S临床研究进展.ppt

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1、替吉奥(S-1) 临床研究进展,番禺中心医院肿瘤血液科 曹 小 龙 2010-12-16 广州,主要内容,S-1 介绍 S-1 在胃癌中的应用 姑息治疗 一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？ 二线：5-Fu 失败后 S-1 是否有效？ 个体化: 哪些人群更适于 S-1 治疗？ 辅助治疗 S-1在其它肿瘤中的应用,S-1组成,摩尔比,1,0.4,1,S-1作用机制,分解代谢,合成代谢,Oxo,O,O,H,COOK,N,HN,N,OXO,1,O,O,H,COOK,N,HN,N,CDHP,OH,HO,Cl,N,0.4,OH,HO,Cl,N,DPD,CDHP,F,-,-

2、,Ala,手足综合征,神经毒性,心脏毒性,肝微粒体P450代谢酶 (CYP2A6),5,-,FU,OXO,胃肠道,FdUMP,胃肠毒性,(腹泻,口腔炎),肿瘤,FdUMP,抗肿瘤活性,骨髓,FdUMP,骨髓毒性,OPRT,Ueno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7.,半衰期延长至13h，更适合口服给药,CDHP,齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性,试验医院 中国人民解放军济南军区总医院 南京医科大学第一附属医院 山东大学齐鲁医院 青岛大学医学院附属医院,邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.

3、 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,药代动力学和 生物等效性试验 N=21癌症患者,R,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度,平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m2,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,5-FU,苏立 vs 爱斯万具有生物等效性,苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21),邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,S-1 在胃癌中的应用,姑息治

4、疗 辅助治疗,S-1是否可替代 5-Fu civ?,晚期胃癌的一线治疗,日本JCOG9912研究更新分析结果 5-Fu CIV vs S-1 vs IP,Randomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1 Updated results of randomized phase III study of 5-fluor

5、ouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 2,1 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069. 2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514),无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704) (2000.11-2006.1),5-Fu CIV (n=234) 5-Fu 800mg/m2/da

6、y, CIV, d1-5 , q 4 weeks 不合格0例，未治疗2例,CPT-11+DDP (n=236) CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15 DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks 不合格0例，未治疗2例,S-1 (n=234) S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例,R,非劣效性研究,优效性研究,主要终点：总生存 (OS) 次要终点：到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间 (NHS) 不良事件 (AE) 客观缓解率(ORR),Stratified by (minimization) 研究中心

7、 PS 0/1/2 不可切除 复发 vs 辅助化疗 复发 vs 无辅助化疗,Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value 5-Fu 9 2.9 10.8 S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,疗效比较,PFS,OS,20

8、07年2月首次分析证实 S-1总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001) IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055),更新分析,2008年4月更新分析证实 S-1 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023) IRI+DDP 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019),2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority),Boku N ,et al.Lancet On

9、col. 2009 Nov;10(11):1063-9.,不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,JCOG 9912 研究结论,在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率 S-1 优于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP优于5-Fu CIV (18% vs 14%); 在 RR, PFS 方面，S-1 优于 5-Fu； 不良反应 S-1与 5-Fu 均较轻，IP 较重；,中国 SC-101 试验 S-1 vs SP vs FP,初治晚期或转移性胃癌(n=230)

10、,S-1,5-FU+CDDP,S-1+CDDP,治疗失败后可转至 S-1,随机分组,主要指标: ORR 次要指标: TTF、OS、安全性,Jin M, et al. ASCO 2008,ORR 比较,分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值 S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062 SP 74 1 27 31 10 5 37.8 - FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021,S-1 二线治疗,FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗,Jin M, et al. ASCO 2008,OS,*截止2007年 1 月

11、15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例. *: Logrank test,* FP组的生存时间包括 41 例FP失败后转至S-1单药治疗患者的贡献。,Hazard: S-1 vs. SP=2.262 ( 95%CI 1.327-3.856 ) FP vs. SP=1.908 ( 95% CI1.089-3.341 ),Jin M, et al. ASCO 2008,SP,FP,S-1,不良反应比较,Jin M, et al. ASCO 2008,SC-101 研究结论,疗效 S-1 与 FP 相近，SP 优于S-1单药及 FP； S-1 毒副反

12、应轻微； S-1 单药二线治疗并获得 14.6% 缓解率, 提示 S-1 单药二线治疗亦有一定效果。,S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer,入选 4 项 RCT; 比较 OS, RR, 3/4级毒性。 S-1(n=1065) vs. 5-Fu (n=1050) HR 95%CI OS 0.87 0.79 - 0.96 ORR 1.25 0.31- 5.09 Neutropenia 0.33 0.25 - 0.44,Huang J, et al. Med Oncol. 2010 Jun 15.

13、 Epub ahead of print,含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案,疗效： S-1 5-Fu 毒性： S-1 5-Fu 方便： S-1 5-Fu,小 结,联合化疗是否可提高疗效？,SPIRITS 研究 SP vs. S-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,HR=0.57 (95% CI: 0.

14、440.73)Log-rank, p0.0001Median follow-up: 34.7 months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,无进展生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,总生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-2,Koizumi W, e

15、t al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究总结,S-1+CDDP 的总生存期优于 S-1 单药 S-1的中位生存期11.0 个月 S-1+CDDP的中位生存期 13.0个月 S-1+CDDP 耐受良好，未观察到治疗相关性死亡 S-1+CDDP 方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,GC 0301/ TOP 002 研究 S-1+ CPT-11 vs. S-1,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,S-1,C

16、PT-11,CPT-11,# 持续治疗直至疾病进展,进展期/复发 (接受过辅助化疗) / 复发 (未接受过辅助化疗) (2) PS 0 / PS 1 / PS 2 (3) 研究机构,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,S-1 S-1 80mg/m2/day 口服4周，休息2周,S-1+CPT-11 S-1 80mg/m2/day 口服3周，休息2周 CPT-11 80mg/m2, day 1, 15,随机,研究设计,S-1,总生存期(OS),Tsuburaya,et al. ASCO 2009,后续治疗,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,亚组分析,Tsub

17、uraya,et al. ASCO 2009,研究结论,S-1 联合 CPT-11 较 S-1 单药有更高的缓解率; 但 OS 无统计学差异; S-1 失败后的后续治疗可能影响 OS 结果; 根据亚组分析, 联合治疗 (IRI-S) 可能适合于病理弥漫型, PS 1-2 的患者。,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,Ref n RR(%) PFS/TTP mOS 1.Oh SY SOx(S1+Oxa) 41 53.7 4.6m 7.8m 2.Koizumi SOx 55 59.0 6.5m 16.5m 3.Ueda Y TS(S1+Taxol) 54 46.3 6.0m 14

18、.3m 4.Kunisaki DS(S1+Doce) 45 57.8 6.9m 15.3m 5.Kim JY TCS 44 59.1 9.4m 11.2m 6.Sato Y DCS 34 87.1 226d 687d 7.Park SR TIROX 44 75.0 10.2m 17.6m,S-1与其它药物的联合 (II期试验 2010),小结,S-1 联合 DDP 较 S-1 单药可提高疗效； S-1与 Oxa, Taxol, Docetaxel 等的联合可能提高疗效，需 RCT 研究。,个体化研究 哪些人群更适于 S-1 治疗？,J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl

19、;abstr 4535),弥漫型(Diffuse type)胃癌的DPD mRNA水平明显高于肠型(Intestinal type)胃癌，更容易出现5-Fu耐药,DPD酶表达对S-1/ IP疗效的影响,日本JCOG 9912后续研究,DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的疗效预测因子 应进行以DPD酶为层化因子的个体化III期临床，对其进一步评估,J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4535),DPD酶高表达者S-1 疗效5-Fu civ DPD 酶低表达者S-15-Fu civ,DPD酶高表达者，S-1的PFS优于IP DPD酶低

20、表达者，S-1的PFS劣于IP,% 存活率,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Log-rank Test: p=0.1983 相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) 中位总生存时间: CS: 8.6 months CF: 7.9 months CS（顺铂/S1） CF（顺铂/5-Fu）,N at risk S-1: 5-FU:,521,479,402,341,276,212,172,124,90,69,48,36,24,1

21、4,6,4,0,0,508,452,385,326,250,199,156,116,79,56,35,26,19,12,8,3,1,0,欧美 FLAGS 研究：CS vs. CF 总生存期相近,Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌,CYP2A6基因突变率越高预后越差,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),亚裔

22、人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),小结,弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌; 对弥漫型胃癌、DPD 高表达者 S-1 更有优势； S-1 疗效还与 CYP2A6 基因突变有关； CYP2A6活性存在人种差异。,S-1 用于胃癌的术后辅助治疗,ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -,Study Design,Surgery alone n=529,S-1 (n=530) S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks for 1 yea

23、r,Stratified by : Institute Stage II / IIIA / IIIB* 50% AJCC Stage II 40% Stage III 45% T3-4，90% N+ *Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999,Primary Endpoint Overall Survival Secondary Endpoints Relapse-free survival Safety,S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,D2根治术

24、D2(94%), D3(6%) N=1059,R,分组 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)* 3年OS (%) * 5年OS (%)* Surgery 59.6 53.1 70.1 61.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7 P 值 0.001 - 0.003 -,* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO,2010年ESMO 5年结果证实： S-1明显提高5年生存率, 降低复发率,ACTS-GC 5年更新结果 复发部位,S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发,AC

25、TC-GC结论,End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%) 胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。,S-1 用于其它肿瘤,肺癌 肠癌 胰腺癌 胆道肿瘤,S-1 用于非小细胞肺癌,对照组 Carboplatin: AUC6 d1 Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks,试验组 Carboplati

26、n: AUC5 d1 S-1: 80-120mg*/body d1-14 repeated every 3 weeks,Stage IIIB/ 非小細胞肺癌 年龄 20-74歳,PS 0-1, 未接受过化疗,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),主要终点:OS（非劣性） 次要终点:PFS、RR、safety、QOL,随机,PC vs. SC: LETS 研究,（%）,观察期间（月）,生存率,OS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl

27、; abstr 7530),Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 所有病例 282 281 事件数 248 251 Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190) PFS中位值 4.1个月 4.7个月,（%）,无进展生存率,观察期间（月）,PFS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),血液学毒性（Grade3/4）,(CTCAE Ver.3.0),H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7

28、s, 2010 (suppl; abstr 7530),非血液学毒性（全Grade）,(CTCAE Ver.3.0),H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),肺癌二线以上,n RR(%) DCR(%) PFS OS 二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m 2. 三/四线 35 5.7 40.0 208d,1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Cl

29、in Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5.,研究结论,CBPS-1 方案与 CBPPTX 方案疗效相当，毒副反应有所差异。 CBPS-1 在便利性和依从性方面有优势。,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),S-1 用于肠癌,Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value 一线： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1 二线: FIRIS I

30、II期 4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority),1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-92 4. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(

31、9):853-60.,S-1 用于晚期肠癌一、二线治疗的研究,5-Fu 失败后 S-1 是否还有效？ - S-1 单药用于二、三线,过去化疗 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m) 1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.7 2. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二线，7三线）,1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20. 2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):16

32、67-70.,胰腺癌,Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 一线 1. Gem+S-1 38 32.0 5.4 8.4 2. Gem+S-1 16 31.3 10.0 20.4 二线 3. S-1 52 4.0 2.1 5.8 4. S-1 21 9.5 4.1 6.3,1.Oh DY, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Feb;65(3):527-36. 2. Nakai Y, et al. Oncology. 2009;77(5):300-3. Epub 2009 Nov 17. 3. Todaka A, et al. Jp

33、n J Clin Oncol. 2010 Jun;40(6):567-72. 4. Sudo K Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Mar 30.,Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 1. S-1 一线 29 17.2 4.2 8.7 二线 16 18.8 5.5 8.0 2. Gem+S-1 一线 35 34.3 5.9 11.6 3. Gem+S-1 一线 25 30.4 12.7,1. Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun 26

34、. 2.Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;65(6):1101-7. 3. Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 2. Epub ahead of print,胆道肿瘤,总结,在胃癌一线治疗中单药S-1和S-1联合DDP或者CPT-11或者OXA较含5-Fu方案均有较好的疗效,毒性较含5-Fu方案低，具有较好的治疗便利性，而且在5-Fu治疗失败的患者中使用S-1仍有一定疗效。 S-1在II期或IIIa期胃癌D2术后辅助化疗中可以显著提高患者的OS和PFS。 S-1疗效与可能与DPD酶表达及CYP2A6 基因突变有关，在DPD酶高表达者S-1 疗效较5-Fu好； S-1在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中均有一定疗效。,Thank You !,