与国外的提法不一致；第十二条规定新药临床研究的病例数，虽然不合理地规定了一些固定的病例数，但是病例数，虽然不合理地规定了一些固定的病例数，但是，表明了需要根据专业和统计学要求决定病例数。，表明了需要根据专业和统计学要求决定病例数。 现在学习的是第15页，共46页 1999年年4月月22日国家药品监督管理局又公布了日国家药

18、品监督管理局又公布了“新药审批新药审批办法办法”，其中规定了临床试验分成期。，其中规定了临床试验分成期。 1992年由中国国家卫生部的指派，我国专家启动了中年由中国国家卫生部的指派，我国专家启动了中国的临床试验管理规范（国的临床试验管理规范（GCP）工作，并且于）工作，并且于1999年年9月月1日国家药品监督管理局令日国家药品监督管理局令(第第13号号)，首次发布了，首次发布了“药品药品临床试验管理规范（临床试验管理规范（GCP）”， 2003年再次发布时，改称为年再次发布时，改称为 “药物临床试验质量管理规药物临床试验质量管理规范（范（GCP）”.现在学习的是第16页，共46页n更多学者进出

19、国门，回国报告了国外临更多学者进出国门，回国报告了国外临床试验的做法和有关的临床试验法规，床试验的做法和有关的临床试验法规，也推动了国内的临床试验的正规化。在也推动了国内的临床试验的正规化。在国家卫生部药品审评部门，国家药监局国家卫生部药品审评部门，国家药监局，临床试验的研究医师，生物统计学家，临床试验的研究医师，生物统计学家和申办者一起的推动下，初步确立了生和申办者一起的推动下，初步确立了生物统计在临床试验中的地位。物统计在临床试验中的地位。现在学习的是第17页，共46页n临床试验是有人体受试者（包括病人或健康临床试验是有人体受试者（包括病人或健康志愿者）参加的一个有计划的医学研究，志愿者）

20、参加的一个有计划的医学研究， 在在这个研究中，研究者能够，而且必须能够控这个研究中，研究者能够，而且必须能够控制处理方法（或干预方法），研究者还可能制处理方法（或干预方法），研究者还可能要求控制（或降低）导致研究结果产生变异要求控制（或降低）导致研究结果产生变异的因素，以排除评价研究结果时产生的偏倚的因素，以排除评价研究结果时产生的偏倚。所以临床试验是在研究者可控的，合适安。所以临床试验是在研究者可控的，合适安排条件下开展的一系列观察研究。排条件下开展的一系列观察研究。现在学习的是第18页，共46页n临床试验可以按照处理（临床试验可以按照处理（Treatment）的不同类）的不同类型加以划分，

21、绝大多数的临床试验中的处理是药型加以划分，绝大多数的临床试验中的处理是药品品(包括中药包括中药,化学药品化学药品,治疗用生物制品和预防用治疗用生物制品和预防用生物制品生物制品)，用以评价药品的安全性和有效性，用以评价药品的安全性和有效性，其他处理还可能是预防和治疗作用的医疗器械其他处理还可能是预防和治疗作用的医疗器械，治疗方法等，有时还会涉及到有人体受试者，治疗方法等，有时还会涉及到有人体受试者参加的疾病机理，治疗机理的研究。参加的疾病机理，治疗机理的研究。现在学习的是第19页，共46页n指任何在人体（病人或健康志愿者）指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭进行药品的

22、系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及示试验药品的作用、不良反应及/或或试验药品的吸收、分布、代谢和排泄试验药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药品的疗效与安全，目的是确定试验药品的疗效与安全性。性。 现在学习的是第20页，共46页n用于注册目的必须完成的临床试验称为注册临床试验用于注册目的必须完成的临床试验称为注册临床试验.n药品药品(包括中药包括中药,化学药品化学药品,治疗用生物制品和预防用生治疗用生物制品和预防用生物制品物制品)注册注册.是指国家食品药品监督管理局根据药品注册是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全申请人

23、的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。申请的审批过程。n用于药品注册目的必须完成的临床试验称为药物注册用于药品注册目的必须完成的临床试验称为药物注册临床试验临床试验.现在学习的是第21页，共46页ICH发布的一系列文件发布的一系列文件,其中有其中有:E3 : 临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容E3 Structure and Content of Clinical Study ReportsE6 : 临床试验管理规范指南临床试验管理规范指南E6 Good Cl

24、inical Practice: Consolidated Guideline E9临床试验的统计学指导原则临床试验的统计学指导原则E9 Statistical Principles for Clinical TrialsE10 : 临床试验中对照组的选择临床试验中对照组的选择E10 Choice of Control Group in Clinical Trials临床试验非劣效性指导原则临床试验非劣效性指导原则 Guidance for Industry Non-Inferiority Clinical Trials U.S. Department of Health and Human

25、Services Food and Drug Administration Center。March 2010 现在学习的是第22页，共46页1. 药品注册管理办法药品注册管理办法 2007.10.1国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 2. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则原则 2005.73. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 2005.74. 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 2003.8.65. 医疗器械临床试验规定（局令第医疗器械临床试验规定

26、（局令第5号）号）2004.1.17 国家食国家食品药品监督管理局品药品监督管理局6.各种适应症药物的临床试验技术指导原则各种适应症药物的临床试验技术指导原则 。现在学习的是第23页，共46页 药品注册管理办法药品注册管理办法第第3939条规定条规定: :申请人完成临床试验后，应当向国申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数验总结报告、统计分析报告以及数据库据库. .现在学习的是第24页，共46页n发展中的临床试验对生物统计学提出了很高的要求发展中的临床试验对生物统计学提出了很高的要求.生物生物统计学在满足临床试验

27、需要的同时统计学在满足临床试验需要的同时, 也发展了自己也发展了自己,形成形成了新的发展方向了新的发展方向-临床试验生物统计学临床试验生物统计学.n临床试验生物统计学的发展临床试验生物统计学的发展,既能完满地回答临床试验既能完满地回答临床试验的需求的需求,又丰富了生物统计的教学内容又丰富了生物统计的教学内容,也能够对其他也能够对其他医学研究提供充分的生物统计学支持医学研究提供充分的生物统计学支持.n这就是临床试验与生物统计结合的意义这就是临床试验与生物统计结合的意义.现在学习的是第25页，共46页1.确定了国家药品审评，医疗器械审评的生物统计专家组确定了国家药品审评，医疗器械审评的生物统计专家

28、组2.有关规范和指导原则的起草修订有关规范和指导原则的起草修订3.参加的由国家食品和药品监督管理局主持的，有关临床试验的生物统参加的由国家食品和药品监督管理局主持的，有关临床试验的生物统计学重要学术会议。计学重要学术会议。4.以生物统计专家身份，作为讲师团成员，在国家食品和药品监以生物统计专家身份，作为讲师团成员，在国家食品和药品监督管理局，药物临床试验机构，有关的临床试验生物统计学培训督管理局，药物临床试验机构，有关的临床试验生物统计学培训班和班和GCP培训班上的讲课。培训班上的讲课。5.与申办方，临床试验机构，研究者合作，承担各个临床试验项目与申办方，临床试验机构，研究者合作，承担各个临床

29、试验项目的方案设计，数据的方案设计，数据管理管理，生物统计工作，生物统计工作。现在学习的是第26页，共46页n目前，临床试验生物统计学已经是许多高等医学目前，临床试验生物统计学已经是许多高等医学院校的硕士研究生，博士研究生的选修，必修课院校的硕士研究生，博士研究生的选修，必修课程，也是国家食品和药品监督管理局，药物临床程，也是国家食品和药品监督管理局，药物临床试验机构，有关的试验机构，有关的GCP培训班上必需的讲课内培训班上必需的讲课内容。容。n除了临床试验生物统计学专著外，有关药品临除了临床试验生物统计学专著外，有关药品临床试验教材和专著中一定会有专门的临床试验床试验教材和专著中一定会有专门

30、的临床试验生物统计章节。生物统计章节。 现在学习的是第27页，共46页n中国卫生信息学会（中国卫生信息学会（中国卫生统计学会中国卫生统计学会）n1984年第一届开始就设立了，年第一届开始就设立了，统计理论与方法学组统计理论与方法学组,n1998年年第四届统计理论与方法学组第四届统计理论与方法学组,改为改为统计理论与方法专业统计理论与方法专业委员会委员会，下面设立，下面设立三个学组三个学组，即即n统计方法应用学组统计方法应用学组n统计软件应用学组统计软件应用学组n新药临床试验学组；新药临床试验学组；n2011年在第七届年在第七届统计理论与方法专业委员会统计理论与方法专业委员会，下面又设立中国临，

31、下面又设立中国临床试验生物统计学组（床试验生物统计学组（CCTS) China Clinical Trial Statistics现在学习的是第28页，共46页n陈峰，陈峰，夏结来夏结来,姚晨教授等发起成立的姚晨教授等发起成立的CCTS,目的是：目的是：为了推动我国临床试验生物统计学的理论研究，指导临为了推动我国临床试验生物统计学的理论研究，指导临床试验中生物统计学的正确应用床试验中生物统计学的正确应用 .n要求学组成员必须有较高的学术造诣，学风端正、坚持要求学组成员必须有较高的学术造诣，学风端正、坚持原则、积极参与国家药品原则、积极参与国家药品/器械审评咨询会议，熟悉我国器械审评咨询会议，熟

32、悉我国临床试验生物统计学指导原则和相应的法规，在临床试验临床试验生物统计学指导原则和相应的法规，在临床试验生物统计领域有较为深入的理论和应用研究。组织临床试生物统计领域有较为深入的理论和应用研究。组织临床试验中的一些生物统计专题进行共识的讨论，非常具有理论验中的一些生物统计专题进行共识的讨论，非常具有理论和应用价值。和应用价值。现在学习的是第29页，共46页n举办各种工作会议，讨论各种统计问题的共识举办各种工作会议，讨论各种统计问题的共识。n对工作会议形成的共识，学组各位成员必须严对工作会议形成的共识，学组各位成员必须严格遵循以维护本学组的学术权威性，并有义务格遵循以维护本学组的学术权威性，并

33、有义务在各种学术场合宣讲、解释。在各种学术场合宣讲、解释。n统计问题共识的第一个题目是：统计问题共识的第一个题目是：非劣效临床试验设计的统计学考虑非劣效临床试验设计的统计学考虑共识的形成能够推动临床试验和生物统计学的共识的形成能够推动临床试验和生物统计学的发展。发展。现在学习的是第30页，共46页第一次工作会议第一次工作会议 2011,3,6在南京召开在南京召开 中国临床试验生物统计学组成立大会中国临床试验生物统计学组成立大会第二次工作会议第二次工作会议 2011,10,30在南京讨论在南京讨论非劣效临床试验设计的统计学考虑非劣效临床试验设计的统计学考虑第三次工作会议第三次工作会议 2012,

34、1,15在西安讨论在西安讨论临床试验中多重性问题的统计学考虑临床试验中多重性问题的统计学考虑第四次工作会议第四次工作会议 2012,12,16在上海讨论在上海讨论多阶段多阶段II期临床试验设计的统计学考虑期临床试验设计的统计学考虑现在学习的是第31页，共46页第五次工作会议第五次工作会议 2013,4,21在嘉兴讨论在嘉兴讨论临床试验中对照组选择的统计学考虑临床试验中对照组选择的统计学考虑统计分析计划及报告统计分析计划及报告数据库标准化格式的基本要求数据库标准化格式的基本要求第六次工作会议第六次工作会议2013,11,11在厦门讨论在厦门讨论 单组目标值临床试验的统计学考虑单组目标值临床试验的

35、统计学考虑第七次会议第七次会议2014，7，20在广州讨论在广州讨论 临床试验中样本量确定的统计学考虑临床试验中样本量确定的统计学考虑 成组序贯试验的统计学考虑成组序贯试验的统计学考虑第八次会议第八次会议2014，11，2在北京讨论在北京讨论 临床试验数据监查委员会操作指南临床试验数据监查委员会操作指南现在学习的是第32页，共46页1. 伦理性伦理性：临床试验是以病人（包括正常人）为受试对象临床试验是以病人（包括正常人）为受试对象，所以临床试验首先需要考虑伦理性，即保护受试者的安全，所以临床试验首先需要考虑伦理性，即保护受试者的安全，必须遵循，必须遵循2003.8.6国家食品药品监督管理局颁布

36、的国家食品药品监督管理局颁布的2003年年9月月1日起施行的药物日起施行的药物临床试验临床试验质量质量管理规范管理规范-即：即：GCP（Good Clinical Practice）。内容主要有：。内容主要有：临床试验临床试验需经伦理委员会（需经伦理委员会（Ethics Committee）审议同意）审议同意并签署批准意见后方能实施。知情同意书并签署批准意见后方能实施。知情同意书(Informed consent form)。研究者必须向受试者说明有关临床试。研究者必须向受试者说明有关临床试验的详细情况，验的详细情况，得到得到受试者签署受试者签署的的知情同意书知情同意书等等。等等。 现在学习的

37、是第33页，共46页2.遵守国家遵守国家药品监督管理机构的药品监督管理机构的有关法律、法规有关法律、法规，如：批，如：批准进行临床试验的文件，药品注册管理办法，临床试验统计准进行临床试验的文件，药品注册管理办法，临床试验统计学指导原则，各种适应症临床试验指导原则等等，学指导原则，各种适应症临床试验指导原则等等， 3.关注关注临床试验临床试验的的设计阶段、试验过程、资料分析总结设计阶段、试验过程、资料分析总结阶段阶段的的统计工作统计工作要求；保证科学性，要求；保证科学性，4.严格执行临床试验的监督，监查，规范化的操作和过程严格执行临床试验的监督，监查，规范化的操作和过程管理。管理。现在学习的是第

38、34页，共46页1. 1. 设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例报告表。方案，完善病例报告表。 2. 2. 盲法盲法( (双盲，单盲，不盲（开放）、随机（分层双盲，单盲，不盲（开放）、随机（分层随机，动态随机），对照的实施：指导多中心，随随机，动态随机），对照的实施：指导多中心，随机，对照，盲法临床试验的标准化操作，包括随机机，对照，盲法临床试验的标准化操作，包括随机化，设置盲底，协助药物编码。化，设置盲底，协助药物编码。3. 3. 数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监

39、控行监控, ,完成数据库。指导程序员按照统计分析计划完成数据库。指导程序员按照统计分析计划编写统计分析程序。编写统计分析程序。现在学习的是第35页，共46页4. 4. 盲态核查数据集确定选择：在临床试验中和数据盲态核查数据集确定选择：在临床试验中和数据锁定前，协助主要研究者完成盲态核查，确定统计分锁定前，协助主要研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集，确定统计分析计划，锁定数据库等。析数据集，确定统计分析计划，锁定数据库等。5. 5. 统计分析计划统计分析计划/ /统计分析报告：起草并完善统计统计分析报告：起草并完善统计分析计划，数据锁定时确定统计分析计划，并按已确分析计划，数据锁定时确定统计

40、分析计划，并按已确定的统计分析计划，进行统计分析，完成统计分析报定的统计分析计划，进行统计分析，完成统计分析报告。告。6. 6. 试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结报告。报告。现在学习的是第36页，共46页 1. 1.需要有资格，需要有资格， 指导原则规定药物临床试验中所有涉及到统指导原则规定药物临床试验中所有涉及到统计工作需由有资格的试验统计学专业人员具计工作需由有资格的试验统计学专业人员具体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员系指经过专门培训、具有经验，可以执行生系指经过专门培训、具有经验，可以执行

41、生物统计指导原则的生物统计学专业人员。试物统计指导原则的生物统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参与整个验统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。他们与临床试验的研究者合临床试验工作。他们与临床试验的研究者合作，确保生物统计指导原则的贯彻执行。作，确保生物统计指导原则的贯彻执行。现在学习的是第37页，共46页2.行为规范行为规范 临床试验统计学家可以参照英国皇家统计学会的行为规临床试验统计学家可以参照英国皇家统计学会的行为规范：范： 学会的会员是智慧和正直的保证。无论是职业行为还学会的会员是智慧和正直的保证。无论是职业行为还是资质水平，学会成员保持最高标准是绝对必要的。是

42、资质水平，学会成员保持最高标准是绝对必要的。 学会成员应当确保在其职业领域内对相关法律、法规和学会成员应当确保在其职业领域内对相关法律、法规和标准具有适当的知识和理解，并且遵守这些要求。标准具有适当的知识和理解，并且遵守这些要求。 学会成员应尽力提升自身专业知识和技能，应保持对自学会成员应尽力提升自身专业知识和技能，应保持对自身相关领域的技术发展、程序和标准的知晓性，并且应鼓励身相关领域的技术发展、程序和标准的知晓性，并且应鼓励其下属同样做到。其下属同样做到。现在学习的是第38页，共46页3.真实性是基本的，不可动摇的底线。真实性是基本的，不可动摇的底线。4.统计人员必须有扎实的数学和统计学知

43、识和良好的医学统计人员必须有扎实的数学和统计学知识和良好的医学知识。所以，医学专业毕业的人员要学习概率论和数理知识。所以，医学专业毕业的人员要学习概率论和数理统计，非医学专业毕业的人员要学习基本的医学知识。统计，非医学专业毕业的人员要学习基本的医学知识。5.统计学人员要密切与申办者，主要研究者交流，虚心向统计学人员要密切与申办者，主要研究者交流，虚心向他们学习。临床试验中他们学习。临床试验中 有的决定需要主要研究者为主有的决定需要主要研究者为主，有的需要统计学人员为主。例如有临床意义的界值，有的需要统计学人员为主。例如有临床意义的界值，脱落病例归入数据集，统计分析计划等。脱落病例归入数据集，统

44、计分析计划等。6.事先说明是能够接受的事先说明是能够接受的,而事后说明常常被理解为自园而事后说明常常被理解为自园其说。所以，周密的设计和考虑是必须的。其说。所以，周密的设计和考虑是必须的。现在学习的是第39页，共46页n临床试验的概念临床试验的概念n临床试验的伦理学临床试验的伦理学n临床试验方案设计临床试验方案设计n试验设计类型试验设计类型n1）平行组设计）平行组设计n2）交叉设计）交叉设计n3）析因设计）析因设计n成组序贯设计成组序贯设计n适应性设计适应性设计现在学习的是第40页，共46页n随机化分组方法随机化分组方法n区组（区组（block）随机，）随机，n动态分配或动态随机（动态分配或动

45、态随机（dynamic allocation)n设盲设盲(双盲双盲 ,单盲单盲,不盲不盲(开放开放) n主要指标与和次要指标主要指标与和次要指标n替代指标和终点指标替代指标和终点指标n亚组分析亚组分析n期中分析期中分析 现在学习的是第41页，共46页n数据集数据集,ITT(Intention-To-Treat)原则原则n 全分析集全分析集(Full analysis Set)n 符合方案集符合方案集(Per Protocol Set) n 安全性数据集安全性数据集(Safety Analysis Set)n灵敏度分析灵敏度分析n缺失值缺失值 n数据变换数据变换n协变量分析协变量分析现在学习的是

46、第42页，共46页n假设检验假设检验n 优效性优效性(Superiority)检验，检验，n 等效性等效性(Equivalence）检验）检验,n 非劣效性（非劣效性（Non-inferiority）检验）检验n 非劣效临床试验设计的统计学考虑非劣效临床试验设计的统计学考虑n临床试验中多重性问题的统计学考虑临床试验中多重性问题的统计学考虑n样本含量样本含量现在学习的是第43页，共46页n统计分析模型统计分析模型方差分析模型方差分析模型(Analysis of Variance model)一般缐性模型一般缐性模型(General Linear Model)对数缐性模型对数缐性模型(Log-Li

47、near Model)logistic模型模型(Logistic Model)生存分析模型生存分析模型(Survival Analysis Model)高维列联表模型高维列联表模型(contingency table)等等现在学习的是第44页，共46页n对照组的选择类型对照组的选择类型,有有:安慰剂对照；空白对照；剂量对照安慰剂对照；空白对照；剂量对照；阳性药物对照；外部对照。；阳性药物对照；外部对照。n三臂试验，三臂试验，标准治疗加安慰剂的试验，标准治疗加安慰剂的试验，加载研究。加载研究。n统计分析计划统计分析计划n统计分析报告统计分析报告n数据管理药品的临床试验必须规范化，其最基础的工数据管理药品的临床试验必须规范化，其最基础的工作是保证药品研究原始试验资料和档案的真实，科学，规作是保证药品研究原始试验资料和档案的真实，科学，规范和完整。数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、范和完整。数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查在案，以便对数据质量及试验实施进行检查.n数据库数据库n临床试验数据监查委员会临床试验数据监查委员会现在学习的是第45页，共46页现在学习的是第46页，共46页