稳定性指导原则.docx

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1、GMP-2022中国药典稳定性试验指导原那么稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间 变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件供应科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长 期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求 用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是肯定规模生产的，供试品量相当于 制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产全 都。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产全都。药物 制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验

2、的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂 至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至 少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，依据状况另 定。（3）供试品的质量标准应与临床前讨论及临床试验和规模生产所使用的供 试品质量标准全都。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品 全都。（5）讨论药物稳定性，要采纳专属性强、精确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法, 并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的牢靠性。在稳定性试验中，应 重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小

3、，故申报者应 承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规 模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原那么分两局部，第一局部为原料药，其次局部为药物制剂。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是研 讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物, 为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法供应科学依据。供试 品可以用一批原料药进行，将供试品置相宜的开口容器中（如称量瓶或培育皿）， 摊成W5mm厚的薄层，疏松原料药摊成W的危害性，必要时应对降解产物进行定 性或定量分析

4、。高温试验供试品开口置相宜的干净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察工程进行检测。假设供试品含量低于规定限 度那么在40条件下同法进行试验。假设60无明显变化，不再进行40试验。 高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度90% 5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察工程要求 检测，同时精确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。假设吸湿增重5%以上，那么在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验； 假设吸湿增重5%以下，其他考察工程符合要求，那么不再进行此项试验。恒湿条件 可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐

5、溶液，依据不同相对湿度的要求，可以选 择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%, 15. 560） , KNO3饱和溶液（相对 湿度 92. 5%, 25） o（3）强光照耀试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他相宜的光照装置 内，于照度为4500 lx500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天 取样，按稳定性重点考察工程进行检测，特殊要留意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采纳定型设施“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日 光灯数支使到达规定照度。箱中供试品台高度可以调整，箱上方安装抽风机以排 解可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然 光的干扰，并

6、保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。此外，依据药物的性质必要时可设计试验，研讨pH值与氧及其他条件对药物 稳定性的影响，并讨论分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行 必要的分析。（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或 物理变化，研讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存供应必要的资料。 供试品要求三批，按市售包装，在温度402、相对湿度75%5%的条件 下放置6个月。所用设施应能掌握温度2、相对湿度5%,并能对真实温度 与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样 一次，按稳定性重点考察工程检测。在上述条件下，如6个月

7、内供试品经检测 不符合制订的质量标准，那么应在中间条件下即在温度302、相对湿度65% 5%的状况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30,相对湿度64.8%）进行加速试 验，时间仍为6个月。加速试验，建议采纳隔水式电热恒温培育箱（2060）。 箱内放置具有肯定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设施应能掌握所需温度，且设 施内各局部温度应当匀称，并适合长期使用。也可采纳恒湿恒温箱或其他相宜设 施。对温度特殊敏感的药物，估计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加 速试验，可在温度252,相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6个 月。（三）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定

8、 药物的有效期供应依据。供试品三批，市售包装，在温度252,相对湿 度60%10%的条件下放置12个月，或在温度302相对湿度65%5% 的条件下放置12个月，这是从我们国家南方与北方气候的差异考虑的，至于上 述两种条件选择那一种由试验者自己确定。每3个月取样一次，分别于0个月、 3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察工程进行检测。12个 月以后，仍需连续考察，分别于18个月、24个月、36个月，取样进行检测。 将结果与0月比拟，以确定药物的有效期。由于试验数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差异较小， 那么取其平均值为有效期，假

9、设差异较大那么取其最短的为有效期。假如数据说明，测 定结果变化很小，说明药物是很稳定的，那么不作统计分析。对温度特殊敏感的药物，长期试验可在温度6c2的条件下放置12个 月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定连续考察，制订在低 温贮存条件下的有效期。长期试验采纳的温度为252,相对湿度为60% 10%,或温度302相对湿度65%5%,是依据国际气候带制定的。国 际气候带见下表。温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄 牙一希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、 尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，局部地区属湿热带，故长

10、期试验采 纳温度为25c2、相对湿度为60%10%,或温度302,相对湿度65% 5%,与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采纳条件基本是全都的。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采纳模拟小桶，但所用材料与封装条 件应与大桶全都。二、药物制剂药物制剂稳定性讨论，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特殊了 解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，依据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验，加速试验与 长期试验。（一）影响因素试验药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生 产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注

11、 射用无菌粉末如为西林瓶装，不能翻开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包 装，置相宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照耀试验，试验条 件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察工程见附表。（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化 学或物理变化，研讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量讨论、包 装改进、运输、贮存供应必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40 士2、相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设施应能掌握温度2、 相对湿度5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个 月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重

12、点考察工程检测。在上述条件 下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，那么应在中间条件下即在 温度302相对湿度65%5%的状况下进行加速试验，时间仍为6个月。 溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验 所用设施与原料药相同。对温度特殊敏感的药物制剂，估计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物 制剂的加速试验，可在温度252相对湿度60%10%的条件下进行，时 间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜直接采纳温度302、相对湿度65%5%的条件进行试验, 其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的

13、药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安 甑、眼用制剂容器等，那么应在温度40c 2、相对湿度25%2%的条件（可用 CH3C00K 1. 5H20饱和溶液）进行试验。（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期供 应依据。供试品三批，市售包装，在温度25c2、相对湿度60%10%的条 件下放置12个月，或在温度302.相对湿度65%5%的条件下放置12 个月，这是从我们国家南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择那 一种由试验者自己确定。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、 9个月、12个月取样，按稳定性重点考察工程进行检测。1

14、2个月以后，仍需连 续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比 较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计 分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差异较小，那么取其平均值为有效 期限。假设差异较大，那么取其最短的为有效期。数据说明很稳定的药品，不作统计 分析。对温度特殊敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月， 按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定连续考察，制订在低温贮 存条件下的有效期。对于包装在半透性容器中的药物制剂，那么应在温度252,相对湿度40 5%,或302.相对湿度35%5%的条件进行试验，至于上述两种条件选 择那一种由试验者自己确定。止匕外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过 程中的稳定性。稳定性重点考察工程原料药及主要剂型的重点考察工程见附表， 表中未列入的考察工程及剂型，可依据剂型及品种的特点制订。