喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 .ppt

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1、关于喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 现在学习的是第1页，共53页共同点：共同点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉环，环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。典型药物有：典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、盐酸氯喹、磷酸哌喹等 第一节第一节 喹啉类药物的分析喹啉类药物的分析现在学习的是第2页，共53页（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构一、喹啉类药物的基本结构与主要性质一、喹啉类药物的基本结构与主要性质硫酸奎宁硫酸奎宁现在学习的是第3页，共53页现在学习的是第4页，共53页（二）主要化学性质（二）主要化学性质1 1、碱性、碱性 脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐现在学习的是第

2、5页，共53页奎宁、奎尼丁：奎宁、奎尼丁： 二元酸硫酸二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）（喹核碱含脂环氮，碱性强） 奎宁奎宁 ( (左旋体左旋体) )：pKpKb1b1为为5.075.07，pKpKb2b2为为9.79.7，饱和水溶液，饱和水溶液pHpH为为8.88.8，易溶于，易溶于氯仿无水乙醇氯仿无水乙醇(2:1)(2:1)奎尼丁奎尼丁( (右旋体右旋体) )：pKpKb1b1为为5.4,pK5.4,pKb2b2为为1010，易，易溶于沸水或乙醇。溶于沸水或乙醇。现在学习的是第6页，共53页2 2、旋光性、旋光性 差别：差别：喹核碱喹核碱部分立体结构不同部分立体结构不同硫酸奎宁为硫酸奎宁

3、为左左旋体：旋体：硫酸奎尼丁为硫酸奎尼丁为右右旋体：旋体： 二盐酸奎宁为左旋体：二盐酸奎宁为左旋体： 磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性现在学习的是第7页，共53页3 3、荧光特性：、荧光特性： 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光4 4、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱成的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱特征鉴别此类药物。特征鉴别此类药物。现在学习的是第8页，共53页二、鉴别试验二、鉴别试验（

4、一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。盐翠绿色二醌基亚胺的铵用氨水处理缩合氯化，加氯水（或溴水）氧化药物微酸性微过量加酸加酸中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚现在学习的是第9页，共53页（二）光谱特征（二）光谱特征1 1、紫外吸收光谱：、紫外吸收光谱：示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收在在稀硫酸稀硫

5、酸溶液中显溶液中显蓝色荧光蓝色荧光（特征鉴别方法特征鉴别方法）硫酸奎宁：取本品约硫酸奎宁：取本品约20mg20mg，加水，加水20ml20ml溶解后，分取溶液溶解后，分取溶液10ml10ml，加稀硫酸使成酸，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧光性，即显蓝色荧光。现在学习的是第10页，共53页1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应 （1 1）滴加氯化钡试液）滴加氯化钡试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2 2）滴加醋酸铅试液）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 （3 3）加

6、盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐） （三）无机酸盐的鉴别（三）无机酸盐的鉴别现在学习的是第11页，共53页2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别（1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液，白色凝乳状沉）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液，白色凝乳状沉淀淀 ；分离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化液；又；分离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀出现沉淀（2 2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色现在学习的是第12页，共5

7、3页3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应（1 1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸硝酸（2 2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀（3 3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解现在学习的是第13页，共53页三、纯度检查三、纯度检查（一）硫酸奎宁的纯度检查（一）硫酸奎宁的纯度检查 奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能奎宁从金鸡纳树皮中提

8、取，提取分离过程中可能带入其他金鸡纳碱杂质。带入其他金鸡纳碱杂质。 临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂硫酸盐难硫酸盐难溶于水溶于水二盐酸盐二盐酸盐水溶性好水溶性好 现在学习的是第14页，共53页1 1、酸度、酸度 目的：目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入中引入现在学习的是第15页，共53页2 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理：原理：溶解行为的差异溶解行为的差异 主要杂质：主要杂质： 制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检查方法检查

9、方法: : 取供试品取供试品2g2g，溶于氯仿，溶于氯仿- -无水乙醇无水乙醇(2:1)(2:1)混合液中，不溶物经混合液中，不溶物经105105干燥至恒重，残渣不得超干燥至恒重，残渣不得超过过2mg2mg。现在学习的是第16页，共53页3 3、其它金鸡纳碱、其它金鸡纳碱原理：原理：吸附性质的差异吸附性质的差异方法：方法： TLC TLC 或或HPLCHPLC主成分自身对照法或对照品对照法规定限度主成分自身对照法或对照品对照法规定限度为为0.5%0.5%现在学习的是第17页，共53页（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎磷酸咯萘啶溶解

10、性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶不溶 1 1、酸度、酸度目的：目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入。如程中引入。如pHpH小于小于2.42.4，刺激性较大，刺激性较大：用酸度计测定，用酸度计测定， pHpH应大于应大于2.42.4 现在学习的是第18页，共53页2 2、水中不溶物、水中不溶物原理：原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法：方法：取供试品加水溶解，放置取供试品加水溶解，放置3030分钟，过滤、洗涤、分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。干燥，精密称定遗留残渣的重量。 注射用药：

11、残渣不得超过注射用药：残渣不得超过4mg4mg 口服用药：残渣不得超过口服用药：残渣不得超过7mg7mg现在学习的是第19页，共53页3 3、氯化物、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法：方法： 磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加碱过滤过滤滤液，依法检查滤液，依法检查与与3.0mL3.0mL标准氯化钠制标准氯化钠制成的对照液比较，不成的对照液比较，不得更浓得更浓现在学习的是第20页，共53页4 4、甲醛、甲醛来源：来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查对产品中残留的甲

12、醛进行检查方法：方法：对照液比色法对照液比色法5 5、四氢吡咯、四氢吡咯来源：来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，加5%5%碳酸钠溶液，搅拌、碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、5 5分钟内不得显蓝色分钟内不得显蓝色现在学习的是第21页，共53页四、含量测定四、含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定 硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非

13、水介硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为质中只显示一元酸，解离为HSOHSO4 4。含量测定时根据。含量测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系药物的化学结构判断化学计量摩尔关系 结构中结构中 喹核碱的碱性较强喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐，可以与硫酸成盐 喹啉环的碱性极弱喹啉环的碱性极弱，保持游离状态，保持游离状态 非水溶液中非水溶液中喹核碱及喹啉环的喹核碱及喹啉环的N N相对碱性较强，可与相对碱性较强，可与强酸成盐强酸成盐现在学习的是第22页，共53页NNH3COHHHCH =CH2H ONNH3COHHHCH =CH2H OSO42-+ H ClO43

14、H+H+NNH3C OHHHC H =C H2H ONNH3C OHHHC H =C H2H O+H+H+H S O4-C lO4-C lO4-C lO4-现在学习的是第23页，共53页 1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗3 3摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。每每lmllml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相当于相当于24.90mg24.90mg的的(C(C2020H H2424N N2 2O O2 2) )2 2HH2 2SOSO4 4）。）。 （QHQH+ +）2 2SOSO4 42-2-+3HCLO+3HCLO4 4QHQH2 22+2+HSO

15、HSO4 4- -CLOCLO4 4- - QHQH2 22+2+2CLO2CLO4 4- -现在学习的是第24页，共53页硫酸奎宁片的含量测定硫酸奎宁片的含量测定 考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴定液），考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成奎宁游离碱，用氯把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应仿提取后，再与高氯酸反应: : (QH (QH+ +) )2 2SOSO4 42+ 2+ + 2NaOH 2Q + Na+ 2NaOH 2Q + Na2 2SOSO4 4 + 2H+ 2H2 2O O 2Q

16、+ 4HCLO 2Q + 4HCLO4 4 2(QH2(QH2 22+2+)(CLO)(CLO4 4- -) )2 2 因此，因此，1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗4 4摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。现在学习的是第25页，共53页第二节:青蒿素类药物的分析青蒿素又名黄蒿素,是我国从菊花科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基团的新型倍半萜内酯。青蒿素是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。现在学习的是第26页，共53页研究历史研究历史中国抗疟新药的研究源于中国抗疟新药的研究源于19671967年成立的年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成

17、立于作项目，成立于19671967年的年的5 5月月2323日日, ,因绝因绝密军事项目密军事项目, ,遂设代号遂设代号523523。 现在学习的是第27页，共53页研究历史研究历史历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。 1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。 现在学习的是第28页，共53页研究历史研究历史1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国青蒿素的化学研究的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的

18、发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。 现在学习的是第29页，共53页研究历史研究历史2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。 现在学习的是第30页，共53页研究历史研究历史屠呦呦，女，屠呦呦，女，19301930年年1212月月3030日生，药学家，中国日生，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研中医研究院终身研究员兼首

19、席研究员，青蒿素研究开发中心主任。究开发中心主任。19801980年聘为硕士生导师，年聘为硕士生导师，20012001年年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。青蒿素和双氢青蒿素。现在学习的是第31页，共53页研究历史研究历史填补了华人十年未获此填补了华人十年未获此奖的空白，也造就了第奖的空白，也造就了第一位在中国独立完成研一位在中国独立完成研究的获奖者。究的获奖者。 现在学习的是第32页，共53页研究历史研究历史: :很遗憾的事情很遗憾的事情 这个药物虽然由我国发现,但我

20、国却没有取得专利.因此,虽然这个药物每年在全球产生巨大的效益,但我国还是处于原料供应的地位,而这个地位还受到严重威胁.遗憾遗憾现在学习的是第33页，共53页一、青蒿素类药物的基本结构主要与性质一、青蒿素类药物的基本结构主要与性质OCH3HHHOOCH3H3COO青蒿素（一）典型药物的结构与物理性质（一）典型药物的结构与物理性质现在学习的是第34页，共53页OCH3HHHOOCH3H3COHHO双氢青蒿素是青蒿素经还原制得，同时也是青蒿琥酯的体内活性代谢物质现在学习的是第35页，共53页OCH3HHHOOCH3H3COOHOHOO青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生物现在学习的是第36页，共53页OCH

21、3HHHOOCH3H3COOHCH3蒿甲醚是青蒿素的脂溶性衍生物现在学习的是第37页，共53页（二）主要化学性质（二）主要化学性质氧化性氧化性过氧桥键具有氧化性过氧桥键具有氧化性旋光性旋光性手性原子手性原子,具有旋光性具有旋光性紫外吸收特性紫外吸收特性环状结构虽然不具有共轭特性环状结构虽然不具有共轭特性,但但取代基具有一定吸收特性取代基具有一定吸收特性水解反应水解反应青蒿素结构中有内酯，在碱性条件下青蒿素结构中有内酯，在碱性条件下水解，其余药物结构中没有内酯，不水解，其余药物结构中没有内酯，不发生水解发生水解现在学习的是第38页，共53页二、鉴别试验二、鉴别试验（一）呈色反应（一）呈色反应1.

22、过氧桥的氧化反应过氧桥的氧化反应酸性条件下能将碘离子氧化成酸性条件下能将碘离子氧化成碘与淀粉指示液显蓝紫色碘与淀粉指示液显蓝紫色过氧桥键具有氧化性过氧桥键具有氧化性现在学习的是第39页，共53页2.羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色子呈色显紫色显紫色例：青蒿素、青蒿琥酯例：青蒿素、青蒿琥酯现在学习的是第40页，共53页3.香草醛香草醛-硫酸反应硫酸反应使分子中的羧基脱水，增加双键结构，再经双键使分子中的羧基脱

23、水，增加双键结构，再经双键位移，双分子缩合反应生成共轭双键系统，在酸位移，双分子缩合反应生成共轭双键系统，在酸作用下形成阳碳离子盐而显色作用下形成阳碳离子盐而显色ChP青蒿琥酯的鉴别：取本品约青蒿琥酯的鉴别：取本品约50mg，加三，加三氯甲烷氯甲烷1mL溶解后，取溶解后，取34滴置白瓷板上，等三滴置白瓷板上，等三氯甲烷挥发后，加氯甲烷挥发后，加2%香草醛硫酸溶液香草醛硫酸溶液1滴，显滴，显红色红色。现在学习的是第41页，共53页（二）吸收光谱特征（二）吸收光谱特征1.红外，与标准谱图对照红外，与标准谱图对照2.紫外，取代基末端吸收以紫外，取代基末端吸收以资鉴别资鉴别3.色谱法色谱法HPLC法法

24、注意样品处理注意样品处理现在学习的是第42页，共53页三、纯度检查三、纯度检查纯度检查纯度检查HPLC法法TLC法法青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品中通常存在结构类似的有关物质中通常存在结构类似的有关物质采用杂质对照品与供试品溶采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法液自身稀释对照并用法分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可以准确的测定各组分的峰面积。以准确的测定各组分的峰面积。现在学习的是第43页，共53页 有关青蒿素含量测定的方法有紫外分光光度紫外分光光度法法、薄层扫描法薄层扫描法、HPLCHPLC等。 高效

25、液相色谱法高效液相色谱法在测定实际样品时，色谱柱易被污染，并且对前处理要求严格,分析时间长四、含量测定四、含量测定现在学习的是第44页，共53页紫外分光光度紫外分光光度检测方法，为筛选收购优质青蒿提供快速检测的方法方法：紫外分光光度计对青蒿素标准溶液进行波长扫描，确定最适吸收波长，在最适吸收波长下建立青蒿素标准品的吸光度一浓度曲线。根据标准曲线测定青蒿样品中青蒿素的含量。结果：青蒿素的最适吸收波长为290nm，吸光度一浓度回归方程为：Y=0.043X+0.006，不同青蒿样品中青蒿素含量有差异。紫外分光光度法紫外分光光度法现在学习的是第45页，共53页练习与思考 1、用溶剂提取后非水溶液滴定法

26、测定奎宁片的含量时，1mol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是 A、0.5mol B、1mol C、2mol D、3mol E、4mol现在学习的是第46页，共53页练习与思考 2、非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的含量时，1mol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是 A、0.5mol B、1mol C、2mol D、3mol E、4mol现在学习的是第47页，共53页练习与思考 3、具有绿奎宁反应的药物是 A、硫酸奎宁 B、盐酸吗啡 C、磷酸可待因 D、盐酸麻黄碱 E、硫酸阿托品现在学习的是第48页，共53页练习与思考 4、ChP2010中用于某生物碱的鉴别方法为：供试品水溶液中滴加溴试液与氨试液

27、，即显翠绿色，该反应是 A、绿奎宁反应 B、甲醛-硫酸试验 C、Vitali反应 D、亚硝基铁氰化钠反应 E、双缩脲反应现在学习的是第49页，共53页练习与思考A、碘化钾试液-淀粉反应B、硫酸乙醇反应C、UVD、茚三酮反应E、以上均不是 以下药物采用的鉴别方法是 5、青蒿素 （A） 6、双氢青蒿素 （A）现在学习的是第50页，共53页练习与思考 7、硫酸奎宁的检查项目有 A、其他金鸡纳碱 B、三氯甲烷-乙醇中不溶物 C、乙醇中不溶物 D、酸度 E、酸中不溶物现在学习的是第51页，共53页练习与思考 8、青蒿素类药物共有的化学性质有 A、氧化性 B、还原性 C、能发生水解 D、母核中有共轭体系 E、旋光性现在学习的是第52页，共53页感谢大家观看现在学习的是第53页，共53页