原发性肝癌的分子诊断.doc

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5、 01-0060-03 全世界每年新发 现 恶 性 肿 瘤 患 者 约 635万 例 , 肝 癌 26万例 , 其中 42. 5%发生 在 中 国 。 肝 脏 原 发 肿 瘤 中 90%以 上 为 恶性肿瘤 , 而原发性肝癌 发 病 率 居 肝 脏 恶 性 肿 瘤 之 首 , 是 我 国常见恶性肿瘤之一 , 其死亡率在消化道肿瘤中占第 3位 , 仅次于胃癌和食管癌 。 近 年 来 , 随 着 分 子 生 物 学 、 细 胞 生 物 学 和人类基因组学 、 蛋白质组学等基础学科向癌症研究领域延 伸 ,肝癌分子诊断研究 取 得 了 长 足 进 展 , 下 面 简 单 介 绍 一 下肝癌相关分子诊断

6、方法和分子诊断要点 。1 基因相关检测 1. 1 癌症相关基 因 检 测 癌 症 相 关 基 因 传 统 上 分 为 癌 基 因 、 抑癌基因 、 肿瘤转移基因 、 肿瘤转移抑制基因 。 在这些基因 中有代表性基 因 如 P 21、 P 53、 表 皮 生 长 因 子 受 体 、 n m 23、热 休克蛋白 70等 ,这些基 因 有 直 接 介 导 癌 症 发 生 、 发 展 1, 有可以分泌蛋白 , 作为 癌 症 促 进 或 抑 制 因 子 , 有 是 作 为 “ 伴侣蛋白 ” 介导癌蛋白 构 象 成 熟 , 影 响 信 号 转 导 , 参 和 肝 细 胞 恶性转化 。 目前对这类基因分子诊

7、断方法很多 , 可采用单 链构象多态性分析 (P C R -S S C P 、 核酸杂交技术 、 D N A 测序 、 等 位基因特异性 寡 核 苷 酸 (P C R -A S O 等 方 法 进 行 , 也 可 采 用 各 种印记方法进行相关检测 2。 1. 2 基因甲 基 化 检 测 D N A 甲 基 化 能 引 起 染 色 质 结 构 、D N A 构象 、 D N A 稳定性及 D N A 和 蛋 白 质 相 互 作 用 方 式 改 变 , 从而控制基因表达 。 D N A 甲基化对维持染色体结构 、 染色体失活 、 基因印记 和 肿 瘤 发 生 、 发 展 都 起 着 重 要 作

8、用 。 D N A 甲基化是 一 种 表 观 遗 传 修 饰 , 它 是 由 D N A 甲 基 转移酶催化 S -腺苷甲 硫 氨 酸 作 为 甲 基 供 体 , 将 胞 嘧 啶 转 变 为 5-甲基胞嘧啶一种反应 , 在真核生物 D N A 中 , 5-甲基胞嘧啶是 唯一存在化学 性 修 饰 碱 基 。 C G 二 核 苷 酸 是 最 主 要 甲 基 化位点 , 它在基因组中呈不均匀分布 , 存在高甲基化 、 低甲基化 和非甲基化区 域 , 在 哺 乳 动 物 中 5-甲 基 胞 嘧 啶 约 占 C 总 量 2%7%3。 检测基因甲基化 技 术 主 要 有 S s s 甲 基 转 移 酶 转

9、 移 分 析法 , 免 疫 抗 体 分 析 技 术 , 甲 基 化 敏 感 随 机 扩 增 P C R 技 术(M S P , 高效液相层析 , 探针杂交法 , D N A 微阵列法等 。 有学者采用 M S P 研究肝癌患者 92个基因甲基化谱 , 发 现 32个基因甲基化频率发生了改变 。 其中肝癌早期相关基因 有硫酸 软 骨 素 蛋 白 多 糖 (C S P G 2、 O X C T 、 周 期 蛋 白 (c y c l i n A 1、 R a s 相关区域家族 1A (R A S S F 1A 等 14个 , 肝癌晚期相关 基因有 D B C C R 1、 P E N K 、 I R

10、 F 7、 G S P T 1等 9个 。 部分甲基化基因可能成为肝细胞癌诊断潜在分子 4。 1. 3 相关病毒基因检 测 大 量 研 究 发 现 ,肝 癌 发 生 和 乙 型肝炎病毒 (H B V 、 丙 型 肝 炎 病 毒 (H C V 等 病 毒 感 染 息 息 相关 , 相当一部分肝癌都是由这些病毒感染发展而来 , 利用 分子诊断方法如核 酸 杂 交 、 P C R 、 基 因 芯 片 等 技 术 检 测 这 些 肿瘤相关 病 毒 基 因 , 也 可 以 为 肿 瘤 诊 断 提 供 参 考 依 据 。 H B V 分 子 诊 断 方 法 目 前 主 要 是 以 P C R 为 主 ,可

11、 采 用 普 通 P C R 、 套 式 P C R 、 荧 光 定 量 P C R 、 竞 争 性 P C R 、 免 疫 杂 交 P C R 等 进 行 H B V D N A 检 测 。 H C V 一 般 是 以 检 测 H C V R N A 为主 。2 肝癌相关标志物检测肿瘤相关标志物可分为两大类 , 即血清肿瘤标志物和细胞 肿瘤标志物 ,血清标志 物 包 括 癌 胚 抗 原 类 、 酶 类 、 激 素 类 、 糖 蛋 白类 , 常见肝癌 血 清 标 志 物 有 甲 胎 蛋 白 (A F P 、 -谷 氨 酰基转移酶 (G G T 、 糖链抗原 125(C A 125 等 。 细

12、胞 肿 瘤 标 志 物 主要包括癌基因类和 细 胞 表 面 抗 原 类 两 大 类 。 这 类 物 质 在 正 常组织和良性疾病时几乎不产生或产量甚微 , 它反映了肿瘤 发生 、 发展过程及肿瘤相关基因激活或失活程度 , 可在肿瘤 患者组织 、 体液 、 排泄 物 中 检 测 出 来 。 此 外 , 在 肿 瘤 发 生 、 发 展过程中 , 某些因子特异性低 , 但是和肿瘤发展相关 , 也可用06检验医学和临床 2012年 1月第 9卷第 1期 L a b M e d C l i n , J a n u a r 2012, V o l . 9, N o . 1作肿瘤诊断 5。2. 1 血清学水

13、平上肝癌诊断标志物 血清学水平肿瘤标志 物检测方法 , 除传统放射免疫分析 (R I A 和酶联免疫分析 (E L I S A 外 , 目前在国内主要有三类全自动免疫化学分析系统 (化学发光免疫分析系统 、 荧 光 免 疫 分 析 系 统 和 电 化 学 发 光 免 疫分 析 系 统 广 泛 应 用 于 临 床 , 可 检 测 A F P 、 C E A 、 C A 19-9、 C A 72-4、 C A 125、 C A 15-3、 N S E 、 C y f r a 21-1、 P S A 、 f -P S A 等 血 清 肿瘤标记物 。A F P 现已广泛应用于肝细胞癌普查 、 诊 断

14、、 判 断 治 疗 效 果 、 预测复发 。 肝细胞癌 A F P 阳 性 率 为 70%90%。 在 生 殖 腺胚 胎 瘤 、 少 数 转 移 性 肿 瘤 如 胃 癌 以 及 孕 妇 、 肝 炎 、 肝 硬 化 等 A F P 可呈假阳性 , 但升 高 不 如 肝 癌 明 显 。 A F P 浓 度 通 常 和 肝 癌大小呈正 相 关 。 在 排 除 妊 娠 、 肝 炎 和 生 殖 腺 胚 胎 瘤 基 础 上 , A F P 检查诊断肝细胞 癌 标 准 :(1 A F P 500g /L 持 续 4周 ; (2 A F P 由低浓度持续升高不降 ; (3 A F P 在 200g /L 以

15、上中等水平持续 8周 。 采用亲和层析微柱法测定肝癌特异 性 A F P (H S -A F P , 当其临界值 定 位 15%时 , 其 敏 感 性 和 特 异 性均较高 ; H S -A F P 对较小早期肝癌也有诊断价值 , 是 H C C 早期诊断潜在分子 2。硫酸肝素蛋白多糖 3(G l y p i c a n -3, G P C 3 是 近 年 来 备 受 关 注一种肝癌相 关 分 子 , G P C 3位 于 细 胞 膜 表 面 , 在 细 胞 生 长 发育过程中起重要作用 。 G P C 3是作为 一 种 配 体 , 受 体 或 者 其他 蛋 白 , 参 和 一 个 功 能 复

16、 杂 调 节 过 程 。 在 直 径 小 于 3c m 小肝 癌 患 者 中 , G P C 3 敏 感 性 明 显 高 于 A F P , G P C 3在 A F P 阴性肝癌患者中表达可以达到 90%以上 。 肝癌复发 癌组织 G P C 3阳性率高达 91. 3%, G P C 3蛋白阳性和肝癌复 发两者之间有一定关联 。 从蛋白水 平 上 来 看 , G P C 3和 肝 癌 分级及侵袭相关 , G P C 3蛋白在肝癌组织及血清 中 表 达 具 有 相对特异性 , 其表达和 A F P 表达不相关 , 特别是对小肝细胞 癌患者及 A F P 阴性肝癌 患 者 具 有 重 要 诊 断

17、 意 义 , 其 表 达 水 平和肝癌临床分期 、 病理分级 、 肝硬化程度有关 , 提示对预测 肿瘤恶性程度 、 病情轻重及预后具有重要价值 2。血清可溶性细 胞 间 黏 附 分 子 -1(s I C AM -1 在 某 种 情 况 下 可比 A F P 更敏感地提示 原 发 性 肝 癌 , 在 原 发 性 肝 癌 检 测 中 有 不可忽视辅助诊断 价 值 。 对 于 临 床 上 疑 似 原 发 性 肝 癌 患 者 , 若 A F P 表达为 阴 性 或 弱 阳 难 以 确 诊 时 , 血 清 s I C AM -1动 态检测 水 平 含 量 持 续 1 000m g /m L 以 上 时

18、, 可 作 为 重 要 辅 助诊断指标 2。 而且血清 s I C AM -1动态检测还在一定程度上 可以反映肝癌肿瘤细胞集体逃逸免疫监视能力 , 可作为判断 原发性肝癌进展程度 、 疗效评价和检测病情变化一项血清学 指标 5, 在临床上不可忽视 。另外 , 最新研究发现 血 清 转 录 因 子 对 小 R N A -194 作 用 , 对肝癌发展也起到 非 常 重 要 作 用 , 血 清 转 录 因 子 作 用 于小 R N A -194, 而 R N A -194又作用于内源性 f z d -6因子 , f z d -6对 WN T S 分子起直接作用 , 从而引导肝癌发生 、 发展 6。

19、 有 学者提倡对 WN T 分 子 和 WN T 分 子 受 体 直 接 治 疗 可 以 对 疾病治疗和预后提供帮助 7。2. 2 组织学水平标志物检测 组织学水平标志物检测主 要有免疫组化和原位 分 子 杂 交 组 化 技 术 。 它 将 免 疫 学 技 术 和 分子生物学技术同组织病理学制片方法巧妙结合在一起 , 在组 织细胞原位显示某些 化 学 成 分 和 特 定 基 因 片 段 。 从 细 胞 学 水 平来分析主要是流式细胞术 , 是利用流式细胞术对细胞和细胞 器结构和某些功能进行定量检测 , 并利用细胞表面特异性标 志对特定细胞亚群进 行 分 析 和 分 选 先 进 技 术 方 法

20、。 检 测 白 血病和淋巴瘤标记物 (C D 系列 利于诊断和鉴别诊断 8-9。国内外多用 R T -P C R 检测外周 血 中 肿 瘤 细 胞 主 要 标 记基因有 A F P m R N A , 用于肝细胞癌微转移检测 。 同时 , 生 物芯片技术最近几年发展也很迅速 , 各种基因芯片 、 蛋白芯 片 、 组织芯片层出不穷 , 为各种基因水平上肿瘤标志物检 测提供了理想工具 。从基因调控机制来 看 , A F P 基 因 被 激 活 后 多 数 转 录 A F P m R N A , 并翻译 A F P , 血 A F P 阳性 。 在排除包括生殖器肿瘤在 内其 他 有 关 因 素 干

21、扰 前 提 下 , 只 要 在 外 周 血 中 检 测 到 A F P m R N A , 就能肯定 肝 癌 细 胞 在 原 发 部 位 已 经 突 破 血 管 壁 并侵袭到外周 血 中 。 外 周 血 癌 细 胞 中 A F P m R N A 出 现 和 肝癌转移 、 门静脉癌栓形成密切相关 。 肝内转移和门静脉癌栓 形成均表 明 H C C 已 经 侵 袭 到 了 血 循 环 , 因 此 认 为 , 外 周 血 A F P m R N A 是肝癌细胞存 在 于 外 周 血 直 接 证 据 , 是 肝 癌 发 生血管浸润并形成或可能形成转移重要标志 。在肝癌发生过程中 , G P C 3无

22、论在 基 因 水 平 还 是 在 蛋 白 水平都 是 过 度 表 达 。 应 用 差 异 显 示 技 术 , H s u 等 发 现 了 M X R 7基因 (c D N A 100%同 源 于 G P C 3 在 肝 癌 组 织 中 有 异 常 表达 。 近年来多项研 究 表 明 , 在 肝 癌 组 织 中 74. 8%能 检 测 到 了 M X R 7 m R N A , 而在 癌 旁 “ 非 瘤 ” 肝 组 织 中 仅 3. 2%为 阳 性 , 早期或 期 肝 细 胞 癌 手 术 切 除 进 行 免 疫 组 织 化 学 染 色 发 现 , G P C 3敏感 性 和 特 异 性 分 别

23、为 69%和 91%。 通 过 R T -P C R 对肝癌相关基因进行筛选 , 也发现 在 原 发 性 肝 癌 组 织 中 , G P C 3基因表达上调 18倍 10。肝 G G T m R N A 变化和总 R N A 相 平 行 , 和 肝 细 胞 癌 变 呈 正相关 , 癌组织 G G T 表 达 接 近 胎 肝 G G T 水 平 。 人 肝 癌 组 织 中端粒酶 逆 转 录 酶 (h T E R T 基 因 高 表 达 和 肝 癌 发 生 关 系 密 切 。 肝癌细胞中端粒明显缩短 , 提示癌细胞在端粒激活及端粒 长度稳定前已经历了若干次分裂 。 端粒酶活性随着肝癌发生 、 发展

24、呈进 行 升 高 趋 势 。 肝 癌 组 织 中 h T E R T 基 因 及 G G T m R N A H 亚型表达 , 和肝癌发 生 关 系 密 切 11。 肝 癌 组 织 端 粒 酶逆转录酶 、 G G T m R N A H 亚 型 联 合 分 析 可 弥 补 A F P 不 足 , 对肝癌具有早期诊断价值 。有学者发现肝 癌 组 清 蛋 白 (A l b m R N A 阳 性 明 显 高 于 肝 硬化组和慢性肝炎租 , 而且随着临床分期加重 , 肿瘤发生肝 内 、 外转移时 , 其阳性率显著提高 。 在肝细胞癌变时 , 肝细胞表 达清 蛋 白 也 发 生 改 变 :A l b

25、m R N A 和 肝 癌 进 展 和 转 移 之 间 可 能有一定关系 , 但在肝组织有坏死情况下 , 特别是急性肝炎 时外周血 A l b m R N A 常 为 阳 性 , 可 能 来 自 脱 落 入 血 循 环 正 常肝细胞 。 联合检 测 A F P m R N A 和 A l b m R N A 可 以 提 高 肝 癌诊断灵敏度 12。癌症发生 、 发展过程 是 一 个 多 基 因 、 多 蛋 白 一 个 复 杂 过程 , 是各种基因相互 促 进 、 相 互 抑 制 , 各 种 蛋 白 相 互 辅 助 、 功能复杂渐进过程 , 如果只是单独从一个单一基因或者 蛋白去了解这个过程是不

26、全面 , 也容易造成癌症误诊或漏 诊 , 需要从多角度 、 多方面综合考虑 。 目前 , 对于肝癌诊断方面 专家都极力倡导运用多个肿瘤相关指标联合检测 , 以提高癌 症检出率 , 经过多次试验证明 , 多指标连续检测确实行之有 效 , 显 著 提 高 诊 断 效 率 , 降 低 漏 检 概 率 。 有 学 者 就 研 究 了 G P C 3和 WN T 、 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MM P s 、 S U L F 1、 S U L F 2和 一些其他生长 信 号 分 子 , 发 现 在 肝 癌 细 胞 水 平 , G P C 3 表达和 MM P 14、 E R B B 2、 F G F

27、 R 3和 F G F R 4表达关系密切 ; 从组织水平上 来 分 析 , G P C 3 表 达 和 MM P 2、 纤 维 生 长 因 子 (F G F 2、 成纤维细胞生长因子受体 (F G F R 1、 F G F R 2、 S U L F 1和 S U L F 2有着不可分 割 关 系 。 G P C 3、 E 2F 1表 达 从 肝 炎 组 到肝硬化 、 肝细 胞 癌 组 呈 递 增 趋 势 , 肝 细 胞 生 长 因 子 (H G F 、 1 6检验医学和临床 2012年 1月第 9卷第 1期 L a b M e d C l i n , J a n u a r 2012, V

28、o l . 9, N o . 1C L D N 10在肝硬化组表达量 升 高 , 而 在 肝 细 胞 癌 组 明 显 下 降 , P T E N 、 P R D M 2、 MGM T 从肝炎组 到 肝 硬 化 、 肝 细 胞 癌 组 呈 递 减趋 势 ; G P C 3、 E 2F 1、 MM P 2表 达 从 癌 旁 到 癌 呈 递 增 趋 势 , C L D N 10、 H G F 、 P T E N 、 D L C 1、 P R D M 2、 MGM T 表 达 从 癌 旁 到 癌呈递减趋势 13。 S c h w e g l e r 等 14分 析 了 使 用 表 面 增 强 激 光

29、解吸 /离子化 -飞行时 间 质 谱 联 合 检 测 A F P 、 D C P 及 G P C 3诊 断肝癌价值 。 在 170例肝 脏 疾 病 患 者 标 本 中 , 使 用 38个 蛋 白组指纹鉴 别 诊 断 肝 炎 和 肝 硬 化 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为 61%和 76%, 联 合 检 测 这 些 蛋 白 指 纹 和 A F P 、 D C P 和 G P C 3时 , 敏感性和特异性分别提高到 75%和 92%15。其他研究比较多肝癌诊断指标还有许多 , 如醛糖还原 酶 (A R 和醛糖还 原 酶 相 似 蛋 白 (A R L -1 、 铁 蛋 白 (F e r r

30、i t i n 及 酸性同工铁蛋白 , -L -岩藻糖苷素 (A F U 及血和尿中代谢产 物等 。 单用 A F P 容易造成 疾 病 误 诊 和 漏 诊 , 一 些 肿 瘤 标 志 物敏感性优 于 或 互 补 于 A F P , 和 其 联 合 检 测 可 以 减 少 漏 诊 。 如 A F P 联合 G P C 3。 一 些 肿 瘤 标 志 物 特 异 性 优 于 A F P , 和 其 联合检测可以降低 误 诊 率 , 如 A F P 联 合 A F P -L 314。 同 时 随 着人类基因组学完成 , 蛋 白 质 组 学 不 断 发 展 , 新 技 术 不 断成熟 , 新标志物不断

31、出现 , 相信在不久将来 , 对很多癌 症都能够在癌前期有一 个 明 确 诊 断 , 对 癌 症 早 发 现 、 早 治 疗能够提供一个很好帮助 。参考文献1S o n g L P , L i Y P , W a n g N , e t a l . N T 4(S i -p 53(N 15 -a n -t e n n a p e d i a i n d u c e s c e l l d e a t h i n a h u m a n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a c e l l l i n e J . W o r l d J G

32、a s t r o e n t e r o l , 2009, 15 (46 :5813-5820.2杨玉林 , 贺志安 . 临床肝病试验诊断学 M . 北 京 :中 国 中 医药出版社 , 2007.3A r i F , N a p i e r a l s k i R , U l u k a y a E , e t a l . M o d u l a t i o n o f p r o -t e i n e x p r e s s i o n l e v e l s a n d D N A m e t h y l a t i o n s t a t u s o fb r e a s t c

33、a n c e r m e t a s t a s i s g e n e s b y a n t h r a c y c l i n e -b a s e dc h e m o t h e r a p y a n d t h e d e m e t h y l a t i n g a g e n t d e c i t a b i n e J . C e l l B i o c h e m F u n c t , 2011. E p u b a h e a d o f p r i n t 4K i t i s i n K , G a n e s a n N , T a n g Y , e t

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40、e p a -t o c e l l u l a r c a r c i n o m a i n H C V c i r r h o s i s J . G a s t r o e n t e r o l o -g y , 2006, 131(6 :1758-1767.12姚登福 , 姜华 . 基因标志物在肝癌诊断中临床价值 J . 中华肝脏病杂志 , 2007, 15(8 :609-611.13N o r i y u k i A , H i r o y u k i Y , S h i g e r u S , e t a l , A s s o c i a t i o n o fg l y p

41、 i c a n -3e x p r e s s i o n w i t h g r o w t h s i g n a l i n g m o l e c u l e s i nh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a J .W o r l d J G a s t r o e n t e r o l , 2010, 16(28 :3521-3528.14S c h w e g l e r E E , C a z a r e s L , S t e e l L F , e t a l . S e l d i -t o f m s p r o f

42、 i -l i n g o f s e r u m f o r d e t e c t i o n o f t h e p r o g r e s s i o n o f c h r o n i c h e p a t i t i s c t o h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a J . H e p a t o l o g y , 2005, 41(3 :634-642.15王伟丽 , 高英堂 , 杜智 , 等 . 应用实时荧光定量 R T -P C R 法 建立肝癌分子诊断指数 J . 世界华人消 化 杂 志 , 2009, 17 (

43、10 :985-991.(收稿日期 :2011-06-13他汀类药物非降脂作用对慢性肾脏病防治张 立 1, 石生源 2, 赵 亮 3综述 , 刘小林 1审校 (1. 解放军防空兵学院门诊部 , 郑州 450052; 2. 河南省焦作市 武陟县中医院 494950; 3. 河南省焦作市武陟县第一人民医院 494950 【 关键词 】 他汀类药物 ; 慢性肾脏病 ; 小 G T P 蛋白D O I :10. 3969/j . i s s n . 1672-9455. 2012. 01. 034文献标志码 :A 文章编号 :1672-9455(2012 01-0062-03 他汀类药物是最为经典和有

44、效降脂药物 , 此类药物通过 竞争性抑制 内 源 性 胆 固 醇 合 成 限 速 酶 羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A (HMG -C o A 还原酶 , 阻 断 细 胞 内 甲 羟 戊 酸 代 谢 途 径 , 使 细 胞 内胆固醇合成减少 , 从而反 馈 性 刺 激 细 胞 膜 表 面 (主 要 为 肝 细 胞 低密度脂蛋白 (L D L 受 体 数 量 和 活 性 增 加 , 使 血 清 胆 固 醇 清除增加 , 水平降低 。 研究证实他汀类药物还具有不依赖于降 脂多效性作用 , 主要有抗细胞增殖 、 抗氧化清除自由基 、 抗炎 等生物学活性作用 。 在慢性 肾 脏 病 (C K D 患 者 中 应 用 他 汀 类 药物 , 一方面可以改善脂质代谢紊乱 , 另一方面可延缓 C K D 进展 。 本文 就 他 汀 类 药 物 非 降 脂 作 用 延 缓 C K D 发 展 作 一 综述 。1 他汀类药物非降脂保护作用机制他汀类药物是 HMG -C o A 还原酶抑制剂 (H R I , 它阻断了 HMG -C o A 转变为甲羟戊酸 , 使 胆 固 醇 合 成 减 少 , 因 而 有 降26检验医学和临床 2012年 1月第 9卷第 1期 L a b M e d C l i n , J a n u a r 2012, V o l . 9, N o . 1