[帕金森病治疗药物] 治疗帕金森的药物分类.docx

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1、帕金森病治疗药物 治疗帕金森的药物分类 摘要：帕金森病是一种中枢神经系统退变性疾病，其症状表现静止性震颤、身心反应迟钝、僵直和姿态不稳。其准确病因尚不明白，但有证据表明，帕金森病可能与环境和遗传等因素有关。现将国内外治疗帕金森病药物的运用现状和探讨进展作一论述。 关键词：帕金森病；药物；治疗 中图分类号：R744.8文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)05-0028-04 Antiparkison Drugs DENG Shun-zhou, LI Run-ming （1. The Peoples Hospital of Xinhui District of Jiangmen,

2、 Jiangmen 529100, China; 2. The Huicheng Hospital of Xinhui District of Jiangmen, Jiangmen 529100, China ) Abstract：Parkinsonsdisease is a neurological disorder characterized by rest tremor, bradykinesia, rigidity and postural instability. The cause is unknown, but growing evidence suggests that it

3、may be due to a combination of environmental and genetic factors. In this paper, the present use situation and research progress on antiparkison drugs at home and outside are reviewed. Key words：Parkinsons disease; drug;therapy; review literature 1帕金森病 帕金森病（Parkinsons disease, PD）是常见于老年人的慢性进行性运动障碍性疾

4、病，临床表现为静止性震颤（static tremor）、肌肉强直（hypertonic）、运动迟缓（akinesia）和姿态反射障碍（gait abnormal）。据报道，PD在60岁以上的人群中，发病率约为1.5%，目前美国患病人数有100万，我国的患病人数已超过200万，仅次于糖尿病、冠心病、脑血管病的患病率。帕金森病不仅发病率高，而且在发病28年后多出现不同程度的致残现象，严峻影响患者的生活质量，加上医疗费用，给社会和家庭带来了精神负担和经济负担。 PD的准确病因尚不清晰，但其症状源于制造多巴胺的大脑细胞等神经细胞的退化，可能与年龄老化、遗传、环境因素和环境神经毒素等有关。PD的病理变更

5、主要在黑质致密部多巴胺（dopmine，DA）能神经元严峻缺乏，蓝斑去甲肾上腺素（NA）能神经元、边缘系统的乙酰胆碱(Ach)能神经元、脑干中缝核的5-羟色胺（5-HT）能神经元、豆状核的-氨基丁酸(GABA)能神经元，尾状核和底丘脑核也有明显变更。在残存的神经元脑浆中出现Lewy小体，其成分主要包括神经微丝蛋白、退在蛋白、泛蛋白及共和蛋白。黑质区和Lewy小体四周分布着很多活化的小胶质细胞，可能与中脑部神经元的变性和死亡有关。PD的生化变更主要在黑质、纹状体DA递质削减，Ach的作用相对增加。中脑的边缘系统、中脑-皮质系统的DA含量也削减。其他神经递质GABA、谷氨酸脱羧酶（GAD）、NA、

6、5-HT削减，脑与脑脊液中的多巴胺-羟化酶活性降低，其他神经肽含量削减。这些变更是制定PD治疗方案的理论依据。 目前，一般认为治疗帕金森病要做到对症用药，限制用量，治疗方案要个体化；力争以最小剂量取得最佳效果，做到“小剂量起先、缓慢递增，细水长流、不求全效”；长期坚持服药以改善症状；权衡利弊，联合用药1。随着对PD探讨的不断深化，越来越多的证据表明，多巴药物的好处是补充多巴，改善临床症状，其弊处是代谢产物（如6-羟基多巴）等参加了细胞内毒性反应，可能会加速病程的进展。 随着对PD发病机制的不断探究，越来越多的药物用于PD不同发病阶段的临床治疗。 2治疗药物 2.1左旋多巴 补充脑内DA是目前最

7、常用且最有效的治疗方法 2。在PD早期，DA单一治疗能推迟运动并发症和运动障碍的发生，尤适用于60岁以下的患者 3。外源性DA不能透过血脑屏障（BBB），用其前体物左旋多巴通过BBB进入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成DA，从而起到补充脑内DA的作用。 左旋多巴的甲酯和乙酯具有高可溶性，依替左旋多巴（Etilevodopa）4即左旋多巴乙酯，在肠道中很快水解成左旋多巴，起效快，到达“开”的时间短，作用时间长，治疗的耐受性好，且不良反应较少，比左旋多巴更为便利和有效5，6。此药有可能成为有波动反应PD患者长期应用的治疗药物。 由于多巴脱羧酶广泛存在于外周各脏器和血管壁，故在药物汲取和传输过程中，大部

8、分左旋多巴已转变成DA，刺激外周DA受体，引起多方面的不良反应，如恶心、呕吐、厌食等消化道症状和血压降低、心律失常等心血管症状。外周多巴脱羧酶抑制剂（如苄丝肼和卡比多巴）不能通过BBB，仅抑制脑外的左旋多巴的脱羧作用7。因此，外周多巴脱羧酶抑制剂与左旋多巴合并应用可阻挡外周DA的形成，削减左旋多巴的用量，增加疗效，削减不良反应。复方多巴有下列几种剂型。 标准片如美多巴（Madopa）和信尼麦（Sinemet）在肠道汲取较慢，血浆有效浓度的维持时间较长，有助于改善症状波动。口服后1.52 h血药浓度达峰值，半衰期为13 h。治疗应从小剂量起先，每日12次，渐渐增至能改善症状的最小维持量，一般每日

9、不超过3或4片。餐前1 h或餐后2 h服药疗效较好，因为进食后蛋白质分解的高分子中性氨基酸明显增多，会影响左旋多巴在小肠的汲取，并阻碍左旋多巴通过血脑屏障，影响药物疗效。 控释片如美多巴-HBS和息宁控释片可以保持比较稳定的血药浓度，作用时间比标准片长，服药次数、不良反应削减，有益于改善症状波动，故有学者主见用于新患病人的早期治疗，希望以此推迟左旋多巴效应衰竭的出现。控释剂的缺点是起效慢，生物利用度低，从标准片改服控释片时，剂量需增加30。 弥散型美多巴（Madopardispersible）的特点是易溶于水，便于口服，汲取快，起效快速。口服后可快速改善“关闭”状态，适用于吞咽障碍、早晨剂末现

10、象、肌张力障碍、“开”期延迟的患者。 2.2多巴胺受体激烈剂（DR激烈剂） 此类药物作用于纹状体突触后DA受体，对黑质DA能神经元可能有爱护作用。DR激烈剂可以作为一线药物，在疾病早期单独运用，可推迟左旋多巴的应用，延缓PD病情发展；也可与复方多巴合用，可提高疗效，削减左旋多巴的用量，削减或避开发生症状波动与运动障碍。尽管其疗效不及左旋多巴，但由于此类药物能够推迟应用左旋多巴，并可能有神经爱护作用，目前多倾向用于治疗早期患者。DR激烈剂有麦角类衍生物与非麦角类衍生物两类。 麦角类衍生物8有溴隐亭、培高利特、麦角乙脲等。溴隐亭具有D2受体激烈作用和弱D1受体拮抗作用，作用时间34 h；培高利特兼

11、有D1受体和D2受体激烈作用，作用时间46 h；麦角乙脲主要作用于D2受体，作用时间23 h，水溶性，可注射给药。三者对震颤、强直、少动等症状都有效。培高利特、溴隐亭常用于早期PD患者的治疗或晚期患者用左旋多巴治疗同时的追加治疗；麦角乙脲因不良反应较多，现较少应用。 非麦角类衍生物是目前探讨的热点，此药有神经爱护作用。PD患者具有突触后DA受体，完全受体激烈剂会导致受体快速脱敏，而部分受体激烈剂不会产生这种不良作用，能使突触后受体更长久地处于激活状态。比利时Solvay公司的口服PD治疗药SLV308综合了5-HT和去甲肾上腺素的双重作用，可显著延长疗效，避开或大大降低恶心、呕吐、幻觉等不良反

12、应。Solvay安排在2007年申请临床探讨，预料2008年起先进行临床探讨。 2.3B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-B） MAO-B可阻挡DA的降解、削减DA的再摄取，以延长DA作用时间。现有药物为司来吉兰（Selegiline），是一种选择性MAO-B抑制剂9，抑制DA的重摄取及突触前受体，用于增加DA的作用。作为左旋多巴的协助用药，具有轻度抗PD的活性，可延长每次给药的持续作用时间。司来吉兰与维生素E合用对未经治疗的患者能减缓运动障碍的发生并延缓运用左旋多巴治疗的时间。拉扎贝胺（Lazabemide）、Mefegiline、雷沙吉兰(Rasagiline)10和Safinamide11等系

13、新的MAO-B抑制剂。与司来吉兰相比，新的MAO-B抑制剂选择性更强，具有更高的活性，且不良反应较轻。 2.4儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）12 此类药物主要是阻挡DA降解，延长作用时间，增加左旋多巴的疗效。代表药物有托卡朋（Tolcapone）和恩他卡朋（Entacapone）13。托卡朋因可引起明显腹泻和肝损害，欧洲已禁用。 2.5谷氨酸受体拮抗剂 越来越多的探讨表明，DA削减引起的PD症状和治疗引起的运动并发症与纹状体棘状神经元中表达的谷氨酸受体功能变更有关14。拮抗NMDA受体的药物不但能削减运动并发症，而且能改善PD症状，常用有金刚烷胺（Amantadine）、美金刚（Mema

14、ntine）和MK801。但它们是一些具有微弱拮抗作用的非特异性NMDA受体拮抗剂，临床应用效果不佳，且不良反应多。谷氨酸盐拮抗剂riluzole和Remacemide主要用作左旋多巴的协助剂。开发具有特异性拮抗AMDA受体的药物是今后探讨的方向。 2.6抗胆碱制剂 此类药物主要通过改善纹状体DA和Ach两个递质系统的相对平衡而发挥治疗作用。抑制震颤效果较好，对少动等作用稍微。此类药物之间差别甚小，适用于无智力损害以震颤为主的年轻患者。不良反应有口干、尿潴留、便秘、视物模糊，严峻者可引起精神症状及智能损害。最主要的不良反应为记忆损害、急性惊悸，易发生于老年人。常用药物有苯海索（Benzhexo

15、l）、苯扎托品（Benzatropine）和右苄替米待（Dexetimide）15。 2.7腺苷酸A2a阻滞剂 腺苷酸A2a受体在纹状体中浓度较高，被定位于含有-GABA和内啡肤的神经元，这些神经元同时含有DA受体。腺苷酸A2a受体兴奋对于运动功能有抑制作用，而拮抗剂（如咖啡因）可增加运动功能，特殊是DA受体削减或受到抑制时。探讨表明，摄取咖啡因有利于预防PD的发展，因此，平安有效的腺苷受体拮抗剂也可用于治疗PD，例如腺苷酸A2a受体拮抗剂KFl7837能缓解MPTP诱发的PD模型猴的症状。同类型药物还有SCH-58261和KW-6002。 Kanda等16报道，联合运用KW-6002与左旋多

16、巴、选择性D1DARA或D2DARA可提高抗PD作用但不会增加异动症。腺苷酸A2a阻滞剂可削减PD治疗中左旋多巴的用量，有可能成为一种新型有效的抗PD药物。 2.8神经养分因子（Neurotrophic factors, NTFs） NIFs是一类含量极少，对神经系统生命活动至关重要的可溶性多肽。对中枢多巴胺能神经元有选择性爱护作用，能促进黑质多巴胺能神经元的生存与再生。目前疗效比较确定的神经养分因子有脑源性神经养分因子（BDNF）、胶质细胞神经养分因子（GDNF）、NT-4和NT-5。有数据显示，GDNF是目前发觉的对多巴胺能神经元作用最强的因子之一17，可爱护中脑多巴胺能神经元，免于铁和氧

17、化氮的毒性。但是NTFs应用的一个主要问题是如何使大分子穿过血脑屏障进入靶部位。文献报道，在磁共振成像指示下，把1entiviral载体吸附的GDNF药物干脆注入恒河猴靶部位，可以克服此难题，挽救损伤的中脑多巴胺能神经元、尾状神经核和壳核的神经末梢。通过服用口腔激活的次黄嘌呤类似物leteprinim potassium（AIT-820）也可以提高GDNF如神经生长因子（NGF）、睫状神经养分因子（Ciliary neurotrophic factor）和神经养分蛋白（NT-3）的活性。由于缺乏GDNF会导致神经元病变，故正在主动开发AK-30-NGF、脑生成的神经养分因子（BDNF）、NBI

18、-106和重组人NCF等药物，用于爱护神经。 2.9基因治疗18 基因治疗PD的原理是通过在分子、基因水平上的操作，提高脑内DA的浓度，达到治疗目的。DA是酪氨酸经酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）作用生成左旋多巴，再经氨基酸脱羧酶（AADC）催化而成。TH需四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶才能正常工作，而GTP环水解酶（GTPCH）又是BH4生物合成的必需酶。因此，提高TH、AADC和GTPCH活性可望增加DA的水平。基因治疗PD的策略之一是将TH、AADC或GTPCH基因干脆或间接地导入脑内以增加DA的合成，或导入神经养分因子基因，爱护DA能神经元，减慢或防止纹

19、状体区DA能神经元的进行性变性。最近，在灵长类动物的探讨中显示利用GDNF基因施行基因治疗，可有效地爱护神经元，促进PD痊愈19。 2.10其他 铁螯合剂：21-氨基类固醇（21-aminosteroide）和去铁胺。铁可加速氧化反应，加快DA更新，积聚自由基。赐予铁螯合剂可降低铁浓度，减慢氧化反应；抗氧化剂：维生素E 、维生素C和-胡萝卜素；非典型的抗精神病药：氯氦平（Clozapine）、奥氮平（Olazapine）和喹噻平（Quetiapine）。该类药物对左旋多巴引起的神经毒性有准确的疗效；作用于5-HT的药物（抗抑郁药）：5-HT再摄取抑制剂氟西汀（Fluoxentine）；D2受体

20、和5-HT2受体拮抗剂利培酮（Risperidone），5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron），5-HT的前体5-羟色氨酸，此类药物能改善运动障碍；雌激素：可改善绝经后妇女的PD症状；茶碱类药：烟酞胺腺嘌呤二核芳酸（NADH）；改善生物能量代谢的药物：维生素B1、B2和辅酶Q10等。 3展望 目前很多新的药物（如新的DA激烈剂N-0293）和新的剂型20-22正在或即将用于PD的临床治疗；新的药物导入方法，如植入持续释放DA的微型泵正处于探讨阶段。基因治疗探讨获得了不少突破性进展。神经爱护药物的开发、基因治疗及新的给药系统的探讨，将在将来很长时间内成为药物治疗PD的探讨热点。

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