雾化吸入盐酸戊乙奎醚对百草枯中毒患者血清细胞因子水平的影响_郭立峰.doc

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1、DOI:10.16421/ki.1002-3127.2012.02.020 130 毒理学杂志 2012 年 4 月第 26 卷第 2 期 J Toxicol April 2012 Vol. 26 N o. 2 中图分类号 ： R99 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1002 3127（ 2012） 02 0130 03 实 验 研 究 雾化 吸 入盐 酸 戊 乙奎 醚 对百 草 枯中 毒 患 者血 清 细胞 因 子 水平 的 影响 郭立 峰 （ 山东 省莱 芜市 人民 医院急 诊科 ，山 东 莱芜 271100 ） 【 摘要 】 目的 观察雾化吸入盐酸戊乙奎醚对百草枯中毒 患者血清 细胞因

2、 子水平 的影响。 方 法 93 例口服 中毒 者随机分为观察组 47 例和对照组 46 例 观 察组盐 酸戊乙 奎醚， 1 mg + 生理 盐水（ NS） 15 20 ml 雾 化吸入 ，每 次 0. 5 h， 2 次 /d，两组其他综合治疗措施相同，治疗 5 d 后对比 TNF-、 IL-1、 IL-6、 IL-10 的变化。 结 果 观察 组 TNF-、 IL-6 下降 及 IL-10 升高的幅度较对照组更为明显（ P 0 05） ； IL-1 两组 下降的 幅度无 明显差 别（ P 0 05） 。 结论 盐酸戊 乙奎 醚雾化吸入治疗百草枯中毒患者，能够减轻炎症因子的释放和增加抗炎细胞因

3、子的合成。 【 关键词 】 盐酸戊乙奎醚 百草枯； ； 细胞因子 随着 除草 剂的 广泛 应用 ，百 草枯 （ Paraquat ， PQ） 中 20 m l） 9 例、 1 0 例 ，中量 （ 20 % PQ20 50 ml ） 22 例 、 毒病 例逐 年 增 加 ，由 于 目 前 尚 无 特 效 的 治 疗 方 法 ， 21 例，大量（ 20 % PQ 50 m l） 1 6 例 、 15 例 。 两组 临 床 造成 急性 中毒 患者 病 死率 一 直 居 高 不 下，少 数 存 活病 资料 无明 显差 异，具 可比 性。 例往 往也 留有 严重 的肺 纤维 化，生 活质 量明 显下 降

4、，虽 1 . 2 治 疗 方 法 观 察 组 入 院 第 一 天 就 开 始 应 用 然对 该病 的基 础与 临 床进 行 了 大 量 研 究，但 其 发 病机 长 托 宁 治 疗 ，方 法 为 长 托 宁 1 m g + 生 理 盐 水 （ N S ） 制尚 不完 全清 楚，致 死 的 主 要 原因 为 全 身 炎 性 反 应综 1 5 2 0 m l 雾 化 吸 入 ，每 次 0 . 5 h ， 2 次 / d ，连 续 应 合征 （ SIRS ） 和肺 损害 。 近年 来 ，细 胞 因 子在 急 性 脏器 用 2 周 。 两 组 共 同 采 用 的 其 他 综 合 治 疗 措 施 主 要

5、 损伤 中的 作用 越来 越 为人 们 所 重 视 ，在 动 物 实 验 中也 有 （ 1 ） 洗 胃 ： 2 4 h 内 口 服 中 毒 者 予 1 5 % 漂 白 土 混 观察 到百 草枯 染毒 大鼠 细胞 因子 呈现规 律性 变化 。 悬 液 或 泥 浆 水 反 复 洗 胃 ； （ 2 ） 导 泻 ： 予 1 5 % 漂 白 土 我们 近年 在综 合治 疗 的基 础 上 配 合盐 酸 戊 乙奎 醚 （ 长 或 1 5 % 活 性 炭 混 悬 液 加 导 泻 剂 2 0 % 甘 露 醇 或 托宁 ） 雾 化吸 入治 疗 PQ 中毒 患者 ，结 果 显示 能够 减轻 3 3 % 硫 酸 镁

6、口 服 ， 2 h 交 替 1 次 ，至 粪 便 中 无 蓝 色 炎 症 因 子 的 释 放 和 增 加 抗 炎 细 胞 因 子 的 合 成 ，总 结 百 草 枯 为 止 ； （ 3 ） 糖 皮 质 激 素 ； （ 4 ） 免 疫 抑 制 剂 环 如下 。 胺 磷 酰 ； （ 5 ） 尽 早 血 液 灌 流 ，观 察 组 和 对 照 组 分 别 有 2 1 例 和 2 0 例 血 液 灌 流 3 5 次 。 1 资料与 方法 1. 3 观 察 指 标 （ 1 ） 观 察 血 清 肿 瘤 坏 死 因 子 - 1. 1 一般 资料 所 有病 例 均来 自 本 院急 诊 内 科 2005 （ TNF

7、- ） 、白 细胞 介 素 -1 （ IL-1 ） 、白细 胞 介 素 -6 （ IL- 年 12 月至 201 0 年 6 月 收治 的有 明确 PQ 服 毒患 者，并 6 ） 、白 细胞 介素 -10 （ IL-10 ） 治 疗 5d 后的 变 化。 用 双抗 除外 近期 有明 显炎 症性 疾病 者，共 93 例 。随 机分 为观 体夹 心酶 联 免 疫 吸 附 法 （ E LISA） 测 定 TNF- 、 IL-1 、 察组 和对 照组 ，观察 组 4 7 例中 男 1 9 例，女 28 例； 年龄 IL-6 、 IL-10 。 入院 及治 疗 5 d 后 分 别 采 集 静 脉 血 由

8、 实 15 58 岁 ，平 均（ 31 13） 岁； 对 照 组 4 6 例 中 男 1 7 例 ， 验室 分离 血清 20 冻 存，备测 细胞 因 子。 试剂 盒由 女 2 9 例； 年龄 14 61 岁，平 均（ 30 14 ） 岁。 口 服 PQ 美国 R D 公 司进 口分 装，上 海森 雄科 技实 业有 限公 司 至就 诊时 间观 察组 平均 （ 1. 8 0. 9 ） h，对 照 组（ 1. 7 提供 ，按 说明书 规程 操作 。 0. 9） h。 观察 组和 对照 组服 毒 量 分别 为 少 量 （ 2 0% PQ 1. 4 统计 学方 法 采用 S PSS 11. 0 统 计软

9、 件 包，计量 ： ， ， ： 。 作者简介 郭立峰 副主任医师 研究方向 重症医学 （ 上接第 129 页） 14 Eppihimer MJ， Wolitzky B， Anderson DC， et al 15 王永堂 ，鲁秀敏 ，李关 荣 ，等 内 毒素 肝损 伤过 程中 NF- H eterogeneity of expression of E-and P-selectins in vivo kB 和 AP-1 活性变化及其对 IL 表达的 调控 J 世 界华 人消化杂志， 2002， 10（ 7） ： 787-791 J Circ Res， 1996， 79（ 3） ： 560-569

10、 （ 收稿日期 ： 2011 06 29） 1 2 -3 毒理学杂志 2012 年 4 月第 26 卷第 2 期 J Toxicol April 2012 V ol. 26 No. 2 131 资料 以均 数 标准 差表 示，组 内比 较是 采用 配对 样本 t 检验 ，组 间比 较采用 独立 样 本 t 检验 ， P 0. 05 为 差 异 有统 计学 意义 。 2 结果 2 . 1 血 清 细 胞 因 子 水 平 的 改 变 由 表 1 显 示 PQ 中 毒 患 者 TN F- 、 IL -1 、 IL -6 、 IL -1 0 治 疗 前 均 已 升 高 ，治 疗 5 d 后 TNF -

11、 、 IL -1 、 IL-6 明 显 下 降 ， IL-1 0 明 显 升 高 （ P 0 . 0 5 ） ； 观 察 组 TN F- 下 降 及 IL-6 、 IL -1 0 升 高 的 幅 度 较 对 照 组 更 为 明 显 （ P 0 . 0 5 ） ， IL-1 两 组 下 降 的 幅 度 无 明 显 差 别 （ P 0 . 0 5 ） 。 表 1 两组血清细胞因子水平 的改变（ g /L； n 为存活病例数） TNF- IL-1 IL-6 IL-10 （ n 25 ） （ n 16 ） 2. 2 不良 反应 长 托宁 副作用 很少 且轻 微，主要 是口 干，可以耐 受，停药 后可

12、自行 缓解 。有 4 例均 为男 性出 现尿 潴留 ，停 药后消 失。 3 讨论 PQ 进 入机 体后 ，造 成 机 体 一 系 列应 激 反 应 ，激 活 中性 粒细 胞和 巨噬 细胞 ，刺激 神经 、内 分泌和 免疫 系统 释放 大量 细胞 因子 、前炎 性递 质、趋化 因子等 多种 生物 学 效 应 因 子。 Rocco 等 发 现 将 PQ 注 入 大 鼠 腹 腔 24 h后 出现 肺出 血、分 叶 核 白 细 胞 和 单 核 细胞 炎 性 渗 出和 透明 膜形 成。 粒细 胞和 巨噬 细胞 可合成 和释 放大 量的 细胞 因子 、前炎 性递 质、趋化 因子 等多种 生物 学效 应因

13、子，在组 织炎症 及 其 肺 纤 维化 的 发 生 发 展 中有 重 要意 义。 Gregory 等 在 给 大鼠 腹 腔 内 注 射 PQ 后 ，肺 组 织 和 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 中 TNF-a、干 扰 素 -y （ IFN- y） 、单 核细 胞 炎 性 -2 （ MIP-2 ） 均 明 显 升 高，并 且 MIP-2 升高 水平 与中 性粒 细 胞 的浸 润 程 度 相符 ； 隋 宏等 在 给予 大鼠 不同 剂 量 的 PQ 染 毒 后，观 察 血 中 转 化 生 长 因子 -B1 （ TGF-B1 ） 、血小 板 衍 生 生 长 因 子 （ PDGF） 、胰 岛素 样生

14、长因 子 -1 （ IGF-1 ） 的 变化，发现 大 鼠染 毒 后上 述各 细胞 因子 明显 增高 ，而且 具有 剂量 依赖 性。 另外 ， 在 PQ 和 高压 氧诱 导的 大鼠 肺纤 维 化 病 理研 究 中 发现 肺泡 上皮 细胞 表 面 细 胞 间黏 附 分 子 （ IC AM -1 ） 的表 达 明显 增加 。 组 织 器官 （ 尤 其 肺 内 ） 升 高的 炎 性 细 胞 （ 如 中性粒 细胞 、单 核巨 噬细 胞 ） 和 释 放 的细 胞 因 子等 生物 活性 递 质 表明 PQ 中 毒 能 引 起 明 显 的 炎 性 反 应 ， 引起 组织 器官 的功 能 障 碍 。佟 飞 等

15、 经 灌 胃 染 毒 PQ （ 50m g / kg） 建 立大 鼠 肺 损 伤 模 型 之 后 ，采用 电 泳 迁 移 率改 变分 析 法 （ EMsA） 检 测 ，发 现 染 毒 组 大 鼠 肺 组 织 NF-kB 活 性在 1 、 3 、 7 和 14 d 各 时 间 点 均 明显 高 于 对 照组 和治 疗组 。 NF-kB 活化 后可 枢纽 型地 调控 细 胞因 子和 其他 促炎 介质 构成 的复 杂网络 。 山东 大学齐 鲁医 院的 动物 试验 及 PQ 中 毒患 者检 测 均 显 示血 清 细 胞因 子明 显升 高 。 Ortiz 等 提出 的细 胞因 子 网 络的 概 念，在

16、肺 纤维 化这 一复 杂过 程 中 所起 的作 用引人 注目 。 产生细 胞因 子的 细胞 有肺 巨噬 细 胞、肺 泡 型 细 胞、中 性粒 细 胞 、 上皮 细胞 和毛 细血 管内 皮 细胞 等 。 TNF- 和 IL-1 为 肺损 伤时 肺巨 噬细 胞 来源 的 细 胞 因 子，这 些 细 胞 生长 因子 一方 面使 炎 症 细 胞 浸 润，巨 噬 细 胞 分 化 和 成 熟 ， 另一 方面 促进 细胞 因子 和炎 症递质 的进 一步 分泌 和表 达，形成 复杂的 细 胞因 子 网 络 ，引 起 肺 泡 炎 和肺 损 伤 ； IL-6 是 肺纤 维化 中 主 要的 炎 症 细 胞 因 子之

17、 一 ，它 可以 调节 免疫 反应 、急性 期反 应和 血细 胞生 成，并在宿 主防 御机 制中 起关 键作 用，由 多种 细胞 产生 ，其 主要功 能诱 导 B 细 胞生 长、分 化 并 产 生 免 疫 球 蛋 白，形 成 免 疫 复 合物 ，造成 肺损 伤； IL-10 可 减轻 炎症 反应 ，减少 胶 原的 产生 ，维 持机 体 的 稳 态，是 损 伤 的 一 种 代 偿 反 应 。 百草 枯中 毒不 仅仅 有肺 损伤 ，而是 涉及 全身 各个 脏器 、 系统 的一 个全 身 炎 症 反 应 过 程 。 全 身 炎 症反 应 综 合征 是 百 草 枯 中 毒 通 向 多 脏 器 功 能

18、衰 竭 综 合 征 （ MODS） 的 转折 点，因 此 采取 适 当 措施 抑 制 促 炎 细胞 因子 的产 生，增加抗 炎细 胞因 子的 合成 ，对 改善患 者预 后具 有重 要的 意义 。 长托 宁是 新型 强效 抗胆碱 药 ，具有 选 择性 乙 酰胆 1 3 1 2 建立 内毒 素诱 导的 大 鼠急 性 肺 损 伤 模 型， 分 别 使 用长 托宁 和山 莨菪 碱，测 定各 组肺 含水 量、湿 / 干 质量 比值 ； 获取 各组 大鼠 支气 管 肺 泡灌 洗 液 ，采 用 E LISA 法 测定 灌洗 液 上 清 中 TNF-、 IL-6 和 IL-1 的 量。 结 果 显 示 长托

19、宁组 大鼠 支气 管肺 泡灌 洗液上 清中 细胞 因子 水平 低于 山莨 菪碱 组 水 平 （ P 0. 0 5 ） ，长 托 宁 组 大鼠 肺 含 水量 、湿 / 干质 量 比 值 均 少 于 山 莨 菪 碱 组 （ P 0. 05 ） 。 证明 长托 宁能 通过 阻断 细胞 因子和 炎性 介质 的失 控性 释放 以及 减轻 大鼠 肺微 血管 内皮细 胞损 伤来 抑制 内毒 治疗前 58.62 21. 37 32. 42 9. 67 57. 89 22. 43 39. 79 13. 26 观 察 治疗后 26. 35 6. 21 20. 24 3. 78 25. 99 6. 18 22. 4

20、7 4. 32 治疗前 80. 36 16. 41 51. 48 12. 61 81. 02 17. 35 60. 15 13. 69 对 照 治疗后 30. 44 6. 21 42. 64 12. 73 31. 13 6. 42 39. 71 10. 35 4 5 2 5 6 132 毒理学杂志 2012 年 4 月第 26 卷第 2 期 J Toxicol April 2012 Vol. 26 N o. 2 素诱 导 大 鼠 急 性 肺 损 伤 的 肺 部 炎 症 反 应 。 周 谦 君 13 5 Gregory SW， Keith AG， Edgar CK Lung functionan

21、d 等 观 察雾 化吸 入 和 静 脉 应 用 长 托 宁 对油 酸 诱 导 大 airway inflamm ation in rats following expo sure to 鼠急 性 肺 损 伤 （ ALI） 均有 明 显 治 疗 作 用 ，但 雾 化 吸入 com bustion products of carb-on-graphite /epoxy composite 较静 脉注 射 更 能 缓 解 油 酸 引 起 的 ALI。 李 保 民 应 material： comparison to a rodent m odel ofacute lung injury J Toxic

22、ology， 2003， 183（ 13） ： 175 用长 托宁 治疗 S IRS 显示 动脉 血压 、中心 静脉 压明 显改 善； TNF- 、 IL-6 明 显 降 低 ， MODS 发 生 率 和 病 死 率 减 少。 王鑫 用 百 草 枯 25 mg / k g 给 大 鼠 灌 胃 染 毒 ，同 时腹 腔注 射长 托宁 ，显示 长托 宁减 轻肺 水肿 ，延缓 急性 百草 枯中 毒肺 损伤 的发 展，减 轻染 毒大 鼠肺 组织 损伤 。 根据 本组 临 床 观 察 显 示，长 托 宁 对 PQ 中 毒 患 者 能够 明显 减轻 炎症 因子 的释 放和 增加抗 炎细 胞因 子的 合成 ，

23、从 而减 轻 PQ 中 毒 造 成 的 致 炎 因 子 和 抗 炎 因 子 失衡 而导 致的 过度 炎症 反应 和炎 症损伤 。 初步分 析探 讨可 能与 长托 宁 能 够 通 过 抗 M 胆 碱 作 用 抑 制胆 碱 能 促炎 效应 的发 生，如抑 制 5 -羟 色 胺从 上 皮 细 胞 的 释放 以及 中性 粒细 胞趋 化 因 子从 肺 泡 巨 噬 细 胞的 释 放 等 ， 明显 抑 制 肺 泡 巨 噬 细 胞 中 核 因 子 - B （ NF-B ） 的 活 化，还能 抑制 血栓素 的合 成，影响 前列 环素的 产生 等综 合因 素有 关 。 同时 长 托宁 还 改 善 通 气 和微 循

24、 环 ， 综合 作 用减 轻 SIRS 和 ALI，提高 PQ 中毒 患 者 的 抢救 成功 率。 雾化 吸入 给药 可使 药物 直接 进入气 道 ，用量 少，在 局部 聚集 较高 的浓 度，既 可增 加药 物的 生物 利用 度，又 可恢 复气 道粘 液保 护层 ，隔离 外界 刺激 ，有 利于稳 定气 道 。 根据 本组 观 察 长 托 宁 雾 化 吸 入 简 便、有 效 ，无 明显 局部 刺激 性，因 此 长 托 宁 雾化 吸 入 是 值 得 临 床重 视的 治疗 方法 之一 。 参考 文献 1 Lin JL， Lin-Tan DT， Chen KH， et al Repeated puls

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30、010， 32（ 1） ： 38-39 王鑫 盐酸戊乙奎醚对急性百草枯中毒大鼠肺损伤 干预 及对 MMP-9 和 MPO 的表 达影响 D 中国 优秀硕 士学 位论文全文数据库， 2010，（ 5） 卫张蕊，周国锋 炎症 细胞和 细胞 因子在 肺纤 维化中 作 用的研究 进 展 J 细 胞 与 分子 免 疫 学 杂 志， 2005， 21 （ 1） ： 85-87 吴浩，张月娥 许祖德， ，等 大 鼠肺 纤维化 血小 板源性 生 长因子、血小板源性生长因子受体、转化生 长因子 、转 化生长因子 受体的表达 J 中国 组织化 学与细 胞化 学杂志， 2000， 9（ 2） ： 157-160 韦小瑜，综 述 细 胞 因 子 与 肺 纤 维 化 J 西 南 军 医， 2006， 8（ 2） ： 54-57 （ 收稿日期： 2010 07 04） 14 15 16-17 18