临床药理学章.ppt

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1、临床药理学课件章现在学习的是第1页，共69页目的要求：目的要求：掌握抗恶性肿瘤常用药物。掌握其化疗基础理论。了解肿瘤概论。 现在学习的是第2页，共69页教学重点和难点教学重点和难点重点：重点：抗恶性肿瘤药物临床应用。抗恶性肿瘤药物临床应用。 难点：全章节。难点：全章节。现在学习的是第3页，共69页推荐书目：药物治疗学Mary Anne Koda-Kimble，译者:王秀兰，张淑文 编 ，人民卫生出版社The Emperor of All Maladies 悉达多穆克吉/Siddhartha Mukherjee。 现在学习的是第4页，共69页第一节、概论 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织

2、的某一个/些细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 细胞生物学现在学习的是第5页，共69页良性癌症恶性肿瘤现在学习的是第6页，共69页数字760万13%70%30%USA：50万 150万中国20%24%死因首位重庆：1.5% 肺癌 城市WHO流行病学现在学习的是第7页，共69页烟草烟草职业因素职业因素空气污染空气污染环境污染环境污染饮食饮食HPHP遗传遗传烟草烟草病毒性肝炎病毒性肝炎酒精肝酒精肝- -肝硬肝硬化化黄曲霉素黄曲霉素转基因食物转基因食物肺癌胃癌肝癌现在学习的是第8页，共69页NT恶性肿瘤M分期分级现在学习的是第9页，共69页Gallup P

3、oll Survey：58%最可怕疾病最可怕疾病绝望绝望事实？事实？现在学习的是第10页，共69页癌症治疗误区 1.病急乱投医复旦大学海归女博士于娟，2010年罹患晚期乳腺癌，多次化疗，2011年3月停止正规治疗，和另外两位病友一起转投一位专治癌症的“杨神医”。在接受“杨神医”的“饥饿疗法”后1个多月，年仅32岁的于娟香消玉殒。 现在学习的是第11页，共69页2.无可救药可治愈的晚期癌： 治愈率 滋养叶细胞瘤 60%-90%儿童急淋白 75%成人急淋白 40%急粒白 15%何杰金病 80%儿童非何杰金病 60%弥散性大细胞淋巴瘤 50%巴基特淋巴瘤 50%睾丸肿瘤 90% 现在学习的是第12页

4、，共69页3.想吃啥吃啥，想干啥干啥 营养 机能治疗时机癌症“一个人的瘟疫”现在学习的是第13页，共69页第二节、化学疗法基础理论局部治疗措施清除或摧毁病灶肿瘤治疗手段手术疗法恶性肿瘤最有效疗法放射疗法常用的结合疗法化学疗法主要的全身系统疗法现在学习的是第14页，共69页（一）化疗发展史：（一）化疗发展史：1943.氮芥氮芥1948.MTX1950s.5-FU、CTX 1971国家癌症法国家癌症法1970s.顺铂、阿霉素（顺铂、阿霉素（手术，化疗理念手术，化疗理念）1990s.紫杉醇、拓补异构酶抑制剂紫杉醇、拓补异构酶抑制剂现在现在.生物、免疫、基因治疗生物、免疫、基因治疗现在学习的是第15页

5、，共69页（二）化疗基本理论（二）化疗基本理论1.细胞杀伤假说细胞杀伤假说 1964年，年，skipper提出提出 不论体内癌细胞数多少，一定量的药物是按不论体内癌细胞数多少，一定量的药物是按一级动力学一级动力学（固定的百分比）杀死肿瘤细胞，因此较大的肿瘤在固定的百分比）杀死肿瘤细胞，因此较大的肿瘤在治疗后留下更多的残留癌细胞，复发机会更多。治疗后留下更多的残留癌细胞，复发机会更多。现在学习的是第16页，共69页2.2.后期强化治疗理论后期强化治疗理论 19771977年，年，Norton,SimonNorton,Simon提出提出 肿瘤生长呈肿瘤生长呈S S形曲线，以肿瘤最大体积的形曲线，以

6、肿瘤最大体积的37%37%（约（约1/31/3）时）时生长最快（转折点），肿瘤最小或最大体积时生长生长最快（转折点），肿瘤最小或最大体积时生长速度都慢，故肿瘤对化疗的敏感性：速度都慢，故肿瘤对化疗的敏感性： 转折点转折点 肿瘤较小时肿瘤较小时 肿瘤较大时肿瘤较大时 敏感，但细胞总数小敏感，但细胞总数小 晚期，增殖细胞比例低晚期，增殖细胞比例低结论结论：后期化疗应增加剂量，不论肿瘤大或小。：后期化疗应增加剂量，不论肿瘤大或小。 现在学习的是第17页，共69页（三）治疗难点1.毒性毒性 理想抗恶性肿瘤药物：理想抗恶性肿瘤药物：选择性选择性杀灭肿瘤细胞杀灭肿瘤细胞 作用选择性取决于作用选择性取决于细

7、胞增殖状态细胞增殖状态 肿瘤细胞肿瘤细胞不一定不一定比正常细胞增殖快，对化疗引起的损伤比正常细胞增殖快，对化疗引起的损伤不能修复不能修复 现在学习的是第18页，共69页近期毒性共有毒性骨髓抑制白细胞减少血小板减少消化道反应、脱发特有毒性心、肝、肺、肾。远期毒性第二原发恶性肿瘤、不育、致畸现在学习的是第19页，共69页虎眼万年青皂甙 上个世纪末，日本，虎眼万年青OSW-1，具有广谱抗肿瘤活性，为紫杉醇的10-100倍，且对正常细胞无毒副作用。 国内大量实验，对各种癌症均有很好疗效，万年青复方胶囊制剂。可能成为抗恶性肿瘤药物研究带来新的方向。 CCTV9现在学习的是第20页，共69页 成分：虎眼万

8、年青、半支莲、虎杖、郁金、白花蛇舌草、人参、丹参、黄芪、全蝎、蜈蚣。 2010年，一篇协和的硕士论文用长达两年之久的覆盖药化、药理、药分各种领域的研究结果表示，从我国先进工艺提取出的虎眼万年青的14种化合物中未见任何一种成分有抗肿瘤活性。癌症没有“神奇药丸” 现在学习的是第21页，共69页2.耐药性基因突变药物聚集浓度P-糖蛋白其他3.细胞周期现在学习的是第22页，共69页（四）常用抗恶性肿瘤药物作用靶点肿瘤细胞三大群体肿瘤细胞三大群体分裂增殖的细胞：大分裂增殖的细胞：大部分药物作用对象部分药物作用对象处于处于G0期的细胞：复期的细胞：复发根源发根源无分裂增殖能力的细胞无分裂增殖能力的细胞：无

9、害：无害无限增殖；无限增殖；侵袭性；侵袭性；转移。转移。恶性肿瘤细胞特点现在学习的是第23页，共69页 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。现在学习的是第24页，共69页SG2MG1G0DNA合成后期有丝分裂期并非独立存在，之后重新进入细胞周期DNA 合成期DNA合成前期现在学习的是第25页，共69页根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs

10、）1.周期特异性药物（cell cycle specific drugs）现在学习的是第26页，共69页（一）周期非特异性药物 是直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。（剂量依赖性）现在学习的是第27页，共69页（二）周期特异性药物 仅对增殖周期中的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。（时间依赖性） 剂量反应

11、曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。 现在学习的是第28页，共69页第三节、常用药物一、干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；现在学习的是第29页，共69页（一）甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 1.药理作用： 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性现在学习的是第30页，共69页2.临床应用：适应症： 儿童

12、急性白血病，绒毛膜上皮癌 鞘内注射：脑膜白血病的预防和缓解小剂量：严重牛皮癣和顽固性类风湿性关节炎救援剂：甲酰四氢叶酸。用法：大剂量MTX+甲酰四氢叶酸。现在学习的是第31页，共69页3. 不良反应： 主要：消化道反应，骨髓抑制 大剂量注射：神经系统损害 大剂量长期用药：肝、肾损害现在学习的是第32页，共69页4.相互作用 乙醇-肝脏毒性 抗凝药-慎用 尿酸 见氟尿嘧啶。5.注意事项： 静滴不宜超过6小时。（时间依赖性）现在学习的是第33页，共69页（二）5-氟尿嘧啶（5-FU）1.药理作用： S期特异性抗嘧啶药。 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，影响DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化

13、为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制作用。现在学习的是第34页，共69页2.临床应用 广谱抗肿瘤，尤其是消化道癌症和乳腺癌疗效较好。3.不良反应： 主要：胃肠道反应。特殊不良反应：血性腹泻。4.相互作用： 乙醇、NSAID-消化道出血。 甲氨蝶呤合用：先用本品或合用拮抗； 先用MTX，46h后使用5-FU协同。 现在学习的是第35页，共69页现在学习的是第36页，共69页（三）6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 1.药理作用 抗嘌呤药，对S期有效。 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷

14、酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。现在学习的是第37页，共69页2.临床应用 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗。3.不良反应 常见：胃肠道反应（大剂量），骨髓抑制。 特殊不良反应：肝毒性。现在学习的是第38页，共69页（四）羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） 1.药理作用 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 选择性地作用于S期细胞。现在学习的是第39页，共69页2.临床应用对慢性粒细胞白血病有显著疗效，对马利兰（白消安）耐药的仍有效。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性

15、。（细胞杀伤学说） 现在学习的是第40页，共69页3.不良反应明显的骨髓抑制。 轻度胃肠道反应。 可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。现在学习的是第41页，共69页4.相互作用 血尿酸浓度 与烷化剂和放射线无交叉耐药性 与5-FU合用减少其药效（减少其活性代谢物转化）与巴比妥类、安定类、麻醉药合用，加重中枢抑制的作用。（易透过血脑屏障）现在学习的是第42页，共69页（五）阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 1.药理作用 典型S期特异药物，还可延缓G1期细胞进入S期。 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能。现在学习的是第43页，共6

16、9页2.临床应用 治疗（成人和儿童）非淋巴细胞性急性白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。3.不良反应： 严重的骨髓抑制、胃肠道反应，儿童更能耐受。现在学习的是第44页，共69页二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；白消安； 铂类制剂 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 喜树碱类现在学习的是第45页，共69页（一）烷化剂氮芥1.药理作用 选择性低，刺激性强，必须静脉注射。 作用迅速而且短暂，但骨髓抑制毒性持续时间长2.临床应用 恶性淋巴瘤，尤其是霍奇金病的治疗。 现在学习的是第46页，共69页环磷酰胺环磷酰胺1.1.药理作用药理作用 体外无活性，体内分解出磷酰胺氮芥起到杀

17、伤作用体外无活性，体内分解出磷酰胺氮芥起到杀伤作用。2.2.临床应用临床应用广谱抗瘤药物，对恶性淋巴瘤疗效显著。广谱抗瘤药物，对恶性淋巴瘤疗效显著。广泛用于各广泛用于各种实体瘤。种实体瘤。常用为免疫抑制剂治疗某些自身免疫性疾病。常用为免疫抑制剂治疗某些自身免疫性疾病。 现在学习的是第47页，共69页3.不良反应 毒性最小的烷化剂（两条途径）。胃肠道反应较轻，大剂量多见。 骨髓抑制：白细胞明显，血小板影响小。特征不良反应：出血性膀胱炎。现在学习的是第48页，共69页4.药物相互作用：血清尿酸水平抗痛风药需加量与大剂量巴比妥或皮质激素同用时会增加急性毒性。 现在学习的是第49页，共69页白消安/马

18、利兰（busulfan）1.临床应用： 对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%90%）2.不良反应： 胃肠道反应少，骨髓抑制。？之前我们提到的哪种药物可用于马利兰无效的慢性粒细胞白血病？那种药物可作为什么药物提高肿瘤对放化疗的敏感性？为什么？现在学习的是第50页，共69页（二）铂类制剂顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）1.药理作用 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。现在学习的是第51页，共69页2.临床应用与BLM及长春碱联合化疗，可以根治精原细胞性睾丸癌。3.不良反应： 主要不良反应有肾毒性，胃肠道反应（接近100%）。还能致听力减退及神经

19、症状。 现在学习的是第52页，共69页4.药物相互作用 可导致博来霉素毒性反应（肾功能损害）。 顺铂与哪几种药物合用可以根治睾丸肿瘤？ 最常见的不良反应是什么？ 为什么合用会导致某些抗恶性肿瘤药物的毒性反应？现在学习的是第53页，共69页（三）抗肿瘤抗生素 博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM）1药理作用 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2。 现在学习的是第54页，共69页2.临床应用 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。 与顺铂及长春碱

20、合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。3.不良反应 骨髓抑制和胃肠道均不严重； 长期大剂量可致严重的肺纤维化，停药可缓解。 现在学习的是第55页，共69页三、阻止RNA合成的药物 阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM） 柔红霉素（daunorubicim，DRN）1.药理作用： 属周期非特异性药物。但S期更敏感。现在学习的是第56页，共69页2.临床应用 ADM临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗。 DRN主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病或急性粒细胞性白血病，诱导白血病缓解。 3.不良反应 特殊不良反应：心脏毒性。保护剂：右雷佐生

21、（自由基理论）现在学习的是第57页，共69页四、影响微管蛋白质合成的药物长春碱类紫杉醇类现在学习的是第58页，共69页（一）长春碱类长春碱（vinblastin,VLB）长春新碱（vincristin,VCR） 可使细胞有丝分裂停止于中期。VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的周期特异性药物。 现在学习的是第59页，共69页临床应用 VLB主要用于急性白血病、霍奇金病及绒毛膜上皮癌。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松/泼尼松合用作诱导缓解药。 对淋巴瘤类也有效，并常与其他

22、类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 现在学习的是第60页，共69页不良反应： VLB骨髓抑制、白细胞及血小板减少，症状较轻。特有不良反应：外周神经症状。 VLB静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎（反复用药出现）。滴至血管外可导致局部组织坏死不能肌肉、皮下、鞘内注射。 VCR毒性较VLB轻。主要不良反应为外周神经症状。 现在学习的是第61页，共69页药物相互作用： 与铂剂合用：脑神经障碍 与MTX合用：阻止MTX从细胞渗出，提高细胞内浓度。注意事项： 儿童耐受性好于成人。？刚刚我们所说的哪种药物可与泼尼松合用作为癌症诱导缓解药？ 现在学习的是第62页，共69页（二）紫杉醇类现在学习的是第63页，共69

23、页临床应用： 独特的微管活性抑制功能，对乳腺癌和卵巢癌有独特疗效，尤可与其他药物合用于对顺铂治疗无反应的。不良反应： 相对较少，过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。现在学习的是第64页，共69页相互作用： 先用顺铂会使紫杉醇清除率降低约三分之一，会产生严重骨髓抑制。缺点： 过于昂贵。 现在学习的是第65页，共69页五、肿瘤的生物治疗 （一）生物治疗的发展 1.传统治疗缺点仍旧明显2.分子学科蓬勃发展3.肿瘤机制研究进展4.新的方向现在学习的是第66页，共69页（二）肿瘤生物治疗主要策略：增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。单克隆抗体及其偶联技术现在学习的是第67页，共69页第四节、抗恶性肿瘤药物合理应用一、给药方法（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同步化给药现在学习的是第68页，共69页二、联合用药（一）3个原则1. 提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。2.大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。3.药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。现在学习的是第69页，共69页