2022卵巢恶性肿瘤保留生育功能的中国专家共识(完整版).docx
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1、2022卵巢恶性肿瘤保存生育功能的中国专家共识(完整版)1背景卵巢恶性肿瘤患者中育龄期女性约占12% 1 ,在全球范围内,每 年1540岁年龄段女性新增卵巢恶性肿瘤约38 500例2 。近年 来,随着诊疗手段的不断进步,卵巢恶性肿瘤死亡率呈下降趋势3 o 年轻卵巢恶性肿瘤尤其是有生育需求的群体,除关注肿瘤治疗结局外, 生活质量和保存生育能力也不容忽视。卵巢恶性肿瘤保存生育功能的 手术(fertility-sparing surgery , FSS )旨在保存患者的正常卵巢和 子宫,在保证肿瘤治疗效果的前提下,保存患者的生殖内分泌和生育 功能,可否实施FSS主要取决于患者的年龄、生育需求、生育计
2、划、 肿瘤组织学类型、病理分级、国际妇产科联盟(FIGO )分期等4-5 o依据2020年世界卫生组织(WHO )卵巢肿瘤组织病理学分类6 和2014年卵巢癌-输卵管癌-原发性腹膜癌FIGO分期标准7 ,为 指导临床实践,以期在不影响肿瘤学结局的前提下,为有生育要求的 卵巢恶性肿瘤患者提供保存生育功能的策略,中国优生科学协会肿瘤 生殖学分会、中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组与中 国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组联合组织本领域专家,通 过检索文献,专题讨论后制订本共识,以供参考。本共识推荐级别及 其代表意义见表1。也有局部病例可不表现出性激素异常4 。有研究说明,IA期卵巢 支
3、持间质细胞瘤患者FSS术后复发率为8% ,根治性手术患者的复发 率为6%,但复发后死亡的风险高达70% 34 o影响卵巢支持间质 细胞瘤预后的高危因素主要有FIGO分期、肿瘤分化程度、网状结构 和异源成分4,35。故建议对合并有高危因素的卵巢支持间质细胞 瘤患者外观正常的卵巢进行活检,以减少复发概率。卵巢性索间质肿 瘤保存生育功能手术及辅助化疗方案,处理流程见图2。3 FSS术后的辅助治疗化疗对于女性生育力影响相关因素包括年龄、化疗药物种类及剂量 等。规范化疗可以降低肿瘤复发与未控率。FSS后化疗应尽量选择生 殖毒性低、对卵巢功能影响小的药物(2B类推荐)。烷化剂尤其是环 磷酰胺对卵泡和颗粒细
4、胞的毒性作用最强,存在剂量依赖性,引起早 发性卵巢功能不全(P0I)和不孕症的风险最高36 。个别研究认 为,化疗还可能通过损伤子宫内膜而影响女性生育能力37 ,但不 同种类的化疗药物对子宫内膜的影响尚不明确。肿瘤治疗过程中使用 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a )对生育结局的益处仍存在争议。 作为辅助治疗,不推荐GnRH-a作为卵巢组织冷冻、卵母细胞冷冻或 胚胎冷冻的替代方案38-39 。当无其他保存生育功能的方法可以选 择,或急需开始化疗时,可以考虑选择GnRH-a ( 3类推荐)。化疗 药物对卵巢功能有不同程度的损伤,需慎重考虑40 。3.1 早期上皮性卵巢癌 推荐及共识:(1 )
5、 I A期低级别浆液性癌,I A期G1黏液性癌,I A期G1级子宫内膜样癌,无需辅助化疗。(2 ) I A期透明细胞癌可 观察或酌情给予3 6个疗程化疗。(3 ) I A期G2级黏液性癌和子 宫内膜样癌,可观察或酌情给予3 6个疗程化疗。(4 ) I C期低级 别浆液性癌、G1/2级黏液性癌、G1/2级子宫内膜样癌,化疗3 6 个疗程。(5 )推荐方案是TC方案;黏液性卵巢癌首选氟尿嚓咤+四 氢叶酸+奥沙利铀,或卡培他滨+奥沙利饴静脉化疗;低级别浆液性癌 或G1子宫内膜样癌首选芳香化酶抑制剂(阿那曲唾、来曲理、依西美 坦)。以上均为2A类推荐。解读:辅助化疗应在FSS和全面分期手 术的基础上。
6、卡粕具有性腺毒性41 ,紫杉醇的性腺毒性尚存在争 议42 。Fornier等43 指出,紫杉醇对化疗后闭经的影响并不 大。有研究发现,紫杉醇对大鼠卵巢的毒性仅限于对窦卵泡的影响, 用药6个动情周期内,对卵巢功能无影响44 ,但也有文献报道紫 杉醇可导致卵泡刺激素(FSH )增高45 。TC方案的性腺毒性尚不 明确。有研究指出,TC方案可诱导小鼠蓄积性卵巢损伤和不孕症46 。 一项基于2325例患者的回顾性研究发现,I期卵巢透明细胞癌患者 总体上可从化疗中获益,工A和I B期患者接受化疗后OS可得到改善47 o该研究未针对FSS患者进行独立分析,因此对于接受了 FSS 的IA期透明细胞癌患者化疗
7、后的肿瘤结局尚不明确。不同类型的上 皮性卵巢癌的一线化疗方案有所不同,IA期黏液性卵巢癌术后可观 察,I C期术后可以选择观察或化疗。I A期G1卵巢子宫内膜样癌术 后可观察,Ic期术后可选择观察、化疗或激素治疗;IC期术后选 择化疗者,化疗后可观察或来曲理及其他激素维持治疗10 。3.2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤推荐及共识:(1 )对I A期无性细胞瘤和I A期G1未成熟畸胎瘤, 在实施保存生育功能的全面分期手术后,可随访观察。(2)其他临床 期别者,在分期手术或满意的肿瘤细胞减灭术后,都应接受3 4个疗 程化疗,或在血清肿瘤标志物检测正常后再化疗2个疗程。(3 )化疗 方案首选BEP方案,无性
8、细胞瘤可选择EP方案(依托泊昔+顺柏)0 以上均为2A类推荐。(4)1期患者推荐3个周期化疗,II期及以上 推荐4个周期化疗(2B类推荐)0 (5)不能因保存生育能力而延迟 化疗(2B类推荐)。解读:非上皮性卵巢恶性肿瘤患者的生殖功能几 乎不受化疗影响48。BEP方案化疗后95% 100%的患者恢复正 常月经48-49 。有文献报道化疗对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者FSS 术后卵巢功能的影响,1111例患者中仅3.7%出现卵巢早衰30 。但有研究指出,以顺粕为基础的化疗可增加约18%女性不孕的风险50 。顺粕对卵母细胞DNA的损伤可能导致胚胎染色体异常和早 期胚胎死亡51-52 。博来霉素对肺功能
9、造成不可逆性损害,总剂量 不应超过360 mg,特别对于儿童青少年患者更值得关注。化疗对于 肿瘤结局至关重要,不能因保存生育能力而延迟化疗。3.3 早期卵巢性索间质肿瘤 推荐及共识:(1 )工A和I B期G1无高危因素(异源成分或网状结构)者,无需辅助化疗(2A类推荐)。(2 ) I A和I B期G1级合并 高危因素者,或I A和I B期G2级,可观察或酌情给予36个疗程 化疗(2B类推荐)。(3) 1人和18期63级,或1(2期,需给予3 6个疗程化疗(2A类推荐)。(4 ) I A期G1/2级卵巢颗粒细胞瘤无 需辅助化疗(2B类推荐)。(5 )首选TC方案,备选EP方案(2A 类推荐)。解
10、读:早期卵巢性索间质肿瘤患者是否需要辅助化疗存在 争议4 。一项纳入了 160例工期卵巢颗粒细胞瘤患者的回顾性研 究发现,与I A期相比,I C期患者复发率更高(43% vs. 24%),中 位复发时间更短(10.2年vs. 16.2年);该研究还指出,无论复发与 否,I期颗粒细胞瘤患者中位OS相近,且均超过20年,认为术后化 疗并未延长OS ,选择化疗时应谨慎41 。I期卵巢支持间质细胞瘤 合并低分化或异源成分者,术后需进行辅助化疗4 。推荐工期低危 卵巢性索间质肿瘤患者术后观察,I期高危(肿瘤破裂、IC期、分 化差)或I期中危(有异源成分)者可选择观察或以柏类为基础的联 合化疗10 o4生
11、育力评估及遗传咨询4.1 生育力评估推荐及共识:(1 )妇科肿瘤医生应联合生殖科医生,向FSS患者及其 配偶或家长,提供保存生育能力的医学支持。(2 )生育力评估应分别 在术前、术中和术后进行。(3 )女性生育力评估主要包括:一般情况 和病史(年龄、生活方式和生活环境、遗传背景、是否合并其他基础 疾病)、卵巢储藏功能、有无排卵障碍。卵巢储藏功能评估主要指标 包括:年龄、抗米勒管激素(AMH )、窦卵泡计数(AFC )、基础卵 泡刺激素(FSH )、雌二醇(E2 )、抑制素B ( Inhibin-B )、卵巢体 积等。评估有无排卵障碍主要包括:月经周期是否规律、超声监测排 卵、黄体中期孕酮水平等
12、。FSS手中可行输卵管通畅度检查。假设术前 即为不孕症患者,可在术中再次评估输卵管、卵巢情况。(4 )推荐术 前与生殖医生协商考虑术中卵巢组织冻存的可能性及必要性。(5 )术 后评估的时机选择需要根据术后病理情况确定,如需要进一步化疗者, 可延迟评估。以上均为2A类推荐。解读:肿瘤患者在接受抗肿瘤治疗 后,约80%的患者面临生育能力下降问题53 。对于有生育需求的 女性,因肿瘤治疗而丧失生育能力,对患者生活质量将造成严重影响54 o但仅有4%20%的女性在抗肿瘤治疗的同时,获得了保存 生育能力的支持54 。建议采用AMH和AFC评估卵巢储藏功能, 预测卵巢对刺激的反响程度55 。应评估化疗对性
13、腺损害的风险, 可结合年龄、化疗药物类型和剂量、以及化疗前AMH水平预测化疗 后POI的风险55-57 o建议启动FSS前,对患者和配偶的生育能 力进行评估。充分告知患者和配偶(或家长)卵巢恶性肿瘤的手术治 疗和(或)辅助治疗对生育能力的影响。假设患者和配偶合并不孕症或 不育症,应同时提供诊疗建议。生育力保存和保护应与良好的肿瘤预 后到达最正确平衡,夫妻双方在开始FSS之前应全面了解风险与获益, 并取得明确知情同意。4.2 遗传咨询推荐及共识 1)推荐对所有诊断卵巢恶性肿瘤的患者进行基因检测。(2 )应为患有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC),林奇综合征(lynch syndrome )等
14、遗传性癌症综合征的女性提供遗传咨询。(3 )对于检出胚系突变患者,需进一步对其家系进行逐级检测(4 )接 受FSS患者在完成生育后,建议对BRCA突变携带者及林奇综合征患 者进行全面分期手术。以上均为1类推荐。解读:卵巢恶性肿瘤尤其是高级别浆液性癌最主要的危险因素为卵巢癌或者乳腺癌家族史58 。有家族史的卵巢恶性肿瘤患者,约40%的患者伴有BRCA1/2基因突 变59 非上皮性卵巢癌通常与非BRCA1/2基因突变有关60-62 ,约有60%的支持间质细胞瘤病例合并DICER1基因突变,多见于中低分化支持间质细胞瘤患者63 。因此,推荐对所有卵巢恶性肿瘤患 者行基因检测。对癌症易感基因的评估是提
15、供个体化治疗和个体化随访策略的重要组成局部。访策略的重要组成局部。携带癌症易感基因的患者可通过胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic test , PGT )筛选不携带癌症 易感基因的胚胎移植,从而防止子代患遗传性癌症的风险。对于携带 BRCA1/2突变的女性,行双侧卵巢-输卵管切除术可将卵巢恶性肿瘤 的风险降低约80% 64 , 口服避孕药可将卵巢恶性肿瘤风险降低约 50%,对于暂时无生育需求且合并BRCA1/2突变的育龄期女性,可考 虑使用口服避孕药65 。另外,BRCA突变可能对卵巢储藏和生育 能力产生负面影响66 ,更容易发生化疗引起的卵巢储藏功能下降67
16、0有研究指出,BRCA突变导致的DNA修复缺陷可能会使卵母 细胞更容易遭受DNA损伤,是导致卵巢储藏功能下降的主要原因68-69 。BRCA突变患者需要在生育力保存前对适应证和风险进行 多学科团队综合评估70 。林奇综合征是一种罕见的遗传性疾病, 与结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢恶性肿瘤和其他癌症的风险增加有关。 因此,推荐接受FSS的林奇综合征患者,在完成生育后进行全面分期 手术65 。5 FSS后妊娠和随访相关问题推荐及共识:(1 )在严密监测下,FSS术后择期尝试妊娠。(2 )因 化疗药物的生殖毒性建议完成化疗后间隔6 12个月方可妊娠。(3 ) 孕期仍需密切监测妊娠和肿瘤复发情况。(4 )
17、FSS术后未能完成生育, 患者仍有生育需求时,应动态综合评估肿瘤复发风险和生育能力,及 时给予肿瘤治疗和生育指导。(5 )随访应从FSS后开始,包括肿瘤复 发风险评估、生育能力评估、手术和(或)辅助治疗的并发症评估等。以上均为2B类推荐。解读:FSS术后和FSS术后化疗后的最正确妊娠时 机目前尚无统一意见。术后早期妊娠有肿瘤复发可能,多数卵巢恶性 生殖细胞肿瘤在术后2年内复发71 ,卵巢性索间质肿瘤患者的中 位复发时间为4 6年33 ;术后延迟妊娠,会因输卵管粘连、患 者年龄增大等因素降低生育力。有学者建议,当FSS术后无需化疗时, 可在严密监测随访下于术后3 6个月尝试妊娠,假设FSS术后需
18、辅助 化疗,可于化疗结束后6 12个月妊娠72 ,个别建议妊娠与化疗 结束应间隔1年70 。上皮性卵巢癌FSS术后妊娠率和活产率的报 道有限,总体妊娠率在67%左右73 。一项基于瑞典人群的回顾性 队列研究发现 在57例接受FSS的非上皮性卵巢癌患者中,11 M 19% ) 足月分娩,无先天性畸形发生74 。我国的一项回顾性队列研究发 现,非上皮性卵巢癌患者FSS术后妊娠率为79.5% ( 35/44 ),均无 出生缺陷,FSS术后辅助化疗对生育能力几无影响,术后妊娠不影响 PFS或0S 75 o卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者FSS术后妊娠率为67% 100% 32 , 76-79 0有研究发现,大
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