2022年成人Still病中IL-18的作用与治疗（全文）.docx

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1、2022年成人Still病中IL-18的作用与治疗（全文）成人Still病（AOSD ）是一种由先天免疫反响引起的自身炎症性疾病。临 床表现复杂，可能危及生命，如巨噬细胞活化综合征（MAS ）。由于缺乏 病理特征或诊断生物标志物，AOSD的早期诊断通常很困难，目前对其治 疗尚无共识。本文综述了目前白细胞介素（IL ） -18在AOSD中的致病作用、诊断和治 疗潜力：IL-18过量产生的NLRP3炎症小体激活在AOSD中起致病作用IL-18与临床表现密切相关，可能是一种诊断生物标志物和活动性指标IL-18可用于区分AOSD的系统亚型和关节亚型IL-18结合蛋白可抑制IL-18信号传导，对AOSD

2、具有治疗潜力抗IL-18单克隆抗体和抑制IL-18产生的治疗策略包括miR-223、mROS 抑制剂或钙通道阻滞剂，可能对AOSD具有治疗潜力IL-18在AOSD中的作用研究说明,AOSD患者的血清IL-18水平显著升高,并与疾病严重程度显 著相关。在AOSD患者的皮肤和滑膜组织等受累器官中也观察到IL-18表 达升高。这些结果,IL-18在AOSD的发病机制中起着核心作用，或将成 为一种AOSD诊断生物标志物。此外，研究还发现IL-18水平有助于区分 AOSD与其他自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE ）和类风湿关 节炎（RA ）,并有助于监测AOSD的治疗应答。基于IL-18的病理生

3、理模型学者提出了其作为AOSD的诊断生物标记物、疾病活动指标和治疗靶点的潜力（图1）。2钙通道阻滞剂ATPSLKP3(U|Ccrmcri/tioamtROS抑制剂KOSmiRNA-223抗ILT8单克隆抗体Pro ll, ip J *M.RPJ/AMr 1%! flu fnmawnxA IIIPPm-ll.-lSFkR MAPK/J5K促炎细胞因子基因的转录AOSD的临床和实验室特征 Skia raUiMAS ArlhrithPM、 HcfNilHhIJver dhiBctioa 卜liypcrfrE上与疾病活动和进展相关诊断生物标志物疾病活动评估指标图1IL-18在AOSD中作用的模型IL-

4、18成为AOSD新的治疗靶点糖皮质激素和csDMARDs是治疗AOSD的主要药物，但相当一局部患者 表现出较差的治疗应答或激素依赖。根据细胞因子谱，AOSD的全身亚型 以高IL-10和IL-18为特征，慢性关节亚型以高IL-8和TNF-oc为特征，两 种亚型中的IL-6均升高。累积证据说明，细胞因子靶向治疗对AOSD有 效，鉴于IL-18在AOSD中的致病作用，它可能成为治疗靶点。a IL-18结合蛋白越来越多的证据说明，IL-18受到IL-18BP （IL-18结合蛋白）的负调节, IL-18BP可以在功能上中和IL-18并阻止其与受体结合。一项2期临床试 验纳入23名有发热或CRP水平之1

5、0 mg/L的活动性AOSD患者 给予糖 皮质激素和/或DMARDs治疗，并给予IL-18BP每周三次80 mg或160 mg皮下注射，持续12周。结果说明，IL-18BP治疗具有良好的耐受性 和有效性，这些AOSD患者的全身表现有所改善，炎症参数显著降低。但 需注意该研究不是抚慰剂对照试验，并且纳入的患者病情较轻。最近的一项试验纳入对csDMARDs难治的活动性AOSD患者,发现 IL-18BP具有快速降低疾病活动度和显著降低IL-18水平的疗效。因此， 通过抑制IL-18信号传导JL-18BP可能是AOSD和基线IL-18水平升高 的AOSD患者的有效治疗。a AEVI-007AEVI-0

6、07是一种全人源抗IL-18单克隆抗体后2021年3月起在lb期 开放标签试验中正在评估其治疗AOSD患者的平安性、可行性、有效性、 药代动力学和药效学(NCT04752371 )0 miR-233微小RNA的调节与炎症性疾病的治疗有关。最近发现，miR-223表达升 高通过阻断钙离子内流抑制线粒体活性氧(ROS )的产生。在体外实验中， 中性粒细胞衍生的miR-223也可以抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体信号 和IL-18的产生。这些观察结果说明，携带miR-223、mROS抑制剂或钙 通道阻滞剂的纳米颗粒可能在AOSD中具有治疗潜力。目前关于AOSD病程或治疗结果的证据有限，对IL-18在AOSD中的致 病机制的深入研究可能为确定生物标志物或临床亚群分层以获得最正确治疗提供新途径。疗提供新途径。望未来，需要国际和多中心临床试验来确认IL-18靶向治疗药物在AOSD中的疗效和平安性。