津力达与阿昔莫司联用致肝损伤1例分析.docx

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1、津力达与阿昔莫司联用致肝损伤1例分析Abstract Objective To provide reference for clinicians and pharmacists. the analysis of liver injury in a 41 -year- old male patient with diabetes and hyperlipidemia after taking Jinlida and Acipimox. the correlation analysis of drugs causing liver injury was discussed. Methods The

2、 patient received Jinlida Granule 9 g. 3 times a day and Acipimox Dispersible Tablets 0.25 g, 2 times a day for diabetes and hyperlipidemia. After taking Jinlida Granule for 6 days and Acipimox Dispersible Tablets for 4 days, the patient has systemic skin pruritus without fever, redness and papules.

3、 Liver function examination showed： alanine aminotransferase (ALT )230 U/L, aspartate aminotransferase ( AST) 75 U/L, alkaline phosphatase (ALP) 91 U/L, direct bilirubin ( DBil) 5.0pmol/L, total bilirubin (TBil) 14.6pmol/L. The possibility of drug-induced liver injury caused by jinlida Granule and A

4、cipimox Dispersible Tablets was considered, and the two drugs were discontinued at the same time. Bicyclol tablets 25 mg three times a day were given for symptomatic treatment. Results On the 7th day of symptomatic treatment, the liver function showed ALT 138 U/L, AST 46U/L, ALP 80 U/L and DBil 4.5p

5、mol/L, TBil 14.6|jmol/L; On the 24th day of symptomatic treatment, the liver function showed ALT 46 U/L, AST 37 U/L, ALP 61 U/L and DBil 3.9pmol/Lx TBil 10.9pmol/L. Conclusion Jinlida Granules may be the cause of drug-induced liver injury in this patient. In clinical practice, we should pay attentio

6、n to individual differences of patients, timely monitor liver function, possible adverse reactions should be found as soon as possible and measures should be taken to realize the safety and effectiveness of drug therapy.(Key Words Jinlida ;Acipimox; Adverse reactions; Drug-induced liver injury; Poly

7、gonum multiflorum药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、无 然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤1卜本文通过分析1例津力达联用阿普莫司引起 DILI的案例，探讨引起DILI的可疑药物及作用机制，以期为临床医师和药师在DILI处理方法、肝损饬类型蓼别、及 早识别可能出现的相关不良反响方面提供参考。1病例资料患者男，41岁，因“反复头晕、头痛4年余，加重伴胸闷1周于2021年8月2日收入联勤保障部队第九八八医 院心血管内科。睨往史：患“高负压、高脂血症、高尿酸血症

8、”4年余，规律服用茉磺酸氨氮地平片(辉瑞制药， 国药准字H10950224,用法：5 mg. 1次/d)、富马酸比索洛尔片(默克制药，国药准字H20205006,用法： 2.5mg、1次/d)、厄贝沙坦片(赛诺菲制药，国药准字J20171089,用法：0.15g、1次/d)、瑞舒伐他汀 钙片(阿斯利康药业，国药准字J20170008,用法：10mg、1次/晚)，血压控制在正常范围。否认-肝炎、 结核”等传染病史、否认药物过敏史。患者无吸烟史，平素偶有饮酒。家族史：父亲患“高血压”、母亲患1檐尿病工入院体检：体温36,脉搏85次/min,呼吸20次/min,血压143/110 mmHg (1 m

9、mHg=0.133 kPa),全身皮 肤黏膜无黄染、出血点及皮疹。肝浊音界正常，无肝区叩击痛。入院后5d精时量示：空置葡萄糖725mmol儿、餐后 1 h 葡萄糖 13.41 mmol/L、餐后 2h 葡萄糖 7.01 mmol/L、餐后 3h 葡萄糖 7.05 mmol/L、 C 肽(空腹)2.90 ng/ml、 C 肽(1.0h) 5.68ng/mk C 肽(2.0 h) 4.04 ng/ml. C 肽(3.0 h) 23.07 ng/ml,结合化验结果糠尿病诊断明确，治 疗上给予津力达颗粒(石家庄以岭药业股份，国药准字Z20050845) 9g, 口服，3次/d以降糖;入院后7d因 患者

10、服用踹舒伐他汀钙片(10 mg, 口服, 1次/晚)已4年余，但三酰甘油仍偏高，故改为阿昔莫司分散片(鲁甫贝特 制药，国药准字H20060318) 0.25 g, 口服，2次/d以调施。入院后11 d诉全身皮肤瘙痒，无发热、红肿、 斑丘疹。复查肝功能示：谷丙转氨曲(alanine aminotransferase, ALT) 230 U/L.谷草转氯诲(aspartate arminotransferase. AST) 75 U/L.诚性磷酸醐(alkaline phosphatase. ALP) 91 U/L.总胆红素(total bilirubin, TBil) 14.6pmol/L.直接

11、胆红素(indirectbilirubin. DBil) 5.0pmol/L, 丫-谷冢酰转肽俱(y-9lutamyltransferase, y-GT)282U/L、总胆汁酸（total bile acid, TBA） 2.1pmol/L0考虑为药物引起的肝损伤，同时停用津力达颗粒及阿昔莫司分 散片，加用双环醉片（北京协和药厂，国药准字H20040467） 25 mg, 口服，3次/d以降落保肝。对症治疗第7天， 患者肝功能示：ALT138 U/L. AST46 U/L、ALP 80 U/L. DBil 4.5ymol/L. TBil14.6ymol/L. y-GT 188U/L.TBA 2

12、.4pmol/L: 治疗第 24 天，患者肝功能示：ALT 46U/L. AST 37U/L. ALP 61 U/L、DBil 3.9pmol/L. TBil 10.9pmol/L. -GT 83 U/L、 TBA 2.6pmol/L.,2 论2.1 出现肝损伤后的处理方法本例患者因住院后糖耐量异富诊断为糖尿病，开始服用津力达颗粒，2d后患者因服用瑞舒伐他汀钙片4年余三 酰甘油仍偏高，改用阿昔莫司分散片，在服用津力达颗粒65阿昔莫司分散片4d后出现ALT. AST等升高，患者 既往无肝炎病史，既往服用的抗高血压、高尿酸血症、高脂血症、冠心病药物未发生变化，因比考虑津力达标粒、阿昔 英司分散片引

13、起DILI。同时停用两种怀疑药品并给予降酹保肝药，治疗后患者肝功能恢复正常。2.2 患者肝损伤类型判断根据2015年中华医学会肝病分会药物性肝病学组提出的药物性肝损伤诊治指南1,肝细胞损伤型：ALT 3xULN且RN5。肝细胞损伤型患者恢复时间约（3.33.1）周。其中R= （ALT实测值/ALT ULN）八ALP实测值/ALP ULN） , ULN （upper limit of normal）即正用值上限。而本例患者的R值为8.8,因此患者；有床分型为肝细胞损伤型， 且恢复时间24 d与指南中时间相吻合。DILI 的诊断评估方案主要有 Roussel Uclaf 因果关系评估法（the R

14、oussel Uclaf causality assessment method. RUCAM）,且RUCAM是当前设计最合理、要素最全面、操作妓方便、诊断准确率相对较商的DILI诊断工具2。最 新的美国和欧洲指南速议使用RUCAM作为正式评估药物和肝损伤之间因果关系的首要方法3。根据RUCAM量表 对本例患者药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，其中津力达颗粒RUCAM得分为5分（可能），阿昔英司分散片 得分6分（很可能）。2.3 引起肝损伤不良反响的相关性分析检索中国知网、万方、维普等数据库至2021年11月，未发现津力达致肝损伤的报道，发现两例阿昔莫司及并用 药品引起肝损伤的报道但此两例问

15、昔莫司及并用药品致肝损伤的报道中，张晓春等4在文中并未对并用药品聚成 酸左旋氨氮地平、洛伐他汀引起肝损伤进行分析，而洛伐他汀说明书中有转傲薛升高的不良反响，作者结论是阿昔莫司 引起肝损伤。而陈虹5的病例中患者同时停服洛伐他汀、阿普莫司后，患者病情加重，结论为笨磺酸左旋氨氯地平可能 是引起DILI的主要药物，排除阿昔莫司引起DILL缥合文献资料，本例患者由阿昔英司引起肝损伤的可能性较小。考 虑可能是津力达引起肝损伤。2.4 引起肝损伤不良反响的药物分析津力达颗粒由人参、黄精、苍术（炒）、苦叁、麦冬、地黄、制何首乌、山茱萸、次苓、佩兰、黄连、知母、淫 羊涉（炙）、丹卷、粉葛、荔枝核、地骨皮组成，具

16、有益气养阴、健脾运律的功能。对津力达寐粒中含有的中药成分分 别进行文献检索，检索出苦参、何首乌等中药导致肝损伤的报道。其中郭秋平等发现苦参碱溶液可以显著升高细胞上 清液的AST. ALP等水平，说明苦叁碱对肝脏具有毒性;赵红等7研究发现何首乌相关肝损伤居中药相关肝损伤之首。 患者按津力达颗粒说明书中1袋/次、3次/d的用法用量服用出现肝损伤，与涂灿等8-9关于何首鸟按说明书推荐用量 也会发生相关肝损伤的研究相吻合。李芝奇尊口0研究发现何首乌对肝脏的损伤是可逆的，停止使用后患者肝功能会得到改善;郭楚丽等11认为给予一 定的恢复期，何首乌肝毒性程度会逐渐恢复正常，本例患者停药后24d肝功能恢女正常

17、，患者肝损伤类型为肝细胞损 伤型。与付琪备等9, 12对何首乌及其制剂所致DILI的临床分型以肝细胞损伤型为主的结果一致。2.5 何首乌致肝损伤可能机制正常剂量用药导致的肝损伤可能与患者的特异质体质有一定相关性，与患者的遗传性肝代谢法缺陷、基因多态性、 免疫损伤等机制相关13。大黄素、大黄酸、大黄素甲酸等抑制细胞色素P450莺系的作用可能是何首乌主要成分导致 肝损伤的机制之一14,通过抑制P450落5个亚型的表达,降低何首鸟的活性，导致肝耆性成分在肝内积累，对肝 造成不同程度的损伤15。马宁辉等16发现股用何首乌引起肝损伤等不良反响并非群体事件，存在个体差异。肖小河等 17研究发现HLA-B-

18、35 : 01等位基因在易患何首乌引起DILI人群中普遢存在，携带HLA-B*35 : 01等位基因的人群 在服用何首乌后出现肝损伤的概率(37.0%)高于不携带此基因的人群(4.7%) ( P0.05)o3总结通过对此病例的分析，患者出现全身皮肤痛痒等病症，立即复查肝功能，及时停用可疑药品并给予降酹保肝治疗， 病情控制较好，肝功能较快恢复到正常。何首乌及相关制剂用于临床治疗时，应在医生指导下合理使用。根据何首乌所 致肝损伤的免疫特异质属性及三因致毒.机制假说，可从机体因素、药物使用、质量控制3大方面防止或减少何首乌及 相关制剂发生肝损伤风险。具有易感病症特征，特别是具有易感性生物标志物的患者

19、，应考虑慎用或忌用何首乌18。 蚌紫欣等19)提出何首乌及其制剂所致肝损伤的风险防控，应当多关注个体差异(如机体免疫状态)，根据特异质肝损 伤特点制订相应的平安用药指导，从而实现何首乌及其制剂的质控个性化。建议临床使用含何首乌及其制剂的药物或保健品时，定期监测患者肝功能及生化指标。何首乌所致肝损伤与用药 剂量、疗程等缺乏明确的对应关系，具有偶发性、隐秘性、个体差异大等特异质肝损伤特征20,对于局部特殊患者， 即使在正常用法用量下，也需关注可能引起特异质肝损伤的药物，当患者出现肝功能异常或出现肝损害临床病症时，应 结合患者免疫状态、机体慢性肝病史、基因多态性等因素综合分析21,及早发现、尽早确定

20、可疑药品并尊合考虑患者 病情与停药风险，及时做出减量或停药等措施，以减轻或防止患者发生肝损伤。参考文献中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床胆病杂志，2015, 31 (11) ： 1752-1769.2.6 CHALASANI NP, HAYASHI PH, BONKOVSKY HL, et al.ACG Clinical Guideline： the diagnosis and management of idiosyncratic drug - induced liver injury (J.Am J Gastroenterol. 2014, 109 (7) ：

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