串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病优秀讲稿.ppt

《串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病优秀讲稿.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病优秀讲稿.ppt（92页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病第一页，讲稿共九十二页哦串联质谱仪遗传代谢病筛查系列氨基酸代谢病二氨基酸代谢病二第二页，讲稿共九十二页哦氨基酸代谢疾病共氨基酸代谢疾病共1818种种n1.氨甲酰磷酸合成酶缺乏症氨甲酰磷酸合成酶缺乏症( (先天性高氨血症先天性高氨血症I型型)n2.2.鸟氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症鸟氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症( (先天性高氨血症先天性高氨血症II型型)n3.3.精氨基琥珀酸尿症精氨基琥珀酸尿症n4.4.组氨酸血症组氨酸血症n5.5.精氨酸血症精氨酸血症n6.6.瓜氨酸血症瓜氨酸血症I型型n7.7.瓜氨酸血症瓜氨酸血症型型 n8

2、.8.同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n9.9.高甲硫氨酸血症高甲硫氨酸血症 n10.10.高鸟氨酸血症高血氨症高同型瓜氨酸尿症综合症高鸟氨酸血症高血氨症高同型瓜氨酸尿症综合症第三页，讲稿共九十二页哦n11.11.枫糖尿病枫糖尿病n12.12.非酮性高甘氨酸血症非酮性高甘氨酸血症n13.13.酪氨酸血症酪氨酸血症型；型；型；型；型型n14.14.高脯氨酸血症高脯氨酸血症n15.5-15.5-羟脯氨酸血症羟脯氨酸血症n16.16.高鸟氨酸血症高鸟氨酸血症 第四页，讲稿共九十二页哦组氨酸血症组氨酸血症( (Histidinemia)第五页，讲稿共九十二页哦n疾病概念和发病率疾病概念和发病率n组氨酸是婴

3、儿期的一种必需氨基酸，组氨酸血症组氨酸是婴儿期的一种必需氨基酸，组氨酸血症( histidinemia)( histidinemia)是组织中的是组织中的组氨酸酶缺陷组氨酸酶缺陷导致尿中排泄的组氨酸及组氨酸的转氨导致尿中排泄的组氨酸及组氨酸的转氨产物增加、血组氨酸升高的一种先天性代谢异常疾病。产物增加、血组氨酸升高的一种先天性代谢异常疾病。n19611961年由年由GhadimiGhadimi最先报道。临床表现从完全无症状到不同程最先报道。临床表现从完全无症状到不同程度的智力低下。该病为常染色体隐性遗传度的智力低下。该病为常染色体隐性遗传男女均可发病。男女均可发病。n发病率约发病率约1 115

4、00015000，日本人的发病率较高为，日本人的发病率较高为1/80001/8000，而瑞典的发，而瑞典的发病率很低为病率很低为1/370001/37000。第六页，讲稿共九十二页哦病因和发病机制病因和发病机制n正常情况下，组织中的组氨酸除被用于蛋白质的合成外，可在组氨酸酶的催正常情况下，组织中的组氨酸除被用于蛋白质的合成外，可在组氨酸酶的催化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后进一步代谢生成谷氨酸。化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后进一步代谢生成谷氨酸。n组氨酸血症患者由于肝脏和皮肤等组织中的组氨酸酶缺陷，一方面造成生组氨酸血症患者由于肝脏和皮肤等组织中的组氨酸酶缺陷，一方面造成生理情况下组氨酸脱氨生成

5、尿刊酸的代谢途径受阻，引起组氨酸积聚，血液理情况下组氨酸脱氨生成尿刊酸的代谢途径受阻，引起组氨酸积聚，血液组氨酸浓度显著升高，同时脑脊液组氨酸浓度也升高，并且从组氨酸浓度显著升高，同时脑脊液组氨酸浓度也升高，并且从尿中排出的尿中排出的组氨酸组氨酸的量增多；的量增多；n另一方面引起其他低效率代谢路径的活跃，在各种替代途径中，以组氨酸的另一方面引起其他低效率代谢路径的活跃，在各种替代途径中，以组氨酸的转氨、甲基化和乙酰化居多，但未发现组氨酸脱羧产物的增加。大量的组氨转氨、甲基化和乙酰化居多，但未发现组氨酸脱羧产物的增加。大量的组氨酸旁路代谢产物酸旁路代谢产物咪唑丙酮酸、咪唑乳酸咪唑丙酮酸、咪唑乳酸

6、和和咪唑乳乙酸咪唑乳乙酸等从尿中排出。等从尿中排出。第七页，讲稿共九十二页哦临床表现临床表现n组氨酸血症患者的临床表现差异很大，大部分无症状。患组氨酸血症患者的临床表现差异很大，大部分无症状。患儿出生时正常，婴儿期易感染。儿出生时正常，婴儿期易感染。n部分患儿可存在智力低下，表现为精神运动和总体落后、语言部分患儿可存在智力低下，表现为精神运动和总体落后、语言障碍、认知困难，以及生长迟缓、身材矮小，其他的临床表现障碍、认知困难，以及生长迟缓、身材矮小，其他的临床表现包括情感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性皮炎等。包括情感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性皮炎等。第八页，讲稿共九十二页哦实验

7、室检查实验室检查n血血组氨酸组氨酸浓度升高，但血中组氨酸浓度与摄入的蛋白质的量有关。浓度升高，但血中组氨酸浓度与摄入的蛋白质的量有关。n组氨酸参考值组氨酸参考值:2.5-50 (mol/L)n尿组氨酸尿组氨酸排出量增加也是组氨酸血症的一个表现，但不能排出量增加也是组氨酸血症的一个表现，但不能据此作为组氨酸血症的诊断依据。三氯化铁试验呈绿色，据此作为组氨酸血症的诊断依据。三氯化铁试验呈绿色，但无特异性。但无特异性。n测定皮肤、肝脏的组氨酸酶活性可进一步确诊测定皮肤、肝脏的组氨酸酶活性可进一步确诊。第九页，讲稿共九十二页哦诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n已经报道的大多数病例是通过新生儿疾病筛查诊断的

8、，患儿已经报道的大多数病例是通过新生儿疾病筛查诊断的，患儿临临床表现的多样化床表现的多样化给临床诊断带来了一定的困难。给临床诊断带来了一定的困难。n测定血组氨酸浓度可以帮助诊断，血中组氨酸浓度与摄入蛋测定血组氨酸浓度可以帮助诊断，血中组氨酸浓度与摄入蛋白质的量有关。一般认为普通饮食时超过白质的量有关。一般认为普通饮食时超过3.0mg/dl3.0mg/dl，禁食时，禁食时大于大于2.5mg/dl2.5mg/dl应视为异常。采用毛细血管电泳质谱仪直接应视为异常。采用毛细血管电泳质谱仪直接分析尿标本的代谢产物，特异性和敏感性都比较好。分析尿标本的代谢产物，特异性和敏感性都比较好。n确诊确诊有赖于进行

9、皮有赖于进行皮肤组氨酸酶肤组氨酸酶活性的测定。活性的测定。第十页，讲稿共九十二页哦同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症HomocystinuriaHomocystinuria第十一页，讲稿共九十二页哦n病因学：病因学：主要是由于胱硫醚贝他合成酵素（主要是由于胱硫醚贝他合成酵素（cystathionine-synthase）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（homocysteine）合成胱合成胱氨氨酸（酸（cystine；Cys）的过程中发生机障，）的过程中发生机障，在体内堆在体内堆积甲硫积甲硫氨氨酸酸（methionine； Met ）、）、高胱高胱氨氨酸酸（homocysti

10、ne；Hcy）、）、高半胱高半胱氨氨酸酸及复合双硫化合物及复合双硫化合物（Mix disulfide）等异常代谢产物。）等异常代谢产物。n患者会由患者会由尿液中尿液中排出大量的排出大量的高胱高胱氨氨酸酸，如未及早治疗，会有，如未及早治疗，会有弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。临床症状。n首先由首先由 Field等和等和 Gerritsen等等(1962年年)分别报道分别报道第十二页，讲稿共九十二页哦第十三页，讲稿共九十二页哦n发生率：发生率：n发病率约发病率约1/ 900,000此症在欧美白人的发生率约为二十万分之

11、一，此症在欧美白人的发生率约为二十万分之一，n1:65,000愛爾蘭愛爾蘭( (Ireland) n1:900,000日本日本(Japan)第十四页，讲稿共九十二页哦 临床表现临床表现n面部面部:面颊潮红面颊潮红,皮肤薄皮肤薄,静脉明显静脉明显,毛发稀少毛发稀少,并可见大的毛并可见大的毛孔孔,还可有眼球异常。还可有眼球异常。n智力智力:通常患者均有通常患者均有智力低下智力低下、反应迟钝。、反应迟钝。n身材身材:细长细长,主要为肢体增长主要为肢体增长,双臂平伸双臂平伸,指尖距超过身高指尖距超过身高,耻耻-跟距大于顶跟距大于顶-耻距。耻距。第十五页，讲稿共九十二页哦n症状症状:出生时可无异常。出生

12、时可无异常。n婴儿期可仅为敏感性较高婴儿期可仅为敏感性较高,而后则发现学步晚而后则发现学步晚,走路不稳走路不稳,或呈鸭步。面颊潮红或呈鸭步。面颊潮红,毛发稀少毛发稀少,指指(趾趾)细长细长,关节挛缩。还关节挛缩。还可发现晶体脱位可发现晶体脱位,并可能在出生时即有并可能在出生时即有;n还可有小眼畸形、还可有小眼畸形、 视神经萎缩、视神经萎缩、 先天性青光眼和白内障。先天性青光眼和白内障。某些关节可表现为松弛某些关节可表现为松弛,还可有血栓形成还可有血栓形成,并可因此而猝死。并可因此而猝死。n在婴儿期即可有在婴儿期即可有高胱氨酸尿高胱氨酸尿,通过尿液检查可证实。通过尿液检查可证实。n畸形畸形:两侧

13、下肢长度不匀称两侧下肢长度不匀称,膝外翻膝外翻,上肢弯曲上肢弯曲,以及细长指以及细长指(趾趾) ;还可能有脊柱侧弯畸形。还可能有脊柱侧弯畸形。n合并异常合并异常:先天性青光眼和白内障先天性青光眼和白内障;血栓形成和血管钙化髓血栓形成和血管钙化髓质海绵肾。还可有高弓腭和牙齿不整等。质海绵肾。还可有高弓腭和牙齿不整等。第十六页，讲稿共九十二页哦 鉴别诊断鉴别诊断n死亡主要由脑血管或心血管疾病引起。死亡主要由脑血管或心血管疾病引起。n神经系统症状严重神经系统症状严重 ,主要表现为精神萎靡、主要表现为精神萎靡、 嗜睡、嗜睡、 易激易激怒、怒、 惊厥、惊厥、 精神发育迟缓、精神发育迟缓、 肌张力低下、肌

14、张力低下、 共济失调、共济失调、 视神经萎缩等视神经萎缩等 ,尤其是癫尤其是癫痫痫发作及脑电图异常为早发型的发作及脑电图异常为早发型的特征之一特征之一第十七页，讲稿共九十二页哦n遗传方式：遗传方式：第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成酵素第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成酵素(Cystathionine-synthase)功能不足，引起体内功能不足，引起体内homocystine等堆积，干扰胶原交叉链结，造成血管内等堆积，干扰胶原交叉链结，造成血管内皮、骨骼及其他系统伤害。皮、骨骼及其他系统伤害。n第二型：第二型：methylcobalamin(或甲基或甲基B12合成酶合成酶)形成的缺形成的

15、缺陷酵素（大球性贫血）。陷酵素（大球性贫血）。n第三型：第三型：N(5,10)-methylentetrahydrofolate甲基四氢叶甲基四氢叶酸酸还原酵素缺陷还原酵素缺陷 (methionine低）低）第十八页，讲稿共九十二页哦n有部分的高胱有部分的高胱氨氨酸的患者，在服用高剂量的维生素酸的患者，在服用高剂量的维生素B6(VitB6)之后，血中的甲之后，血中的甲硫硫氨氨酸及尿中高胱酸及尿中高胱氨氨酸会降低。酸会降低。n又有研究报告口服甜菜硷又有研究报告口服甜菜硷(betain)可将高胱可将高胱氨氨酸转变成甲硫酸转变成甲硫氨氨酸。如果患者对酸。如果患者对于维生素于维生素B6没有反应，则治疗

16、要靠饮食控制，严格限制甲硫没有反应，则治疗要靠饮食控制，严格限制甲硫氨氨酸的摄取，因此需酸的摄取，因此需要在医师或营养师的指示下，食用少量一般婴儿奶粉或一岁以后采低蛋白质饮食，并要在医师或营养师的指示下，食用少量一般婴儿奶粉或一岁以后采低蛋白质饮食，并配合特殊配方奶粉配合特殊配方奶粉(低甲硫低甲硫氨氨酸奶粉酸奶粉)补充身体所必须的补充身体所必须的氨氨基酸以维持正常的成长及基酸以维持正常的成长及生理功能。生理功能。n如果患者对于维生素如果患者对于维生素B6有反应，治疗方式以口服维生素有反应，治疗方式以口服维生素B6，并合并维生素，并合并维生素B12、叶酸、叶酸(folic acid)及甜菜硷之补

17、充。及甜菜硷之补充。n如果治疗反应未达预期时，亦需以低甲硫如果治疗反应未达预期时，亦需以低甲硫氨氨酸饮食配合进行饮食控制治疗，酸饮食配合进行饮食控制治疗，并补充胱并补充胱氨氨酸。酸。治疗治疗第十九页，讲稿共九十二页哦预后：预后： n患者接受饮食控制治疗后，需定期监侦生长发育，智力患者接受饮食控制治疗后，需定期监侦生长发育，智力发展，发展，血中甲硫血中甲硫氨氨酸及尿中高胱酸及尿中高胱氨氨酸酸浓浓度度，以确认饮食，以确认饮食控制是否合宜。并定期检查眼科和心脏血管，以侦测并控制是否合宜。并定期检查眼科和心脏血管，以侦测并矫正并发症的发生。若能早期发现早期治疗，则可避免矫正并发症的发生。若能早期发现早

18、期治疗，则可避免弱智的并发症。弱智的并发症。n 因为所有的蛋白质中都含有甲硫因为所有的蛋白质中都含有甲硫氨氨酸，患者能吃的东西酸，患者能吃的东西实在不多，如何兼顾病情控制与小孩的成长，常是家长实在不多，如何兼顾病情控制与小孩的成长，常是家长和医护人员最头痛的问题。年纪小的孩子常会偷吃东西，和医护人员最头痛的问题。年纪小的孩子常会偷吃东西，长大了以后又常不服从家长及医护人员的建议，加上外长大了以后又常不服从家长及医护人员的建议，加上外出时饮食的的不便，甚至因此受到朋友的歧视。照顾先出时饮食的的不便，甚至因此受到朋友的歧视。照顾先天代谢异常疾病的患者，实在是非常不容易的。天代谢异常疾病的患者，实在

19、是非常不容易的。 第二十页，讲稿共九十二页哦AnalyteSpecimenExpected FindingsNeonate with HomocystinuriaUntreated Older Individual with HomocystinuriaControlHomocystinePlasma 1 10-100 mol/L (0.1-1.3 mg/dL)100 mol/L (3 mg/dL)1 mol/L (100 mol/L50 mol/L (0.7 mg/dL)10-40 mol/L (0.2-0.6 mg/dL)HomocystineUrine 2 DetectableDetec

20、tableUndetectableTable 1. Biochemical Testing to Establish the Diagnosis of Homocystinuria第二十一页，讲稿共九十二页哦中国实用儿科杂志中国实用儿科杂志20042004年年6 6月月 第第1919卷卷 第第6 6期期n胱硫醚合成酶胱硫醚合成酶基因突变基因突变与同型胱氨酸尿症临床表型关系与同型胱氨酸尿症临床表型关系的探讨的探讨n研究对象研究对象:收集收集 20002002 年来自年来自 5 个家系的同型胱氨个家系的同型胱氨酸尿症患儿酸尿症患儿6例例 ,其中男其中男 5 例例 ,女女 1 例例 ,年龄年龄 81

21、5 岁岁 第二十二页，讲稿共九十二页哦诊断依据诊断依据n(1)临床表现临床表现 ,包括智力障碍和骨骼畸形等包括智力障碍和骨骼畸形等; n(2)血甲硫血甲硫氨氨酸浓度升高酸浓度升高(正常正常 67 mol/L) ;n(3)培养皮肤成纤维细胞中培养皮肤成纤维细胞中 CBS酶的活性降低。酶的活性降低。第二十三页，讲稿共九十二页哦即使基因型相同即使基因型相同 , ,临床表型也有差异临床表型也有差异n本研究中的两个兄妹本研究中的两个兄妹 ,他们的基因型相同他们的基因型相同 ,但临床发病时但临床发病时间相差间相差 2 年多。年多。n其哥哥在新生儿筛查中被发现有血甲硫其哥哥在新生儿筛查中被发现有血甲硫氨氨酸

22、的升高酸的升高 ,测定测定皮肤成纤维细胞中皮肤成纤维细胞中CBS酶的活性酶的活性 ,发现酶的活性测不到发现酶的活性测不到 ,随即开始接受治疗。随即开始接受治疗。n而妹妹在新生儿筛查中甲硫而妹妹在新生儿筛查中甲硫氨氨酸含量不高酸含量不高 n并且妹妹并且妹妹生后生后 6 个月个月内的血甲硫内的血甲硫氨氨酸浓度监测均未发现酸浓度监测均未发现异常异常 ,两岁半时两岁半时才发现血甲硫才发现血甲硫氨氨酸含量升高酸含量升高 ,运动发育尚运动发育尚好好 ,但存在智力障碍但存在智力障碍 ,特别是语言发育迟缓特别是语言发育迟缓 ,培养的皮肤成培养的皮肤成纤维细胞中纤维细胞中 CBS酶的活性测不到。酶的活性测不到。

23、第二十四页，讲稿共九十二页哦nNaughten 等曾指出有等曾指出有 4 种原因可以造成患儿在新生儿种原因可以造成患儿在新生儿期间甲硫期间甲硫氨氨酸诊断不出来酸诊断不出来:n (1)早出院早出院;n (2)低蛋白饮食低蛋白饮食 ,特别是母乳喂养特别是母乳喂养;n (3)筛查所定的甲硫筛查所定的甲硫氨氨酸正常值标准过高酸正常值标准过高;n (4)维生素维生素B6反应型。反应型。第二十五页，讲稿共九十二页哦高甲硫高甲硫氨酸血症酸血症Hypermethioninemia(Methionine adenosyltransferase deficiency , MET)第二十六页，讲稿共九十二页哦病因学

24、：病因学： n此症为一先天性氨基酸代谢异常疾病，因基因突变造成此症为一先天性氨基酸代谢异常疾病，因基因突变造成将甲硫氨酸将甲硫氨酸(methionine)(methionine)转化成转化成S-S-腺甘甲硫酸氨腺甘甲硫酸氨(S-(S-adenosylmethionineadenosylmethionine；简称；简称AdoMet)AdoMet)所需的酵素功能缺乏，所需的酵素功能缺乏，此酵素称为此酵素称为methionine adenosyltransferasemethionine adenosyltransferase，MATMAT，会，会导致血液中的甲硫氨酸堆积并升高。导致血液中的甲硫氨酸

25、堆积并升高。n此种甲硫氨酸升高并非因为高胱胺酸尿症此种甲硫氨酸升高并非因为高胱胺酸尿症(homocystinuria)(homocystinuria)、第一型酪氨酸血症、第一型酪氨酸血症(tyrosinemia)(tyrosinemia)及及肝脏疾病引起的，却仍然持续出现高甲硫氨酸现象的病肝脏疾病引起的，却仍然持续出现高甲硫氨酸现象的病症，所以被定义为高甲硫氨酸血症，症，所以被定义为高甲硫氨酸血症，又称为又称为MATMAT缺乏症。缺乏症。n甲硫甲硫氨氨酸参考值酸参考值(mol/L):7-55 第二十七页，讲稿共九十二页哦临床上表徵：临床上表徵： n大部分的患者的大部分的患者的MAT酵素还有些许

26、残余的功能，酵素活酵素还有些许残余的功能，酵素活性只是部分不活化，所以多属于良性，一般而言没有明性只是部分不活化，所以多属于良性，一般而言没有明显之症状。显之症状。n但也有文献报告少部分的患者被发现有但也有文献报告少部分的患者被发现有肌张力低下肌张力低下 、心、心智迟缓及迟发性的神经脱髓鞘智迟缓及迟发性的神经脱髓鞘(delayed demyelination)等神经学的症状，则是因为属于等神经学的症状，则是因为属于MAT完全缺乏者。完全缺乏者。 第二十八页，讲稿共九十二页哦诊断：诊断：n甲硫甲硫氨氨酸的含量高于酸的含量高于1 mg/dL(67.1umol/L ) 时应进一步复查，时应进一步复查

27、，甲硫甲硫氨氨酸酸浓浓度若有持续上升之现象，即应进行确认诊断。度若有持续上升之现象，即应进行确认诊断。n阳性个案阳性个案可能因为可能因为肝功能不良肝功能不良造成暂时性的甲硫造成暂时性的甲硫氨氨酸酸浓浓度上度上升，或是由于先天代谢甲硫升，或是由于先天代谢甲硫氨氨酸的酵素缺乏而导致高甲硫酸的酵素缺乏而导致高甲硫氨氨酸血症（酸血症（Hypermethioninemia）或高胱）或高胱氨氨酸尿症酸尿症(homocystinuria)，因此需要进一步确认诊断。，因此需要进一步确认诊断。n确认诊断除了小儿专科医师的临床评估之外，确认诊断除了小儿专科医师的临床评估之外，实验室实验室的的确认确认方法方法为分析

28、血液及尿液中相关胺基酸的含量，为分析血液及尿液中相关胺基酸的含量，n必要时可测定必要时可测定表皮细胞中胱硫醚合成酵素的活性以确认表皮细胞中胱硫醚合成酵素的活性以确认诊断诊断。n此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者之血中此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者之血中高胱胺高胱胺酸酸浓浓度并无升高，尿中也不会出现高胱胺酸。度并无升高，尿中也不会出现高胱胺酸。 第二十九页，讲稿共九十二页哦治疗：治疗：n目前对于严重之患者，仍建议以低甲硫目前对于严重之患者，仍建议以低甲硫氨氨酸饮食进行饮酸饮食进行饮食控制治疗，以维持血液中的甲硫食控制治疗，以维持血液中的甲硫氨氨酸在适合的酸在适合的浓浓度，度，并定

29、期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫并定期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫氨氨酸酸浓浓度，度，以了解饮食控制的疗效。以了解饮食控制的疗效。第三十页，讲稿共九十二页哦第三十一页，讲稿共九十二页哦枫糖尿病枫糖尿病（maple syrup urine diseasemaple syrup urine disease）第三十二页，讲稿共九十二页哦n是一种是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体的疾病，是由于在细胞线粒体基质内基质内支链支链酮酸脱氢酶（酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷多酶复合体功能有缺陷。使得人。使得人体内体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸亮氨酸

30、、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生的在降解代谢过程中分别产生的-酮酮异乙酸，异乙酸，-酮酮-1-甲基戊酸和甲基戊酸和-酮异戊酸酮异戊酸。 3种酮酸从小便排出，使尿种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。呈甜的枫糖浆气味，故而得名。n为常染色体隐性遗传性疾病，该病的发病率因种族、地区而不为常染色体隐性遗传性疾病，该病的发病率因种族、地区而不同。同。n临床特点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性临床特点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。第三十三页，讲稿共九

31、十二页哦发病率发病率n1954年由年由Menkes和他的同事首次报告和他的同事首次报告n国外统计发病率为国外统计发病率为1/200000,再现风险率为再现风险率为25%。n日本发病率日本发病率:1:50万万n美囯发病率美囯发病率:1:20万万第三十四页，讲稿共九十二页哦枫糖尿病分型枫糖尿病分型n基因分型基因分型-根据基因突变有人把枫糖尿病分为根据基因突变有人把枫糖尿病分为l IA型（型（E1亚亚基基突变）突变）l IB型（型（E1亚亚基基突变）突变）l II型（型（E2亚基突变）亚基突变）l 型（型（E3亚基突变）亚基突变）l 和和则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但则被保留作为特异性

32、激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报告迄今尚无报告第三十五页，讲稿共九十二页哦根据临床表型根据临床表型n 典型型（重型）典型型（重型）n 中间型中间型n 间歇型间歇型n 硫胺素反应型硫胺素反应型n E3缺乏型缺乏型n 其中以典型型最多见，占其中以典型型最多见，占75%。中间型和间发型对硫胺素。中间型和间发型对硫胺素治疗也有反应。治疗也有反应。枫糖尿病分型枫糖尿病分型第三十六页，讲稿共九十二页哦枫糖尿病临床表现n临床表现不均一，主要与临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有复合体活性降低的程度有关，而关，而BCKD复合体活性是由复合体活性是由E1、E2和和E3基因的突变所决定。基因的

33、突变所决定。n出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。味。第三十七页，讲稿共九十二页哦典型型典型型l 出生后出生后24h内婴儿正常，一周后则出现酮酸中毒症状，表现内婴儿正常，一周后则出现酮酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。l 患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为

34、低血患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。患者常在数周或数月内死亡。l 本型是枫糖尿病中最严重的、也是最常见的一种类型本型是枫糖尿病中最严重的、也是最常见的一种类型。即使。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。症。第三十八页，讲稿共九十二页哦 间歇型间歇型n 发病始于发病始于69个月个月，此型病人常在此型病人常在应激情况下而诱发应激情况下而诱发，如，如手术、感染和频繁呕吐等。手术、感

35、染和频繁呕吐等。n 发作时临床表现与典型型相似，并有共济失调，但这型病发作时临床表现与典型型相似，并有共济失调，但这型病人人BCKD复合体活性残留比典型型者高，约复合体活性残留比典型型者高，约810%的病人可的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。轻型（或称中间型）轻型（或称中间型）n 在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。疾病时而诱发枫糖尿病。n 主要是神经系统受累的症状和体征。主要是神经系统受累的症状和体征。n 与典型型相同，但较轻，对用大剂量维他

36、命与典型型相同，但较轻，对用大剂量维他命B1治疗有反应。治疗有反应。第三十九页，讲稿共九十二页哦硫胺素反应型硫胺素反应型n 焦磷酸硫胺素（维他命焦磷酸硫胺素（维他命B1）是）是BCKD复合体的辅酶，当复合体的辅酶，当BCKD复合体因复合体因E1、E2和和E3基因突变而活性降低时，则基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。n 临床表现也较轻，对大剂量（临床表现也较轻，对大剂量（200mg/24h）维生素）维生素B1治疗治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。即有效。

37、第四十页，讲稿共九十二页哦E3E3缺乏型缺乏型n 此型由于此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和外，还有丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶功能受损而酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，肌张力低下，进行性共济失引起新生儿发生有机酸中毒，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征。调和严重的神经受损症状和体征。n 可在儿童期死亡。可在儿童期死亡。第四十一页，讲稿共九十二页哦尿液检查尿液检查n患者尿中由于排出由支链氨

38、基酸代谢所产生的患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的-酮酸，故酮酸，故有枫糖臭味。有枫糖臭味。nPodebrad等对等对7例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法（质谱仪检测法（enautio-MD GC-MS）检查，尿中有臭味的）检查，尿中有臭味的物质为物质为4，5二甲基二甲基-3羟羟-25H-呋喃酮（呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2 5H-furanone）,又名又名Sotolone。实验室检查实验室检查第四十二页，讲稿共九十二页哦n测定支链氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸）测定支链氨基酸（包括亮氨

39、酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸）n 从尿中排出的相应酮酸从尿中排出的相应酮酸 即即2-2-酮酸酮酸4-4-甲基甲基-2-2酮戊酸（酮戊酸（2-oxo 2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate, KICacid 4-methyl-2-oxopentenoate, KIC）、）、3-3-甲基甲基-2-2-酮丁酸（酮丁酸（3-3-methyl-2-oxobutanoate, KIVmethyl-2-oxobutanoate, KIV）、（）、（S S）-(S-KMV)-(S-KMV)、和（、和（R R）- -3-3-甲基甲基-2-2-酮戊酸酮戊酸 （R R）-3-me

40、thyl-2-oxopantanoate, R-KMV-3-methyl-2-oxopantanoate, R-KMV） 。n SchadewaldtSchadewaldt等对等对1010例患典型型枫糖尿病的血和尿分别测定其中的例患典型型枫糖尿病的血和尿分别测定其中的各组分浓度，结果表明前述各支链氨基酸从尿中排出的相应代谢各组分浓度，结果表明前述各支链氨基酸从尿中排出的相应代谢产物从低到高依次为产物从低到高依次为KICKIC（0.125%0.125%）、）、KIVKIV（0.1421.3%0.1421.3%）、）、S-S-KMVKMV（0.2624.6%0.2624.6%）和）和R-KMVR-

41、KMV（0.135.9%0.135.9%），尿中排出的游离），尿中排出的游离支链氨基酸则很少。支链氨基酸则很少。第四十三页，讲稿共九十二页哦血液检查血液检查n血中支链氨基酸测定血中支链氨基酸测定 n 用自动氨基酸分析仪或离子交换色层析或串联式质谱荧光分析检用自动氨基酸分析仪或离子交换色层析或串联式质谱荧光分析检测法可直接测定血中支链氨基酸浓度，包括亮氨酸、异亮氨酸、测法可直接测定血中支链氨基酸浓度，包括亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸（别异亮氨酸（alloisolucine）和缬氨酸。）和缬氨酸。n 由于由于BCKD复合体活性减低或缺如，这些支链氨基在血中浓度都复合体活性减低或缺如，这些支链氨基在

42、血中浓度都升高，其中特别是升高，其中特别是亮氨酸亮氨酸升高比其他升高比其他3种支链氨酸更明显。在种支链氨酸更明显。在正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本病中则有升高。因此正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本病中则有升高。因此测定血中别异亮氨酸水平具有诊断意义。测定血中别异亮氨酸水平具有诊断意义。第四十四页，讲稿共九十二页哦产前诊断nBCKDH复合体酶活性可用末梢血白细胞、皮肤纤维母细胞、淋复合体酶活性可用末梢血白细胞、皮肤纤维母细胞、淋巴母细胞、羊水细胞、绒毛膜细胞测定。巴母细胞、羊水细胞、绒毛膜细胞测定。n其中测定羊水细胞的其中测定羊水细胞的BCKDH活性可在产前作出诊断。活性可在产前作出诊断。

43、第四十五页，讲稿共九十二页哦临床诊断临床诊断n本病常发生于婴儿期，且本病常发生于婴儿期，且临床表现极不均一临床表现极不均一，从无症状到，从无症状到有严重临床表现，故诊断不易。有严重临床表现，故诊断不易。n如能在新生儿中用如能在新生儿中用串联质谱仪串联质谱仪进行筛查，则可获得早期诊断。进行筛查，则可获得早期诊断。n本病虽为遗传性疾病，但遗传方式为常染色体隐性遗传，故家族本病虽为遗传性疾病，但遗传方式为常染色体隐性遗传，故家族史对诊断没有帮助。史对诊断没有帮助。n新生儿尿、汗有枫糖臭味或出现不明原因的代谢性酸中毒新生儿尿、汗有枫糖臭味或出现不明原因的代谢性酸中毒应高度疑及本病。应高度疑及本病。第四

44、十六页，讲稿共九十二页哦n典型型者多见，主要临床表现为中枢神经受损，如肌张力典型型者多见，主要临床表现为中枢神经受损，如肌张力增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同时有代谢性酸中毒。增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同时有代谢性酸中毒。n临床诊断有赖于血浆支链氨基酸及其代谢产物临床诊断有赖于血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸（酮酸（2-oxo acid）测定都升高，特别是不参与体内蛋白质合成的）测定都升高，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义，或测定尿中支链氨基别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义，或测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断。酸的代谢产物也有助于临床诊断。n确诊确诊必需用分子生物

45、技术证实必需用分子生物技术证实E1、E2或或E3有突变，可用有突变，可用周围血中白细胞和皮肤纤维母细胞中所提取出来的这些酶周围血中白细胞和皮肤纤维母细胞中所提取出来的这些酶基因的基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。用分子生物学技术进行突变检查。第四十七页，讲稿共九十二页哦n由于该病属于常染色体隐性遗传，发病率低，人们对该病由于该病属于常染色体隐性遗传，发病率低，人们对该病的认识不足，容易造成误诊，错过最佳治疗时机。目前在的认识不足，容易造成误诊，错过最佳治疗时机。目前在我国新生儿筛查尚未普及的情况下，对有喂养困难、嗜睡、我国新生儿筛查尚未普及的情况下，对有喂养困难、嗜睡、反应差、发育滞后

46、、易抽搐、呼吸困难甚至昏迷以及有异反应差、发育滞后、易抽搐、呼吸困难甚至昏迷以及有异常气味等表现具常气味等表现具4项以上的新生儿、婴儿、应高度警惕本病，需项以上的新生儿、婴儿、应高度警惕本病，需及时进行相关检查，争取早期诊断，早期治疗，改善患儿的预后。及时进行相关检查，争取早期诊断，早期治疗，改善患儿的预后。第四十八页，讲稿共九十二页哦第四十九页，讲稿共九十二页哦第五十页，讲稿共九十二页哦非酮性高甘氨酸血症非酮性高甘氨酸血症 (Nonketotic hyperglycinemia) 第五十一页，讲稿共九十二页哦n此病症为甘胺酸的分解过程障碍，因而造成严重的神经此病症为甘胺酸的分解过程障碍，因而

47、造成严重的神经症状，主要症状包括癫痫、肌肉无力、嗜睡以及昏迷、症状，主要症状包括癫痫、肌肉无力、嗜睡以及昏迷、智力迟钝智力迟钝等等n所有病例发病时都有嗜睡和喂乳不良。窒息为另一个早所有病例发病时都有嗜睡和喂乳不良。窒息为另一个早期发病症状期发病症状 n在婴儿早期开始发病在婴儿早期开始发病 ,呈阵发性痉挛发作呈阵发性痉挛发作 ,有异常的肌张有异常的肌张力和反射和显著的发育延迟力和反射和显著的发育延迟 ,多数病例都在多数病例都在 早期早期 死亡死亡n本症是常染色体隐性遗传本症是常染色体隐性遗传第五十二页，讲稿共九十二页哦n非非酮性高甘氨酸血症（酮性高甘氨酸血症（NKH）是一种代谢紊乱，其表现）是一

48、种代谢紊乱，其表现为为血、尿血、尿及尤其在及尤其在脑脊髓液（脑脊髓液（CSF）中大量中大量甘氨酸甘氨酸的积的积聚。聚。n甘氨酸作为神经传递介质和神经调节物质，对大脑功能甘氨酸作为神经传递介质和神经调节物质，对大脑功能非常重要。甘氨酸的主要通过非常重要。甘氨酸的主要通过甘氨酸裂解系统（甘氨酸裂解系统（GCS）分解代谢，分解代谢，GCS是一种酶系统的复合体，包括是一种酶系统的复合体，包括P蛋白、蛋白、H蛋白、蛋白、T蛋白和蛋白和L蛋白。蛋白。n大多数新生儿期即开始出现症状的患者是由大多数新生儿期即开始出现症状的患者是由P蛋白存在缺蛋白存在缺陷导致，而之后发作的患者据信存在陷导致，而之后发作的患者据

49、信存在H蛋白或蛋白或T蛋白缺陷。蛋白缺陷。 第五十三页，讲稿共九十二页哦第五十四页，讲稿共九十二页哦n患者在出生时通常表现正常，而在出生后几天内出现倦患者在出生时通常表现正常，而在出生后几天内出现倦怠、张力减退和喂食困难。脑部病变渐进至昏迷，患者怠、张力减退和喂食困难。脑部病变渐进至昏迷，患者需要辅助吸氧，并且大部分死于新生儿时期。度过了新需要辅助吸氧，并且大部分死于新生儿时期。度过了新生儿期的患者发展为难治疗的惊厥和智力迟钝。由于横生儿期的患者发展为难治疗的惊厥和智力迟钝。由于横隔膜痉挛，可能有打嗝的情况出现。隔膜痉挛，可能有打嗝的情况出现。n甘氨酸浓度的上升。甘氨酸浓度的上升。n甘氨酸在脑

50、脊髓液中与在血浆中的比例上升可用于甘氨酸在脑脊髓液中与在血浆中的比例上升可用于NKH 的诊断。的诊断。n肝肝GCS 活性可指示这种代谢病的严重程度，同时可用于活性可指示这种代谢病的严重程度，同时可用于产前诊断。产前诊断。n目前治疗药物以安息香酸钠为主，同时给予抗癫痫药物，目前治疗药物以安息香酸钠为主，同时给予抗癫痫药物，低蛋白的饮食限制也是重要的，然而非酮性高甘胺酸血低蛋白的饮食限制也是重要的，然而非酮性高甘胺酸血症的治愈机会不佳，通常不易存活。症的治愈机会不佳，通常不易存活。第五十五页，讲稿共九十二页哦诊断标准诊断标准n一一:生后生后72小时内发病小时内发病,早期即有痉挛发作、生活力弱早期即