依鲁替尼研究报告(药渡).pdf

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1、药渡经纬信息科技（北京）有限公司依鲁替尼研究报告Copyrights 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved二零一六年 七月 2 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 药渡经纬信息科技(北京)有限公司 药渡经纬信息科技(北京)有限公司成立于 2013 年，是一个以药物研发大数据为基础的全方位咨询服务平台。 药渡提供最便捷的互联网以及移动互联网产品，为医药研发以及相关从业人员提供最全面的数据查询以及最新的医药行业资讯。 药渡咨询

2、是整合药物的完整信息，从临床前实验数据到专利分析，从市场规模到销售预测的全方位商业化以及定制化服务报告，为研发、立项以及 BD 人员提供坚实的数据分析服务，为企业找寻自身特点，降低失败风险，指导企业发展方向。 药渡聚集医药行业内顶尖人才，包括诺贝尔奖获得者、千人计划归国人员、国际大型企业顶级科学家，制药领域权威专家，其中药物研究与评价部全部由海归及多年工作经验的博士以及硕士组成，以最严谨的态度，竭诚为您服务。 药渡经纬是一家独立的咨询服务机构，并不受到任何商业、政府或者任何其它机构的影响 获取更多信息以及下载药物数据报告， 请访问： Copyright2016 Pharmacodia (Bei

3、jing) Co., LTD. All rights reserved 药渡经纬信息科技（北京）有限公司版权所有。 PHARMACODIAPHARMACODIAPHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 3 目录目录 摘要摘要 . 7 1. 依鲁替尼概述依鲁替尼概述 . 11 1.1 依鲁替尼基本信息依鲁替尼基本信息 . 11 1.2 依鲁替尼全球上市信息依鲁替尼全球上市信息 . 12 1.3 依鲁替尼国内注册信息依鲁替尼国内注册信息 . 14 1.4 临床药理学综述临床药理学综述

4、 . 17 1.5 临床试验综述临床试验综述 . 20 2. 依鲁替尼专利及合成工艺分析依鲁替尼专利及合成工艺分析 . 29 2.1 依鲁替尼专利分析依鲁替尼专利分析 . 29 2.2 依鲁替尼原研合成路线依鲁替尼原研合成路线 . 54 2.3 依鲁替尼依鲁替尼 CMC 概括概括 . 59 3. 慢性淋巴细胞白血病概述慢性淋巴细胞白血病概述 . 61 3.1 淋巴瘤概述淋巴瘤概述 . 61 3.2 CLL/SLL 概述概述 . 65 3.3 CLL 治疗指南治疗指南 . 69 4. 依鲁替尼市场调研依鲁替尼市场调研 . 74 4.1 CLL 流行病学研究流行病学研究 . 74 4.2 全球全球

5、 CLL 市场规模市场规模 . 78 4.3 依鲁替尼全球销量分析依鲁替尼全球销量分析 . 79 4.4 依鲁替尼国内竞争格局依鲁替尼国内竞争格局 . 80 免责声明免责声明 . 83 FDA 说明书说明书 . 84 EMA 说明书说明书 . 117 PMDA 说明书说明书 .147 PHARMACODIA 4 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 表 1-1 依鲁替尼的化学信息列表 表 1-2 依鲁替尼结构参数（包括 Lipinski 五规则） 表 1-3 依鲁替尼（Imbruvica）全球上市信

6、息表 表 1-4 依鲁替尼国内注册信息表 表 1-5 人口服单剂量14C 标记的依鲁替尼的药代动力学参数 表 1-6 依鲁替尼 6 个关键临床试验信息 表 1-7 依鲁替尼 MCL 临床结果 表 1-8 依鲁替尼试验 2 的临床结果 表 1-9 依鲁替尼治疗 17p 缺失 CLL/SLL 的临床结果 表 1-10 依鲁替尼试验 3 的临床结果 表 1-11 依鲁替尼试验 4 的临床结果 表 1-12 依鲁替尼用于治疗 WM 的临床结果 表 1-13 依鲁替尼临床在研其他适应症试验列表 表 2-1 依鲁替尼专利申请的申请人情况 表 2-2 依鲁替尼化合物专利在药品主流市场的主要专利申请情况 表

7、2-3 原研厂家对依鲁替尼的全球专利布局情况 表 2-4 橘皮书中公开的依鲁替尼专利具体信息 表 2-5 原研在中国对依鲁替尼的专利布局 表 2-6 非原研厂家针对依鲁替尼在中国的专利布局情况 表 2-7 中国授权专利详细信息 表 2-8 首次检索引用的对比文件 表 2-9 首次检索引用的对比文件 表 2-10 依鲁替尼 CMC 概括 表 3-1 WHO（2008）B 细胞淋巴肿瘤分类 ICD-O 编码 表 3-2 中国慢性淋巴细胞白血病诊断标准（2015） PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All right

8、s reserved 5 表 3-3 慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统 表 3-4 CLL 的 RMH 免疫标识积分系统 表 3-5 CLL 的鉴别诊断 表 3-6 CLL 的治疗指南汇总 表 3-7 CLL 疗效标准 表 4-1 我国 CLL 调查情况统计表 表 4-2 国内上市 CLL 药物一览 表 4-3 3 个 CLL 靶向小分子药物国内申报一览 表 4-4 国内 1.1 类靶向 BTK 小分子研发进度一览 图 1-1 依鲁替尼国内申报进度厂家分布 图 1-2 口服 140 mg 14C 标记的依鲁替尼的血药浓度-时间曲线（n=6） 图 1-3 AUC 和 Cmax与剂量关系 图 2-

9、1 非原研公司中国专利申请的技术主题分布情况 图 3-1 淋巴细胞生成示意图 图 3-2 CLL 的免疫表型和细胞/分子遗传学鉴别诊断流程图 图 4-1 美国 2009-2013 年 CLL 发病及死亡情况 图 4-2 美国各年龄组新增 CLL 病例情况 图 4-3 美国 CLL 易感人群分析 图 4-4 美国各组年龄 CLL 死亡情况统计 图 4-5 2014 年全球 CLL 市场份额占比 图 4-6 依鲁替尼全球年销量走势/亿美元 PHARMACODIA 6 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved

10、 缩略词缩略词 BTK Brutons tyrosine kinase B-PLL B-prolymphocytic leukemia CLL Chronic lymphocytic leukemia CMC Chemistry Manufacturing and Controls CR Complete response EMA European Medicines Agency FDA US Food and Drug Administration FL Follicular lymphoma HCL Hairy cell leukemia MCL Mantle cell lymphoma

11、 MZL Marginal zone lymphoma NHL Non-Hodgkin lymphoma ORR Overall response rate OS Overall survival PFS Progression-free survival PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency PR Partial response SLL Small lymphocytic lymphoma SMZL Splenic marginal zone lymphoma VGPR Very good partial response WHO

12、World Health Organization WM Waldenstrms macroglobulinemia PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 7 摘要摘要 国际上市及国内注册国际上市及国内注册 依鲁替尼已被 FDA授予了 4 个突破性药物认定， 分别是 MCL 和 CLL/SLL，WM，和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。目前仅 cGVHD 未获批准。 依鲁替尼自 2013 年底获得美国 FDA 的批准，短短三年时间，先后获批治疗复发性或难治性 MCL、经治 C

13、LL、携带 del 17p 删除突变的 CLL、Waldenstrom巨球蛋白血症 （WM） ， 一线治疗 CLL 和携带或不携带 del 17p 删除突变的 SLL。 自 2014 年 10 月，依鲁替尼先后三次获得欧盟 EMA 的上市批准，治疗复发性或难治性 MCL、经治 CLL、携带 del 17p 删除突变或 TP53 突变的 CLL、Waldenstrom 巨球蛋白血症（WM），一线治疗 CLL。2015 年获得日本 PMDA 的批准，治疗复发或难治性的 CLL。然而至今未在中国获批上市。 在国内，依鲁替尼至今共有 2 家进口（原研公司杨森制药和 Pharmacyclics）和 8

14、家 3.1 类仿制（杭州中美华东制药有限公司、山东新鲁医药有限公司、北京深蓝海生物医药科技有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江苏万邦生化医药股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司，上海汇伦江苏药业有限公司和哈尔滨珍宝制药有限公司），申报了依鲁替尼的临床，集中在原料药和胶囊。 截至 2016 年 6 月，仅 1 家进口即杨森制药申报的依鲁替尼胶囊，于 2013年 4 月获批临床。而 Pharmacyclics 于 2014 年 1 月 13 日申报的依鲁替尼胶囊的临床，目前处于在审评。仅 1 家 3.1 类仿制即杭州中美制药有限公司，申报的依鲁替尼原料药和胶囊已于 2016 年 5 月获批

15、临床。另 7 家 3.1 类仿制申报，处于在审评中。 国际及国内专利布局国际及国内专利布局 从整体上看，原研公司不仅针对化合物进行了布局，还针对治疗方法、检测方法、联合用药、第二用途、药物制剂进行了专利布局，共申请了 25 个 PCT专利，但没有单独针对制备方法进行布局。 PHARMACODIA 8 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 其他制药公司针对依鲁替尼的专利申请主要集中在联合用药方面，也有一些仿制药公司针对依鲁替尼的晶型、制备方法等进行了专利布局，如山德士。 原研公司通过两个专利族（WO2

16、008039218A2 和 WO2008121742A2 对依鲁替尼化合物进行全球专利布局，并且在大部分国家已获得专利权，在中国的最早到期日是 2026 年 12 月 28 日。 在中国，针对依鲁替尼的专利申请绝大部分处于审查中，仅有 8 个专利授权；原研公司公司有 5 个授权专利，其中 4 个是化合物专利。中国国内公司的制备方法专利申请获得了授权。 关于原研公司的化合物专利，其四项专利的实质审查都是同一名审查员进行的，引用的对比文件也都是相同的。也就是说，上述授权的四个专利只经过一个审查员进行检索和评价。从一定程度上讲，虽然授权专利个数较多，但是挑战其化合物专利成功的可能性应当是存在的。 合

17、成工艺分析合成工艺分析 依鲁替尼分子骨架由三个片段组成，苯氧苯基片段，吡唑嘧啶胺片段及光学活性的 N-丙烯酰基哌啶环结构。报道的路线，主要集中在吡唑嘧啶胺环的合成。仅有原研路线一，通过手性拆分哌啶肼合成得到单一构型的产物。而其他路线，均未明确提及构建光学活性的 N-丙烯酰基哌啶环的方法，可以此着手，发展或应用高效的手性合成的方法，得到所需的哌啶基团。 临床综述临床综述 复发性/难治性 MCL 的获批是基于一项 II 期 101 例单药的临床试验，依鲁替尼显著改善了患者的 ORR（69%）。 未接受过治疗的或复发性/难治性的 CLL 的获批，是基于一项 Ib/II 期 116例单药的临床试验，依

18、鲁替尼改善患者的 ORR（58.3%）。 在一项 Ib/II 期，391 例参加的，依鲁替尼对比奥法木单抗治疗 CLL/SLL 的临床试验中，依鲁替尼疗效优于奥法木单抗（ORR：42.6% vs. 4.1%）。这项试PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 9 验中还包括了 127 例 17p 缺失的 CLL/SLL 患者，依鲁替尼的疗效仍然优于奥法木单抗（ORR：42.6% vs. 4.1%）。 在一项 III 期，269 例参加的，依鲁替尼对比苯丁酸氮芥的治疗 CLL/SLL

19、的临床试验中，依鲁替尼疗效优于苯丁酸氮芥（ORR：82.4% vs. 35.3%），疾病进展或死亡风险显著降低 80%，基于此项试验结果，依鲁替尼获批一线治疗CLL。 在一项 III 期，578 例参加的，依鲁替尼联合苯达莫司汀/利妥昔单抗对比安慰剂、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的临床试验中，依鲁替尼组的 ORR 显著高于安慰剂组（82.7% vs. 67.8%）。 Waldenstr m 巨球蛋白血症的获批是基于一项 63 例单药临床试验，患者的缓解率（完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解）达到 61.9%。 除获批的适应症外，目前依鲁替尼还开展了多项单独或联合用药的临床试验，涉及的适应症有多发

20、性骨髓瘤（MM）、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病（AML）、弥漫大 B 淋巴细胞瘤（DLBCL）、滤泡细胞瘤（FL）、中枢神经系统淋巴瘤、非小细胞肺癌、自身免疫性疾病等。 市场前景市场前景 依鲁替尼，是首个 BTK 靶向治疗 CLL 的小分子药物。它的获批，标志着CLL 临床治疗的一个重大飞跃，为 CLL 患者提供了除化疗之外的一种新的一线治疗选择。上市两年时间，全球年销量就突破了 14 亿美元。经 Evaluate pharma预测，未来 5 年，全球年销量峰值逼近 60 亿美元。 在美国，大约有 11.5 万例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，每年新增约1.5 万例。CLL 患者多为老年患者，

21、平均诊断年龄为 71 岁。在我国 CLL 患者相对较少，中位发病年龄约 65 岁。2014 年全球 CLL 市场规模，已突破 20 亿美元，2018 年预计逼近 40 亿美元。 依鲁替尼正在进行多个适应症的临床试验，包括弥漫性大 B 细胞淋巴癌（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、多发性骨髓瘤（MM）及边缘区淋巴瘤（MZL），以及与其他抗癌药的联合用药的疗效评估，包括 Venetoclax（ABT-199）在内，未来市场潜力良好。 PHARMACODIA 10 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved

22、依鲁替尼国内的竞争格局，除了已经上市的 CLL 药物，还有 4 个国内自主研发的 BTK 小分子，以及另 2 个靶向治疗 CLL 的小分子（Idelalisib 和Venetoclax（ABT-199）。 PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 11 1. 依鲁替尼概述依鲁替尼概述 1.1 依鲁替尼基本信息依鲁替尼基本信息 依鲁替尼（Ibrutinib，商品名 Imbruvica），是全球首个上市的 BTK 激酶抑制剂，上市两年时间，全球年销量就突破了 14 亿美元。它先后四次

23、被 FDA 授予了突破性药物认定（MCL 和 CLL/SLL，WM，和慢性移植物抗宿主病（cGVHD），是 FDA 史上第二个获批的突破性药物。 Imbruvica 最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的 Celera Genomics 公司的开发， 2007 年由曾在 Celera 基因公司任职的潘峥婴教授以第一作者发表了研发依鲁替尼的过程1。后来 Pharmacyclics 公司于 2006 年以 200 万美元的首付获得了 Celera 的 BTK 研发管线，其中包括了依鲁替尼（代号 PCI-32765）。 强生旗下杨森生物科技与 Pharmacyclics 于 2011 年 12 月签

24、署授权协议， 联合开发 Imbruvica 以及该药在美国的商业化。 强生拥有 Imbruvica 在整个 EMEA（欧洲、中东和非洲）以及美国以外世界其他地区的商业化权利。 自 2013 年底美国 FDA 批准治疗套细胞淋巴瘤（MCL）以来，短短 3 年时间，Imbruvica 已有多个适应症在美国和欧盟获批上市，并且有多个适应症在开展临床研究。业内预测，未来 5 年的全球年销量将会逼近 60 亿美元。 就连生物技术巨头艾伯维（AbbVie），也发现了 Imbruvica 的巨大价值，于2015 年耗资 210 亿美元收购了 Pharmacyclics 公司。 至此， 艾伯维顺利获得了一款

25、“钱” 途无量且与自身肿瘤学管线完美互补的突破性抗癌药 Imbruvica 在美国市场的销售权。 1 Pan, Z.; Scheerens, H.; Li, S. et al. ChemMedChem 2007, 2, 5861 PHARMACODIA 12 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 表表 1-1 依鲁替尼的化学信息列表依鲁替尼的化学信息列表 依鲁替尼依鲁替尼（Ibrutinib） 研发代码研发代码 PCI-32765; CRA-032765 CAS No. 936563-96-1 分子

26、式分子式 C25H24N6O2 分子量分子量 440.50 1-(3R)-3-4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo3,4-dpyrimidin-1-yl-1-piperidinyl-2-pro-pen-1-one 来源：药渡数据库 表表 1-2 依鲁替尼结构参数（包括依鲁替尼结构参数（包括 Lipinski 五规则）五规则） MW HD HA FRB PSA LogP 440.50 2 8 5 99.2 4.472 1.376 来源：Calculated by ACD/Labs software V11.02. 1.2 依鲁替尼全球上市信息依鲁替尼全球

27、上市信息 依鲁替尼，最先于 2013 年 11 月 13 日获批美国 FDA，治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL），后来相继获批欧盟 EMA 和日本 PMDA，至今未在中国获批上市，具体信息见表 1-3。 PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 13 表表 1-3 依鲁替尼（依鲁替尼（Imbruvica）全球上市信息表）全球上市信息表 批准批准国家国家 （机构机构） 批准时间批准时间 适应症适应症 公司公司 美国（美国（FDA） 2013/11/13 复发性或难治性套细胞淋

28、巴瘤（MCL） Pharmacyclics/Janssen Biotech 2014/2/12 经治慢性淋巴细胞白血病（CLL） 2014/7/28 携带 del 17p 删除突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL） 2015/1/29 Waldenstrom 巨球蛋白血症（WM） 2016/3/4 一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL） 2016/5/6 携带或不携带 del 17p 删除突变的小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL） 欧盟（欧盟（EMA） 2014/10/21 复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）; 经治慢性淋巴细胞白血病（CLL）; 携带 del 17p 或 TP53 突变的慢性淋巴细胞白血

29、病（CLL） Janssen-Cilag International NV 2015/7/10 Waldenstrom 巨球蛋白血症（WM） 2016/5/31 一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL） 日本（日本（PMDA） 2015/3/26 复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）（包括小淋巴细胞淋巴瘤） Pharmacyclics/Janssen Biotech 来源：FDA/EMA/PMDA 备注：Pharmacyclics 于 2015 年被 AbbVie 收购。 PHARMACODIA 14 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD

30、. All rights reserved 1.3 依鲁替尼国内注册信息依鲁替尼国内注册信息 依鲁替尼至今未在中国获批生产，国内注册主要为原料药和胶囊的临床申请。不同类别的注册申请进度见图 1-1。（咸达数据库，截止至（咸达数据库，截止至2016.06.20）。 图图 1-1 依鲁替尼国内申报进度厂家分布依鲁替尼国内申报进度厂家分布 如图 1-1 所示，依鲁替尼的 CDE 申报共有 2 家进口和 8 家 3.1 类仿制。目前只有 1 家进口和 1 家 3.1 类仿制获批临床，此外 1 家进口和 7 家 3.1 类仿制仍处在临床申请在审评阶段。 获批临床的进口厂家为 Janssen-Cilag，

31、最早于 2012 年 8 月 6 日向 CDE 注册了 Ibrutinib 胶囊的临床申请（受理号为 JXHL1200301），于 2013 年 4 月 17日获批临床。 1171012345678临床在审评临床在审评获批临床获批临床进口进口国产国产3.1PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 15 而 Pharmacyclics 公司于 2014 年 1 月，向 CDE 申报了 Ibrutinib 胶囊的临床申请（受理号为 JXHL1300519），目前处于临床申请在审评中。

32、 共有 8 家国内公司申报了依鲁替尼的 3.1 类仿制，只有杭州中美华东制药于 2016 年 5 月获批临床，另 7 家仍处于临床申请在审评中。 依鲁替尼具体注册记录（咸达数据库，截止至 2016.06.20），见表 1-4。 表表 1-4 依鲁替尼国内注册信息表依鲁替尼国内注册信息表 受理号受理号 药物名称药物名称 注册类别注册类别 申报公司申报公司 状态状态 状态开始时状态开始时间间 JXHL1300335 Ibrutinib 胶囊 进口 Janssen-Cilag Interna-tional NV 批准临床 2014-08-11 JXHL1300050 Ibrutinib 胶囊 进口

33、Janssen-Cilag Interna-tional NV 批准临床 2013-10-12 JXHL1200301 Ibrutinib 胶囊 进口 Janssen-Cilag Interna-tional NV 批准临床 2013-04-17 JXHL1200229 Ibrutinib 胶囊 进口 Janssen-Cilag Interna-tional NV 批准临床 2013-04-17 JXHL1300519 依鲁替尼胶囊 进口 Pharmacyclics 临床申请 在审评 2014-01-13 CXHL1402176 依鲁替尼胶囊 3.1 杭州中美华东制药有限公司 批准临床 201

34、6-05-12 CXHL1402175 依鲁替尼 3.1 杭州中美华东制药有限公司 批准临床 2016-05-19 CXHL1500546 依鲁替尼胶囊 3.1 山东新鲁医药有限公司 在审评 2015-04-21 CXHL1500545 依鲁替尼 3.1 山东新鲁医药有限公司 在审评 2015-04-21 PHARMACODIA 16 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved CXHL1501034 依鲁替尼胶囊 3.1 北京深蓝海生物医药科技有限公司 在审评 2015-06-24 CXHL150103

35、3 依鲁替尼 3.1 北京深蓝海生物医药科技有限公司 在审评 2015-06-25 CXHL1501476 依鲁替尼 3.1 连云港润众制药有限公司 在审评 2015-07-06 CXHL1501475 依鲁替尼胶囊 3.1 正大天晴药业集团股份有限公司 在审评 2015-07-06 CXHL1501520 依鲁替尼胶囊 3.1 江苏万邦生化医药股份有限公司 在审评 2015-08-03 CXHL1501519 依鲁替尼 3.1 徐州万邦金桥制药有限公司 在审评 2015-08-03 CXHL1502243 依鲁替尼 3.1 浙江海正药业股份有限公司 在审评 2016-02-06 CXHL15

36、02244 依鲁替尼胶囊 3.1 浙江海正药业股份有限公司 在审评 2016-02-06 CXHL1502113 依鲁替尼 3.1 上海汇伦江苏药业有限公司 在审评 2016-02-23 CXHL1502114 依鲁替尼胶囊 3.1 上海汇伦江苏药业有限公司 在审评 2016-02-24 CXHL1502219 依鲁替尼胶囊 3.1 哈尔滨珍宝制药有限公司 在审评 2016-03-09 CXHL1502218 依鲁替尼 3.1 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司鸡西分公司 在审评 2016-03-09 来源：咸达数据库，检索时间截止 2016.06.20 PHARMACODIA Copyright

37、2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 17 1.4 临床药理学综述临床药理学综述 作用机制 依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，通过抑制 B细胞受体（BCR）通路上的 BTK 发生磷酸化，从而抑制 B 细胞的增殖、生存、迁移和粘附。依鲁替尼通过共价结合到 BTK 活性位点上的半胱氨酸残基（Cys481），达到抑制活性（IC50 = 0.46 nM）。 药效学 复发性 B 细胞淋巴瘤患者在每天服用依鲁替尼剂量达到 2.5 mg/kg（175 mg/天，平均体重为 70kg）后，患者的外周血单核细胞中，依

38、鲁替尼占据 90%的 BTK 活性位点，至少可持续 24 小时。 药代动力学 吸收：口服 12 小时后达到最大血药浓度。剂量达到 840 mg 时，依鲁替尼的暴露量增加。患者服用 560 mg 后，稳态 AUC（平均值标准偏差）为953705 ngh/mL，服用 420 mg 时，稳态 AUC 为 680517 ngh/mL。空腹（n = 8）情况下，绝对生物利用度是 2.9%（90% CI = 2.1-3.9），服用食物的绝对生物利用度是空腹的 2 倍。和空腹相比，食物使依鲁替尼的 Cmax和AUC 分别增加近 2-4 倍和 2 倍。 分布：体外人体血浆蛋白的可逆性结合率为 97.3%。在

39、501000 ng/mL 剂量范围内未出现浓度依懒性。稳态下的表观分布容积（Vdss/F）约为 10000 L。 代谢：主要通过细胞色素 P450，CYP3A 代谢，少量由 CYP2D6 代谢。活性代谢产物 PCI-45227 是一个二氢二羟基化代谢物，对 BTK 的抑制活性比原形药低 15 倍。稳态下代谢物与原形药的比例范围是 1 比 2.8。 PHARMACODIA 18 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 排泄：表观清除率（CL/F）约为 1000 L/h，半衰期（t1/2）为 4-6 小时

40、。主要以代谢物的形式由粪便排出体外。健康人口服单剂量放射性14C 标记的依鲁替尼后，约 90%的放射性药物在 168 小时被体内清除，其中 80%从粪便排出，近 10%从尿液排出。在标记的粪便排泄物中，近 1%是原形药，而尿液排泄物中无原形药，这也提示依鲁替尼大部分都被体内代谢。 表表 1-5 人口服单剂量人口服单剂量14C 标记的依鲁替尼的药代动力学参数标记的依鲁替尼的药代动力学参数 Formation Capsule Capsule Capsule Dose (mg) 120 420 560 Cmax (ng/mL) 11.8 6.7 123 145 147 143 AUC0-24 (ng

41、 h/mL) 63.8 37.3 603 542 802 668 Tmax (h) 1.8 (1.0-3.0) 2 (0.5-24) 2 (0.8-23) T1/2 (h) 8.2 3.2 5.9 2.4 5.9 2.0 图图 1-2 口服口服 140 mg 14C 标记的依鲁替尼的血药浓度标记的依鲁替尼的血药浓度-时间曲线（时间曲线（n= 6） PHARMACODIA Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 19 图图 1-3 AUC 和和 Cmax与剂量关系与剂量关系 等效判断标准，一般规定，经对

42、数转换后的受试制剂的 AUC0t在参比制剂的 80-125范围，受试制剂的 Cmax在参比制剂的 80-125范围。根据双单侧检验的统计量，同时求得（12）%置信区间，如在规定范围内，即可有12 的概率判断两药生物等效。如有必要时，应对 Tmax经非参数法检验，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 1 FDA 2016. http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/205552s010s013lbl.pdf PHARMACODIA 20 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co.

43、, LTD. All rights reserved 1.5 临床试验综述临床试验综述 依鲁替尼用于治疗 MCL，CLL/SLL，WM 的获批，主要基于以下 6 个关键临床试验。 表表 1-6 依鲁替尼依鲁替尼 6 个关键临床试验信息个关键临床试验信息 NCT Number Study Description Treatment Groups Primary End-point NCT01236391 Phase 2, open label, nonrandomized study in relapsed or re-fractory MCL (n = 111) Ibrutinib: 560

44、mg/day ORR NCT01105247 Phase 1b/2 open-label trial in treatment naive (n = 31) or re-lapsed/ refractory (R/R; n = 85) CLL Ibrutinib: 420 mg/day or 840 mg/day (N = 34 of R/R) ORR (420 mg dose) NCT01217749 Phase1b/2 open label study versus Ofatu-mumab in CLL or SLL Ibrutinib: 420 mg/day Ofatumumab PFS

45、 OS NCT01722487 Phase 3 open-label, randomized study ver-sus Chloambucil in CLL or SLL Ibrutinib: 420 mg/day Chlorambucil PFS ORR NCT01292135 Phase 1b, open label, parallel-group study in combination with chemotherapy in CLL or SLL Ibrutinib: 420 mg/day bendamustine rituximab PFS ORR PHARMACODIA Cop

46、yright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 21 NCT01614821 Phase 2 study in Wal-denstroms Macro-globulinemia Ibrutinib: 420 mg/day CR+VGPR+PR 来源：ClinicalTrials.gov 套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL） 依鲁替尼用于治疗 MCL 的获批，是基于一项开放标签、多中心、单臂的安全有效性试验。该研究共招募 111 例以前至少接受过一种治疗的 MCL 患者。每日口服 560 mg 依鲁替尼，直到疾病进展

47、或不可接受的毒性出现，临床结果见表 1-7。IRC 最后结论：ORR 为 69%，应答的中位时间为 1.9 个月。 表表 1-7 依鲁替尼依鲁替尼 MCL 临床结果临床结果 终点终点 患者人数（患者人数（n = 111） 总缓解率总缓解率 ORR（%） 65.8 95% CI （56.2,74.5） 完全应答完全应答 CR（%） 17.1 部分应答部分应答 PR（%） 48.6 中位中位 DOR（95% CI），单位：月），单位：月 17.5（15.8，未达到） 慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞淋巴白血病（小细胞淋巴白血病（SLL） 试验试验 1 依鲁替尼用于治疗 CL

48、L，是一项开放、多中心的临床试验，患者为至少接收过一次既往治疗的 CLL 患者。患者每日口服 420 mg 依鲁替尼，直到疾病进展或不可接受的毒性出现。ORR 为 58.3%（95% CI：43.2%，72.4%），所PHARMACODIA 22 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 有都为部分应答，未有患者出现完全应答。应答时间为 5.6 到 24.2 个月，未达到中位应答时间。 试验试验 2 一项随机、多中心、开放的 III 期临床试验（RESONATE，又名 PCYC-1112-CA） ，调查

49、了依鲁替尼相对奥法木单抗（Ofatumumab）的疗效和安全性，用于 391 例曾接受既往治疗的 CLL 或 SLL 患者。 患者（n = 391）以 1:1 的比例随机分组。依鲁替尼组：日服 420 mg，直到疾病进展或出现无法接受的副作用。奥法木单抗组：起始剂量为 300 mg，一周后，剂量调整为每周 2000 mg，连续给药 7 周后，调整为每 4 周给药 2000 mg，继续给药 4 次。57 位患者随机分配给药奥法木单抗，疾病进展后交叉服用依鲁替尼，试验结果见表 1-8。 表表 1-8 依鲁替尼试验依鲁替尼试验 2 的临床结果的临床结果 终点终点 依鲁替尼（依鲁替尼（n = 195）

50、 奥法木单抗（奥法木单抗（n = 196） 无进展生存期无进展生存期 PFS 事件数（事件数（%） 35（17.9） 111（56.6） 死亡事件死亡事件 26 93 中位数（中位数（95% CI），单位：月），单位：月 9 18 风险比风险比 HR（95% CI） 未达到 8.1（7.2，8.3） 总生存期总生存期 OS 死亡人数（死亡人数（%） 16（8.2） 33（16.8） 风险比风险比 HR（95% CI） 0.43（0.24，0.79） 总缓解率总缓解率 ORR 42.6% 4.1% 试验试验 2 中包括 127 名 17p 缺失的 CLL/SLL 患者。疗效结果见表 1-9。 P