克赛在患者中的应用.ppt

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1、克赛在患者中的应用现在学习的是第1页，共29页克赛在克赛在STEMI患者中的应用患者中的应用现在学习的是第2页，共29页急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）克赛克赛一组由急性心肌缺血引起的临床综合征一组由急性心肌缺血引起的临床综合征不稳定性心绞痛（不稳定性心绞痛（UA）非非ST段抬高型心肌梗死（段抬高型心肌梗死（NSTEMI）ST段抬高型心肌梗死（段抬高型心肌梗死（STEMI）现在学习的是第3页，共29页心肌酶谱增高心肌酶谱增高心肌酶谱增高或不增高心肌酶谱增高或不增高非非ST段抬高的段抬高的ACS（UA/NSTEMI） ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死（STEMI）现在学习的是第4页，共2

2、9页EXTRACT-TIMI25 第一个在第一个在STEMI挑战金标准的大规模里程碑研究挑战金标准的大规模里程碑研究现在学习的是第5页，共29页ExTRACT-TIMI 25 研究设计研究设计STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物普通肝素普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 ， 12 U/kg/h 维持48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75岁：30 mg IV 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75岁：无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30ml/min：1

3、.0 mg/kg q 24 h双盲双模拟期30天随访天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林阿司匹林 (ASA)最严谨的设计最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用最严格的随访：最严格的随访：整个研究2万余例患者，仅3例失访现在学习的是第6页，共29页48个国家成功入组20,506名患者。中国24个中心贡献近500名患者。北京高润霖（PI）中国医学科学院阜外心血管医院7北京霍勇北京大学第一医院7北京毛节明北京大学第三医院13北京朱文玲北京协和医院6沈阳李占全辽宁省人

4、民医院4北京胡大一首都医科大学北京同仁医院16北京贾三庆首都医科大学北京友谊医院38北京杨新春首都医科大学北京朝阳医院 30北京吴其明首都医科大学北京天坛医院36北京吕树铮首都医科大学北京安贞医院50上海葛均波复旦大学中山医院13上海沈卫峰上海第二医科大学附属瑞金医院10广州马虹中山大学附属第一医院21广州陈纪言广东省人民医院 10沈阳韩雅玲沈阳军区总医院75北京盖鲁粤中国人民解放军总医院6上海魏盟上海第六人民医院18上海孙宝贵上海第一人民医院19哈尔滨李为民哈尔滨医科大学附属第一医院6哈尔滨于波哈尔滨医科大学附属第二医院7大连周旭晨大连医科大学附属第一医院3武汉朱国英武汉亚洲心脏病医院1天津

5、赵丙让天津胸科医院15天津党群天津第一中心医院9现在学习的是第7页，共29页主要终点：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡主要终点：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡非致命性心梗的相对风险非致命性心梗的相对风险17相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% R

6、RR17%2 8 依诺肝素的显著优势依诺肝素的显著优势在早期（在早期（48小时）已显示出来小时）已显示出来Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477. 现在学习的是第8页，共29页Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477. 30 天死亡天死亡/非致死性心梗非致死性心梗/紧急血运重建紧急血运重建Days UFH14.5依依诺诺肝素肝素 11.7RR = 0.81 P = 0.000001 0510152025300-3-6-9-12-15-RRR=19%次要终点事件次要终点事件 (%)次要终点：与次

7、要终点：与UFH相比相比,依诺肝素显著降低三联缺血终依诺肝素显著降低三联缺血终点事件相对风险点事件相对风险19现在学习的是第9页，共29页在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效效Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68患者人数患者人数年龄（岁）年龄（岁）75 7517,9472,532性别性别男性男性女性女性15,6964,783梗死部位梗死部位前壁前壁其他其他8,93311,400溶栓药物溶栓药物链激酶链激酶纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性4,13916,283治疗开始时间治疗开始时

8、间中位时间中位时间中位时间中位时间9,89910,394糖尿病糖尿病无无有有17,1893,060MI既往史既往史无无有有17,7452,659总计总计20,4792067.924.89.926.318168.215.410.118.3112312.57.914.010.2131810.29.811.812.023128.711.011.312.517219.213.611.117.117209.214.311.117.8179.912.00.51相对风险相对风险2依诺肝素更优依诺肝素更优普通肝素更优普通肝素更优风险降低（）风险降低（）依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素出现终点事件的患者出现终点

9、事件的患者 (%)现在学习的是第10页，共29页依诺肝素与依诺肝素与UFH相比出血风险较高相比出血风险较高,但这种严重出血的发但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的生率是既往研究中最低的依诺肝素依诺肝素 (n=10,176)普通肝素普通肝素 (n=10,151)p0.0001 p0.0001 p=0.14 2.10.81.41.80.72.6010严重出血严重出血轻微出血轻微出血颅内出血颅内出血Patients (%)2.53.31.42.101234出现严重出血的患者出现严重出血的患者%住院期间住院期间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25普通肝素普通肝素低分子肝素低

10、分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析 Eikelboom Circulation 20051住院期间住院期间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25依诺肝素依诺肝素 44%36%1 Eikelboom JW et al. Circulation 2005;112:385567两组间颅内出血风险无差异两组间颅内出血风险无差异Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68现在学习的是第11页，共29页有效性和安全性回顾：有效性和安全性回顾：30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势1

11、1.250.90.8死亡死亡 / 非致命性非致命性 MI / 非致命性非致命性 颅内出血颅内出血死亡死亡 / 非致命性非致命性MI / 非致命性严重出血非致命性严重出血死亡死亡 / 非致命性心梗非致命性心梗 / 非致命性，致残卒中非致命性，致残卒中依依诺诺肝素更好肝素更好普通肝素更好普通肝素更好相相对风险对风险普通普通肝素肝素 (%)依依诺诺肝素肝素 (%)相相对风险对风险下降下降 (%)12.3 10.11812.8 11.01412.2 10.117Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68现在学习的是第12页，共29页每每1000例

12、接受依诺肝素治疗的患者例接受依诺肝素治疗的患者, 比普通肝素多减少比普通肝素多减少缺血事件缺血事件28次，仅增加次，仅增加4次非致命性出血风险次非致命性出血风险-15-7-64*-20-15-10-505事件事件 / 1000 患者患者非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 严重出血严重出血(非致命非致命)*不增加非致命性颅内出血现在学习的是第13页，共29页EXTRACT-TIMI25 PCI亚组分析亚组分析现在学习的是第14页，共29页目前的临床实践中，目前的临床实践中， STEMI患者接受患者接受PCI治疗越来越多，治疗越来越多，中国国内的比例更是高达中国国内的

13、比例更是高达90以上以上STEMINSTEMIGRACE1EHS2NRMI 33NRMI 44CRUSADE5溶栓剂 (%) 45.035.15239.925导管 (%)PCI直接PCI 61.044.4-53.040.420.7-48-60.159CABG (%) 5.03.4-161. Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 2882932. Hasdai D et al. Euro Heart Survey Eur Heart J 2002; 23: 119012013. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol

14、2004; 44: 7837894. Nallamothu BK, et al. Circulation. 2006;113:222-229 5. Bhatt DL, et al JAMA 2004;292:20962104现在学习的是第15页，共29页PCI-ExTRACT 研究：研究：ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有4676例患者（例患者（23）接受了）接受了PCI治疗治疗10,256例分入依诺肝素组例分入依诺肝素组ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被随机分组例患者被随机分组30天中共有天中共有2,272例患者例患者接受了接受了PCI治疗

15、治疗10,223例分入普通肝素组例分入普通肝素组30天中共有天中共有2,404例患者接例患者接受了受了PCI治疗治疗J Am Coll Cardiol 2007;49:223846现在学习的是第16页，共29页两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致天天051015202530死亡或心梗再发患者的百分比死亡或心梗再发患者的百分比 (%)RR 0.77p=0.00113.8% 普通肝素普通肝素 依依诺诺肝素肝素 10.7% 051015PCI-ExTRACT研究中，依诺肝素与普通肝素相比，显

16、著研究中，依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达降低死亡和心梗再发的风险达23 现在学习的是第17页，共29页事件事件依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素 比值比比值比P值值 n=2,236 n=2,375TIMI 严重出血严重出血1.4%1.6%0.87 (0.55-1.39) 0.561TIMI轻度出血轻度出血3.3%2.4%1.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI严重出血或严重出血或 4.6% 4.0% 1.15 (0.88-1.51) 0.310 轻度出血轻度出血颅内出血颅内出血 0.2%0.4%0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中卒中0.3%0.

17、9%0.30 (0.12-0.75) 0.006 在在PCI-ExTRACT研究中研究中,与普通肝素相比，依诺肝素不增与普通肝素相比，依诺肝素不增加出血风险，且显著降低了卒中的发生率加出血风险，且显著降低了卒中的发生率现在学习的是第18页，共29页EXTRACT-TIMI25 联用或不联用氯吡格雷的亚组分析联用或不联用氯吡格雷的亚组分析现在学习的是第19页，共29页结果氯吡格雷ORadj (95% CI)死亡、心梗、心梗再死亡、心梗、心梗再发、卒中发、卒中Y0.70 (0.53-0.93)N0.85 (0.76-0.94)死亡或心梗死亡或心梗Y0.86 (0.60-1.23)N0.79 (0.

18、70-0.90)死亡死亡Y1.12 (0.74-1.69)N0.83 (0.72-0.95)非致命性心梗非致命性心梗Y0.43 (0.21-0.87)N0.71 (0.55-0.91)非致命性心梗再发非致命性心梗再发Y0.65 (0.43-0.99)N0.99 (0.82-1.20)非致命性卒中非致命性卒中Y0.33 (0.09-1.24)N0.94 (0.62-1.42)无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素均优于普通肝素无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素均优于普通肝素0.2514依诺肝素更优依诺肝素更优UFH更优更优现在学习的是第20页，共29页联合应用氯吡格雷的患者中，依诺肝素显著降低死亡联合应用氯

19、吡格雷的患者中，依诺肝素显著降低死亡/心梗心梗/再发缺血再发缺血/卒中的联合终点达卒中的联合终点达30对于对于STEMI患者来说患者来说，依诺肝素双联抗，依诺肝素双联抗血小板治疗可作为再血小板治疗可作为再灌注联合用药策略灌注联合用药策略J Am Coll Cardiol 2007;49:225663*Extract-TIMI 25 研究中，研究中，95的患者服用阿司匹林的患者服用阿司匹林现在学习的是第21页，共29页联合应用氯吡格雷的患者中，依诺肝素不增加大出血风险联合应用氯吡格雷的患者中，依诺肝素不增加大出血风险依诺肝素组依诺肝素组UFH组组OR（95CI）P值值全体患者的大出血全体患者的大

20、出血（包括颅内出血）（包括颅内出血）38 / 2,097 (1.8)30 / 2,219 (1.4)1.28 (0.772.12)NAPCI患者的大出血患者的大出血（包括颅内出血）（包括颅内出血）9 / 1,016 (0.9)19 / 1,134 (1.7)0.50 (0.211.18)NA依诺肝素双联抗血小板治疗的患者，大出血风险仅依诺肝素双联抗血小板治疗的患者，大出血风险仅1.8，PCI患者中患者中仅仅0.9现在学习的是第22页，共29页结论：无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素比普通肝素临结论：无论是否联用氯吡格雷，依诺肝素比普通肝素临床净获益更多床净获益更多l在接受溶栓治疗的 STEMI患者

21、中，不管患者是否使用氯吡格雷，依诺肝素的临床净获益均超过UFH l从整个临床研究资料来看，对于STEMI患者来说，溶栓药、阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素联合用药是一种很好的再灌注策略现在学习的是第23页，共29页EXTRACT-TIMI25 一年期随访结果一年期随访结果现在学习的是第24页，共29页与与UA/NSTEMI的研究结果一致，在的研究结果一致，在STEMI患者中，依诺肝患者中，依诺肝素应用素应用2-8天，也可带来天，也可带来1年保护年保护 024681012141618050100150200250300350400依诺肝素依诺肝素UFH HR0.92 (0.86 to 0.98)P=

22、0.01 15.8% 17.0% 9.9% 12.0% RR0.83 (0.77 to 0.90)P0.0001 主要主要终终点事件点事件 (%) 天天 获取获取 99%的人群的人群1年随访资料年随访资料(依诺肝素依诺肝素 N = 10,153; UFH = 10,122) 主要研究终点：死亡主要研究终点：死亡/MI 现在学习的是第25页，共29页临床净获益的临床净获益的1年随访结果年随访结果 0.512克克赛赛更更优优UFH更更优优 一年随访时的临床净获益（全因死亡一年随访时的临床净获益（全因死亡/非致命性心肌梗死非致命性心肌梗死/非致命性卒中后偏瘫），非致命性卒中后偏瘫）， 克赛与克赛与U

23、FH相比同样具有明显的优势相比同样具有明显的优势(16.0% vs 17.3% p=0.007)。现在学习的是第26页，共29页ExTRACT-TIMI 25 研究结论研究结论现在学习的是第27页，共29页多项临床研究（多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：例患者）的荟萃分析：综合有效性和安全性后，依诺肝素优于普通肝素综合有效性和安全性后，依诺肝素优于普通肝素死亡死亡/心梗再发心梗再发/严重出血严重出血现在学习的是第28页，共29页权威指南对依诺肝素用于权威指南对依诺肝素用于STEMI患者的推荐患者的推荐基于ExTRACT-TIMI 25研究，2007年ACC/AHA STEMI指南将对依诺肝素的推荐升至IA类。2009年ACC/AHA STEMI指南更新仍继续该推荐。依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，并且是最高级别IA类推荐。现在学习的是第29页，共29页