2022慢性气道疾病的分类诊断如何更好地适应个体化治疗需求（全文）.docx

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1、2022慢性气道疾病的分类诊断如何更好地适应个体化治疗需求（全文）摘要传统诊断定义下的慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与支气管哮喘（简称 哮喘）被认为是两类不同的疾病。而事实上，慢阻肺与哮喘是处于具有连 续疾病特征的慢性气道疾病的两个极端表型，其病症、发病机制呈连续性， 且目前治疗手段趋于类同。这种传统的疾病分类范式已落后于目前对慢性 气道疾病的认知，限制了对慢性气道疾病发病机制的深入探索，滞缓了新 的干预靶点的开发以及个体化治疗。因此，我们需要考虑对慢性气道疾病 重新定义或分类，积极开展以I缶床问题为导向的基础-临床转化研究，充分 利用现已识别的可治疗特征对患者进行再分类，并进行个体化的治疗干

2、预。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管哮喘（简称哮喘）是严重危害 公众健康的常见慢性气道疾病，全球约有6亿患者,2015年，全球约320 万人死于慢阻肺,40万人死于哮喘11在我国，中国肺部健康研究CPH ） 结果显示，我国20岁以上人群的慢阻肺的患病率为8.6% ,哮喘的患病率 为4.2% ,按照2015年的全国人口普查数据推算,中国有近1亿慢阻肺 患者2 , 20岁以上成人哮喘患者4 570万3 I一、传统的诊断定义下的慢性气道疾病咳嗽、喘息、气短是慢阻肺与哮喘共有的病症，气流受限那么是二者共同的 病理生理现象。但由于二者具有不同的病理与发病危险因素，按照目前的 疾病分类范式，即威廉奥

3、斯勒(William Osler)分类范式，慢阻肺与哮 喘被认为是两类不同的疾病。一百多年来，这种分类方法，我们耳濡目染， 对此习以为常。毫无疑问，该分类范式对疾病的认识、诊治，对医学的进 步开展起到了积极的推动作用。事实上，以哮喘、慢阻肺为代表的慢性气道疾病是病症、发病机制呈连续 性的疾病，其临床特征与内在机制符合所谓的荷兰假说(Dutch Hypothesis ),而哮喘和慢阻肺分别为其中代表性的典型表型。典型的哮 喘通常指早年发病、有过敏特征、具有可变气流受限特征的慢性气道疾病4;而慢阻肺通常是40岁以后发病，有吸烟或有害吸入颗粒暴露，具 有不可逆气流受限的慢性气道疾病5 1典型的哮喘和

4、典型的慢阻肺位于 该连续性疾病的两端，而在这类疾病中有相当一局部患者处于连续性分布 的中间区域(或灰区)，其具有哮喘和慢阻肺二者局部特征，如临床上常 可以见到成人期或老年发病的“哮喘，气流受限固定的哮喘、吸烟者哮喘”以及具有显著的气流受限可逆性的慢阻肺、嗜酸性粒细胞性慢阻肺”等非典型病例5, 6工鉴于此，哮喘全球创议(Globalinitiative for asthma , GINA ) 4 对哮喘的定义以及慢阻肺全球创议(Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease ,GOLD )5对慢阻肺的定义中均提及二者为复杂的

5、异质性疾病。在真实的临床实践中存在大量的非典型“哮喘和非典型慢阻肺。例如，基于多个来源于医院就诊患者的临床资料显示，哮喘患者中气流受限定（即肺功能定义的慢阻肺）者占16%61% 7,8,而在慢阻肺患者中有哮喘特征（如自报曾诊断为哮喘或存在可逆的气流受限）者占 12%55% 7, 8, 9 L CPH数据也显示，通过问卷识别的成人哮喘者（定 义为受调查者自述前1年有喘息或曾被医生诊断哮喘）中26.2%存在固定 气流受限（即肺功能定义的慢阻肺）31二、慢性气道疾病的现有药物治疗选择目前针对哮喘、慢阻肺的药物主要包括以下3大类。第1大类，吸入性糖 皮质激素（inhaled corticosteroi

6、ds , ICS ）;第2大类，支气管舒张剂, 包括02受体激动剂、抗胆碱能药物；第3大类，生物靶向药物，包括抗 IgE单克隆抗体，抗白细胞介素（interleukin , IL ）-5单克隆抗体、抗IL- 5受体单克隆抗体、抗IL-4受体单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素 （thymic stromal Lymphopoietin , TSLP ）单克隆抗体、抗 IL-33 单克 隆抗体等。其中ICS是最有效的哮喘控制药物，也用于频繁急性加重或者 外周血嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺患者；支气管舒张剂是治疗慢阻肺的基 础药物，用于哮喘患者治疗那么需要与ICS联合使用4, 5 ;生物靶向药物 那么

7、多是在针对哮喘，特别是针对Th2型哮喘开发的新药，但目前已有多个 临床研究的事后分析结果提示某些特殊类型的慢阻肺患者可能从生物靶 向药物治疗中获益10,111针对哮喘、慢阻肺的其他药物或干预手段还 包括，针对黏液高分泌的祛痰药或黏液溶解剂、针对气道细菌定植使用的 低剂量大环类酯药物、针对吸烟者的戒烟关于疗法等4, 5 可以看出, 目前对哮喘、慢阻肺的治疗药物与手段趋于类同。我们也必须意识到，目前用于指导临床实践的哮喘或者慢阻肺指南，其药 物治疗推荐多来源于多中心随机双盲抚慰剂对照临床研究结果，募集入组 的患者基本上为“典型病例，例如，哮喘的临床药物研究通常将吸烟者 排除12, 13 ;而慢阻肺

8、的临床药物研究，40岁以下或既往曾诊断哮喘 或非吸烟者那么常被排除在外14,15 L事实上，在真实的临床实践中，严 格满足药物临床试验入组标准的患者只占极少局部16 L例如，CPH研 究显示,中国的哮喘者中70.3%是吸烟者或被动吸烟者，而在年龄低于 40岁或者不吸烟者中也存在持续气流受限3 1这种具有哮喘与慢阻肺 二者共同特征的现象非常普遍。我们与新西兰惠灵顿大学的联合研究还发 现，在社区人群具有喘息与气短者中，哮喘与慢阻肺重叠不仅常见且存在 异质性，包括至少有两种不同的亚型，严重晚发哮喘与慢阻肺的重叠，以 及中重度早发哮喘与慢阻肺的重叠17 ,这些更显示出哮喘与慢阻肺在 临床上的复杂性，因

9、此，基于典型病例的药物临床研究结论显然不能 满足复杂的临床实践。纵观自20世纪90年代以来尽管针对慢性气道疾病的医疗费用持续上升, 但一些关键的临床结局并未随之得到进一步改善。例如，得益于20世纪 80年代ICS的推广使用，哮喘患者的住院率曾一度明显下降，但自本世 纪开始，这种下降趋势就开始停滞18 ;而对于慢阻肺患者，其因急性 加重而导致住院的情况一直持续上升19 1因此，目前以传统的奥斯勒 分类范式将慢性气道疾病简单分为哮喘、慢阻肺已经落后于现代医学对此 类疾病的认识水平，不利于对疾病进行个体化的治疗。三、基于生物标志物指导的慢性气道疾病个体化治疗在哮喘、慢阻肺的诊治临床实践中，人们一直在

10、探寻可以用于指导个体化 管理，改善患者重要临床结局的生物标志物。例如，作为临床上首个针对 哮喘的生物靶向药物奥马珠单抗(Omalizumab ),就是以血清IgE作为 生物标志物指导治疗20 1而针对IL-5的美泊利单抗(mepolizumab ) 21 和针对IL-5受体a的贝那利珠单抗(benralizumab )那么是选择外周血嗜酸性粒细胞增高的难治性哮喘为目标人群22 0在慢阻肺的治疗中，人们也进行了一些有益的探索。例如，对为期2年的INSPIRE研究的 事后分析显示，在既往有中重度急性加重且外周血嗜酸性粒细胞比例2% 的慢阻肺患者中，氟替卡松/沙美特罗较睡托漠钱可以显著减少急性加重的

11、 发生(RR值为0.75,95%CI : 0.600.92 ),但外周血嗜酸性粒细胞比例 2%的慢阻肺患者中两种治疗方案间并没有差吊RR值为1.18 ,95%CI : ) 23 I通过对为期1年的IMPACT研究进行亚组分析发现, 在外周血嗜酸性粒细胞150个/pl的慢阻肺患者亚组中，糠酸氟替卡松/ 乌美漠镀/维兰特罗相比双联疗法更显著地降低中重度急性加重率14 L 同样的，在一项多中心为期52周的观察每4周皮下注射1次美泊利单抗 (100或者300 mg )对具有频繁急性加重慢阻肺的疗效,并且以外周血 嗜酸性粒细胞数量2150个/ml或者2300个/ml进行分层,结果发现，2 种剂量的美泊利

12、单抗均可以减少嗜酸性粒细胞性慢阻肺患者的急性加重, 且外周血中嗜酸性粒细胞数量越高效果越明显10 L由此可以看出，人们对慢性气道疾病的治疗已然超越了既往对哮喘和慢阻 肺的简单分类，并开始关注每一位患者表现出的可治疗特征，并从现有可 及的药物中选择针对性的药物，即识别患者可治疗特征并给予个体化的治 疗干预。四、需要考虑对慢性气道疾病的重新定义或分类基于奥斯勒疾病分类范式，哮喘与慢阻肺是截然不同的两类气道疾病，在 过去的几十年间，该分类范式在一定程度上也推动了对该类疾病的认识与 诊治进展。但是，这种过分简单的疾病分类显然缺乏以概括慢性气道疾病 这一高度复杂并具有明显异质性的疾病，这就如同现在临床已

13、不能采用“风湿病”来简单概括复杂的结缔组织病；也不能在肺动脉高压”的诊 断之下千篇一律、不加区别地治疗管理5大类22小类的不同肺动脉高压241因此在现阶段，我们必须更明确地倡导在对哮喘、慢阻肺进行治疗干预前, 应该高度重视识别有利于指导治疗的生物标志物或其他可治疗特征，并对 哮喘、慢阻肺进行亚型分类。在这方面，有几个国外指南已经进行了有益 的尝试。例如，捷克哮喘指南中明确提出，当哮喘诊断一旦确立后，建议 再依据患者外周血嗜酸性粒细胞分类计数、呼出气一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide , FeNO 过敏原检测等将哮喘进一步 分为嗜酸性粒细胞过敏性哮喘、嗜

14、酸性粒细胞非过敏性哮喘、非嗜酸性粒 细胞非过敏性哮喘3个亚型25; 2021年更新的西班牙慢阻肺指南那么将 慢阻肺依据急性加重风险分为无急性加重、嗜酸性粒细胞性急性加重、非 嗜酸性粒细胞性急性加重3个亚类26 1对哮喘、慢阻肺进行再分类的 目的，是为了在现有的工具包中依据每个患者可治疗特征进行个体化 干预。例如对过敏性哮喘，应该寻求脱离过敏环境，必要时给予脱敏或者 抗Ig E治疗；对有急性加重史，且存在嗜酸性粒细胞性气道炎症的慢阻肺 患者建议加用ICS治疗。此外，我们也必须意识到，目前对哮喘、慢阻肺的定义或者诊断标准中, 除了存在固定气流受限（即应用支气管舒张剂后FEVl/FVC0.7 ）作为

15、诊 断慢阻肺的必要的肺功能指标得到较广泛认同接受外，用于哮喘诊断的支 气管扩张试验阳性或激发试验阳性均在临床上遇到很大挑战，因为现有的 临床研究发现，支气管扩张试验阳性或激发试验阳性缺乏以区分哮喘与慢 阻肺27 L更为重要的是，这些功能学指标并不能反映气道疾病的炎症 类型，也就是说，这些功能学指标尚缺乏以用于指导药物的选择28 1现行的用于慢性气道疾病的哮喘、慢阻肺分类，实际上是一种基于病症与 功能学的较为武断的疾病分类，不仅分类过于简单，而且固化了对慢性气 道疾病的认识。因此，亟待突破传统的哮喘、慢阻肺诊断分类范式，从一 种新的、开放的角度去重新对慢性气道疾病进行定义或分类 29, 30 I

16、总 体而言，对于疑为存在慢性气道疾病的成年患者，应该首先通过询问病史、 体格检查、胸部影像学、肺功能检查等确定患者是否罹患慢性气道疾病； 然后通过外周血嗜酸性粒细胞分类计数、FeNO、过敏原检查识别针对慢 性气道疾病本身可治疗特征的治疗方案；与此同时，通过病史，包括危险 因素、合并症等询问与相关检查，识别针对危险因素、肺外合并症可治疗 特征的干预方案。对慢性气道疾病采用这种开放性、以识别可治疗特征的分类方式有以下几 个方面的益处。第一，防止纠缠于哮喘或慢阻肺的诊断。事实上, 在基层卫生医疗机构，严格区分哮喘与慢阻肺比拟困难，因此采 用这种开放性的疾病分类方式将有利于基层医务工作者更好地管理慢性

17、 气道疾病患者；第二，这种开放性的分类方式有利于各级医疗机构充分发 挥其最大的识别每个患者可治疗特征的能力，也就是说某些可治疗特征可 以在基层医疗机构进行识别，如吸烟、肺功能、血嗜酸性粒细胞计数，而 另一些可治疗特征那么可以在一些优势专科医疗机构进行识别如Ig E水平、 FeNO、气道细菌定植的评估等。第三，通过对细化的、可测量的可治疗 特征进行干预可以获得更好的耗费-效益比；第四，通过对慢性气道疾病开 放诊断标签，可以极大地促进基础-临床转化研究，进一步开发出更多的干 预靶点。五、总结奥斯勒经典疾病分类范式，在过去的几十年间，虽然推动了对哮喘与慢阻 肺的认识与诊治进展，但是，这种过分简单的疾病分类显然缺乏以概括慢 性气道疾病这一高度复杂并具有明显异质性的疾病群体，因此，为了进 步改善慢性气道疾病的治疗和预后，我们首先应该基于我们目前的认知, 对哮喘、慢阻肺保持不相互排斥的态度，充分利用现已识别的可治疗特征 对患者进行再分类，并进行个体化的治疗干预；在此基础上，打破原诊断 标签的桎梏，开展以临床问题为导向的基础-临床转化研究，深入研究不同 临床表型下其内在的分子发病机制，开发出更多有效的干预治疗靶点，筛 选出更多的可用于指导个体化的生物标志物，推动慢性气道疾病的治疗、 管理走向个体化、精准化。