2017年度执业药师药一课程软件.ppt

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1、1,执业药师培训课件,内容变化,药一变为原来的药二内容，药二变为 主要内容由原来的药剂60%+药化40%药剂【40-50%】+药化【20-30%】+药理【12-20】%+药分8%。 药分：基本删除，仅保留绪论部分，概念性内容； 药剂：删去了制剂的制备工艺过程，仅保留每种剂型的特点和应用，质量要求。增加了植入剂、冲洗剂、口崩片、给药方案设计等内容。,处方分析,1首先看量；量大为主，量小为辅； 2水可能是溶剂，也可能不是溶剂；,4,药一大纲变化简要介绍,总分：120分； 题量：由140120，每题1分； 分布：单选40B型40C型20X型20 题型：增加C型题案例分析。,药化：删去了较难的理化性质

2、、稳定性、代谢、机制等内容，仅保留结构特点和作用（药理）。 药理：仅保留药效学和药品不良反应监控两章。 药一的11章中，药剂学占6章。药化2章，药理2章，药分1章。,药二内容：主要为原来的药一内容药理学部分，扩充为临床药物治疗学各个药物的具体说明。 药学综合：在临床案例介绍和疾病用药方面增加了比例。其他变化不大； 药事管理：章节进行了调整变化，总体内容变化幅度不大。 总之，2015年考试广度，难度（X型题比例2016.7%）。,各章节分数大致分布,9,第一章 药物与药学专业知识,（10分）,第一节 药物与药物命名,药物：可改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的物质。 药

3、品：用于治疗、预防人的疾病，有目的地调节人的生理功能，并规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质。 化学合成药物：通过化学方法得到的药物； 生物技术药物：以生物物质为原料的各种生物活性物质及人工合成类似物；,二、药物的结构与命名,基本骨架化学官能团,基本骨架,C链脂肪烃环、芳香环,杂环【C、O、N、S】,呋喃,普鲁卡因,萘,吡咯,吡喃,咪唑,环己烷,环戊烷,常见的药物命名,药物名称：商品名、通用名、化学名 商品名：制药企业自定的代表企业形象和产品声誉的名称； 商品名选用时不能暗示药物疗效与用途。 通用名：也称INN，列入国家药品标准的名称。 同一个药物可有多个商品名，但通用名只有一个。 化学名

4、：为准确表述药物的化学结构而命名的名称。,简记:通商化,商品名：安定 通用名：地西泮 化学名：1-甲基-5-苯基-7-氮-1，3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮,第二节 药物剂型与制剂,剂型：适应治疗或预防的需要而制备的药物给药形式；【无具体药名】 制剂：为适应治疗或预防的需要将药物制成一定规格和质量标准的具体品种。【具体药名】； 制剂名=通用名+剂型名 方剂:医师按处方为病人调制并确切指明具体用法、用量的药剂。 调剂学：研究方剂调制理论，技术和应用的科学,剂型的分类,1、按形态：固体、液体、气体 优点：直观、明确； 缺点：未考虑制剂内在特点和给药途径； 2、按给药途径【与临床使用密切

5、结合】： 经胃肠：溶液、糖浆、胶囊、片剂 非胃肠：注、皮、口、鼻、肺、眼、直 优点：易辨识药物的作用； 缺点:无法体现具体剂型的内在特点；,3、按分散系统分类【物理化学原理】 真溶液 胶体溶液 乳剂 混悬剂 气体分散剂 固体分散剂 微粒类 缺点：无法反映剂型的用药特点，一种剂型可能属于不同的分散系统,4、按制法分类：浸出制剂、无菌制剂； 缺点：不能包含全部剂型，不常用； 5、按作用时间分类：速释、普通、缓释 缺点：无法区分剂型之间的固有属性。,A-缓控释制剂属于哪种分类方法 A按形态分类 B按分散状态分类 C按制法分类 D按给药途径分类 E按作用时间分类,A-混悬型药物剂型其分类方法是 A按给

6、药途径分类 B按分散系统分类 C按制法分类 D按形态分类 E按药物种类分类,（三）药物剂型的重要性,可改变药物的作用性质； 可调节药物的作用速度； 可降低药物的不良反应； 可产生靶向作用； 可提高药物的稳定性； 可影响疗效；,X-关于剂型重要性的错误叙述是 A 剂型可改变药物的化学性质 B剂型可改变药物的作用速度 C剂型可降低药物的毒副作用 D剂型可产生靶向作用 E 剂型不影响药物的疗效,下列表述药物剂型的重要性错误的是 A剂型可改变药物的作用性质 B剂型能改变药物的作用速度 C改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用 D 剂型决定药物的治疗作用 E剂型可影响疗效 【参考答案】：D,（四）药用辅

7、料,药用辅料的作用： 赋形 使制备过程顺利进行； 提高药物稳定性； 提高药物疗效； 降低药物毒副作用； 调节药物作用； 增加病人用药的顺应性； 应用原则： 满足制剂成型、有效、稳定、安全、方便要求的最低用量原则； 无不良影响原则。,药用辅料的分类 按来源分类：天然、半合成、全合成 按作用与用途：溶剂、增溶、助溶、乳化、增塑等； 按给药途径：口服、注射、粘膜用等； 药用辅料的一般质量要求： 应符合药用要求； 应通过安全性评估，对人无毒害； 影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求； 残留溶剂、微生物限度、卫生学检查应符合要求,X-药用辅料的一般要求应包括 A必须符合药用要求 B对人体无

8、毒害作用 C化学性质稳定，不与主药及其他辅料发生作用 D残留溶剂、微生物限度应符合要求 E注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求,二、药物稳定性及药品有效期,药物制剂稳定性三种变化：物理、化学、微生物 化学不稳定：产生了新的物质：水解、氧化、还原、聚合、脱羧、沉淀等； 物理不稳定：结块，结晶，沉淀，胶体老化； 微生物不稳定：发霉、酸败； 物理、化学不稳定都能出现沉淀,下列属于物理配伍变化的是 A变色 B 分散状态或粒径变化 C发生爆炸 D产气 E分解破坏，疗效下降,制剂中药物的化学降解途径不包括 A水解 B氧化 C 结晶 D脱羧 E异构化,（一）药物的化学降解途径 水解： 脂类醇羧

9、酸；局麻药 酰胺酸胺：青霉素、头孢、氯霉素、巴比妥； 5%葡萄糖注射液pH：3.2到6.5 10%葡萄糖注射液pH： 4.5到7.5 氧化：酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类； 其他：异构化（Va）、聚合（氨苄西林）、脱羧（对氨基水杨酸）,易水解的药物结构,盐酸普鲁卡因,硫酸阿托品,青霉素,氯霉素,A-盐酸普鲁卡因降解的主要途径是 A水解 B氧化 C光学异构化 D脱羧 E聚合 硫酸锌滴眼液中加入少量硼酸的目的是A.降低介电常数使注射液稳定B .防止药物水解C.防止药物氧化D.降低离子强度使药物稳定E.防止药物聚合,易氧化药物的结构,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类,肾上腺素,维生素C

10、,盐酸氯丙嗪,磺胺嘧啶,A型题 - 制剂中易氧化的药物为 A酯类 B 酚类 C 烯醇类 D酰胺类 E巴比妥类 【参考答案】：BC,（二）影响药物制剂稳定性的因素,1.处方因素对药物制剂稳定性的影响 （1）pH的影响： H+和OH-直接作用，称为专属/特殊酸碱催化； 应通过试验确定最稳定pH （2）广义酸碱催化的影响： 广义酸给出H+， 广义碱接受H+； 缓冲盐溶液的催化力度较强；,（3）溶剂的影响：介电常数对离子与带电荷的药物间反应的影响： lgK=lgKKZAZb/ 药物与离子电荷性质相同时，与K呈正相关，否则，呈负相关。 巴比妥钠注射剂中加有60%丙二醇的目的是降低溶剂介电常数，使注射液稳

11、定；,（4）离子强度的影响 lgK=lgK0+1.02ZAZB1/2 药物、离子同种电荷时，降解速率K与呈正相关，否则呈负相关，中性时无关； （5）表面活性剂的影响 根据药物的性质正确选择表面活性剂； （6）处方中基质与赋形剂的影响 根据药物性质选择，不与药物发生相互作用。,80溶剂介电常数对药物降解反应影响方程式 81专属酸催化对降解速度常数影响的方式程式 82离子强度对药物降解反应影响的方程式 83温度对药物降解反应影响的方程式 【参考答案】：80.B,81.C,82.D,83.A,外界因素对药物制剂稳定性的影响,1.温度的影响 温度每升高10，反应速度增大2-4倍。 温度对反应的影响方程

12、：Arrhenius方程（阿仑尼乌斯）k=Ae-E/RT 解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。 2.光线的影响 光可以引发链反应（氧化反应）。 解决方法：生产、包装、贮存避光。,3.空气中（氧）的影响 氧的存在加速氧化反应的进行。 解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、金属络合剂（EDTA），生产中通惰性气体（CO2、N2） 油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、（BHT）二丁甲苯酚、生育酚 协同抗氧剂：酒石酸、枸橼酸、磷酸 区分水溶性抗氧剂：Vc、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 5个字亚酸，否则为碱。,A型题 - 常用的水溶性

13、抗氧剂是 A叔丁基对羟基茴香醚 B二丁甲苯酚 C生育酚 D 焦亚硫酸钠 EBHA 【参考答案】：D,A弱酸性药液 B乙醇溶液 C碱性药液 D非水性药 E油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂 下列抗氧剂适合的药液为 54焦亚硫酸钠 55亚硫酸氢钠 56硫代硫酸钠 57BHA 【参考答案】：54.A,55.A,56.C,57.E,4.金属离子的影响【易混淆】 微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。 解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等 5.湿度和水分的影响（对固体制剂） 加速水解反应、氧化反应等的进行。 控制环境湿度，选择适当包材。

14、 塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性。 6.包装材料的影响,重要考点：区分哪些是处方因素，哪些是外界因素。 总结：通常，能通过向药液中加入物质能改变的因素为处方因素，否则为外界因素。 注意区分金属离子和金属离子络合剂。,A型题 - 影响药物制剂稳定性的处方因素有 A pH B 抗氧剂 C温度 D 金属离子络合剂 E光线 【参考答案】：ABD,（三）药物制剂稳定化方法,控制温度； 调节pH； 改变溶剂； 控制水分及湿度； 遮光； 驱逐氧气； 加入抗氧剂或金属离子络合剂；,8.稳定化的其他方法 （1）改进剂型和生产工艺 制成固体剂型 制成微囊或包合物 维生素C、A、硫酸亚铁等药物制成微囊后

15、，都可避免氧化；苯佐卡因制成环糊精包合物后，减小了水解速度，提高了稳定性。 采用直接压片或包衣工艺 盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，可避免氧化；乙酰水杨酸直接压片可避免水解。,（2）制备稳定的衍生物：盐类、酯类、酰胺、高熔点衍生物； 药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素G混悬液（水中溶解度为1：6000）的稳定性比普鲁卡因青霉素G混悬液（水中溶解度为1：250）更好。 （3）加入干燥剂及改善包装：减少水分，提高稳定性,（四）药物稳定性试验方法,1、影响因素实验（强化实验）：三高条件：为制剂工艺筛选、包装材料选择、贮存条件的确定提供依据；采用1批样品； 2、加速实验；超长试验条件；预

16、测药品在常温条件下的稳定性和有效期； 3、长期试验（留样观察法）：接近实际条件下进行，但耗时较长，不利于产品开发；确定有效期。,*影响因素试验,原料药及制剂处方研究需进行，供试品可用一批未包装样品。 高温试验 60放置10天，于第五、十天检测 高湿度试验 25分别于相对湿度（755）%及（905）%放置10天，于第五、十天检测 强光照射试验 于照度（4500500）lx放置10天，于第五、十天检测,加速试验,原料药和制剂需进行此项试验。 可用于预测药品有效期； 供试品要求3批，按市售包装，在温度（402），相对湿度（755）%的条件下放置6个月。 每一个月取样一次，3个月资料可用于新药申报临床

17、试验，6个月资料可用于新药申报生产。,长期试验,为确定药物有效期提供依据，原料药和制剂需进行此项试验。 供试品3批，按市售包装，在温度（255），相对湿度（6010）%的条件下放置12个月。 每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产。,（五）药品有效期,药品有效期为药品被批准使用的期限，在规定的贮存条件下能保证质量的期限。 常用降解10%的时间t0.9来表示，恒温时：t0.9=0.1054/k 表示方法： 有效期至xxxx年xx月； 有效期至xxxx年xx月xx日； 有效期至xxxx.xx. 有效期至xxxx/xx/xx,有效期若标注到日，应当为起算日

18、期对应年月日的前一天；若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月； 生产日期为2004年10月20日，有效期2年，可使用至2006年10月19日； 生产日期为2012年8月，有效期4年，可使用至2016年7月； 有效期至2006/07/08，可以使用至2006年7月8日； 有效期至2015.08.，可以使用至2015年8月； 失效期至2015.08.，可以使用至2015年7月；,三、药物配伍变化和相互作用,（一）药物配伍变化和配伍禁忌 1、药物配伍使用的目的： （1）协同增强药效：复方阿司匹林，复方降压片； （2）提高疗效，延缓或减少耐药：阿莫西林克拉维酸；SMZ+TMP; （3）利用拮抗克服

19、不良反应：吗啡阿托品； （4）预防或治疗合并症或多种疾病；,2、药物配伍变化和配伍禁忌 药剂学配伍变化：物理、化学变化； 药理学配伍变化：协同、拮抗、毒性； 配伍禁忌：发生不利于质量或治疗的配伍变化； 物理禁忌：发生了物理性状变化； 化学禁忌：发生了化学变化； 药理禁忌：药效学变化，毒性。,A产生协同作用，增强药效 B延缓或减少耐药性的发生 C形成可溶性复合物，有利于吸收 D改变尿液pH，有利于排泄 E利用药物间的拮抗作用，克服药物的不良反应说明以下药物配伍使用的目的 87阿莫西林与克拉维酸钾联合使用 88吗啡与阿托品联合使用 89阿司匹林与对乙酰氨基酚、咖啡因联合使用 【参考答案】：87.B

20、,88.E,89.A,（二）药物配伍变化的类型,1、物理的配伍变化：几种药物相互配合，使药物发生分散状态或其他物理性质发生改变。 溶解度改变：盐析、增溶、吸附； 氯霉素5%葡萄糖析出氯霉素； 吸湿、潮解、液化与结块； 粒径或分散状态的改变；,2、化学的配伍变化：发生了化学反应； （1）浑浊或沉淀：pH改变；水解；生物碱盐；复分解； （2）变色：Vc烟酰胺；多巴胺碳酸氢钠；氨茶碱异烟肼 （3）产气：碳酸氢钠酸； （4）发生爆炸：KClS；KmnO4甘油；强氧化剂蔗糖 （5）产生有毒物质：朱砂溴化钾，碘化钾、碘化钠 （6）分解破坏、疗效下降：Vb12Vc；乳酸环丙沙星甲硝唑；红霉素乳酸盐葡萄糖氯化

21、钠注射液,3、药理学的配伍变化 协同：相加、增强： SMZ+TMP药疗增强； 拮抗： 增加毒副作用：泼尼松+氢氯噻嗪钾降低；异烟肼+麻黄碱/阿托品副作用增大,X型题 - 关于药物制剂配伍变化的表述正确的是 A配伍变化包括物理、化学与药理学方面的变化，后者又称为疗效配伍变化 B物理配伍变化有溶解度改变、分层、潮解、液化和结块以及分散状态和粒径的变化 C化学变化可观察到变色、浑浊、沉淀、产气和发生爆炸等 D注射剂产生配伍变化的主要原因有溶剂组成、pH的改变，缓冲剂、离子和盐析作用，配合量、混合顺序和反应时间等 E不宜与注射剂配伍的输液有血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳剂 【参考答案】：ABCDE,（

22、三）注射液的配伍变化,溶剂组成改变：安定输液与5葡萄糖或%氯化钠或1/6 mol/l乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀。 ph值改变：新生霉素与5葡萄糖或ph低于6的输液配伍时出现沉淀；偏酸性的诺氟沙星与偏碱性的氨苄青霉素钠一经混合，立即出现沉淀。 缓冲容量：5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格液(500ml)中不发生变化，单加入含有乳酸盐的葡萄糖注射液中则会析出沉淀。 离子作用：例：乳酸根离子能加速氨苄青霉素和青霉素g的水解。,直接反应：四环素与含钙盐在中性或碱性条件下会形成螯合物而产生沉淀。 盐析作用：两性霉素B注射液只要加入5%葡萄糖注射液中静滴，则会产生沉淀。 *配合量：重酒石酸间羟胺+

23、氢化可的松琥珀酸钠各100mg/L混合无沉淀300+200mg/L沉淀 *混合的顺序：先稀释后混合无沉淀，相反可能产生沉淀 反应时间：SD-Na+葡萄糖2h后出现沉淀 氧与二氧化碳的影响：苯妥英钠、硫喷妥钠 光敏感性：Vc，VB2、四环素类等，遇光性质变化。 成分的纯度：杂质的影响,（四）配伍禁忌的预防与配伍变化的处理,1.配伍禁忌的预防 （1）可见的配伍变化的实验方法； （2）测定变化点的pH； （3）稳定性实验； （4）紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法的应用； （5）药理学和药效学实验及药物动力学参数的确定；,配伍变化的处理原则 了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。 配

24、伍变化处理方法 改变贮存条件 改变调配顺序 改变溶剂或添加助溶剂 调整溶液的pH 改变有效成分或改变剂型。,四、药品的包装与储存,（一）、药品包装的含义和作用 1.药品包装的含义 对药物制剂进行分、封、装、贴签操作，为药品提供质量保护、鉴定商标与说明的一种加工的总称； 按流通领域中的作用：内包装、外包装 内包装：根据材质，进行稳定性实验，考察与药品的相容性； 外包装：根据药品特性选择不易破损的包装；,X型题 - 配伍变化处理方法 A改变贮存条件 B改变调配次序 C改变溶剂或添加助溶剂 D调整溶液的pH E改变有效成分或改变剂型 【参考答案】：ABCDE,药品包装的作用,保护功能； 阻隔空气、光

25、、水分； 缓冲作用，震动、冲击、和挤压； 方便应用； 标签、说明书和包装标志 便于取用和分剂量； 商品宣传；,（二）药品的包装材料的种类与质量要求,药品包装材料的分类： 按使用方式： I类：直接接触药品并直接使用的药品包装材料、容器，多为一次性，塑料制品；2个直接，（一次1） II类：直接接触药品，便于清洗和消毒灭菌，可重复使用，玻璃容器；【可重复使用，b2】 III类：其他可能直接影响药品质量的药品包装材料、容器：瓶盖，塞子；【可能，瓶盖，塞子（s三）】 按形状：容器、片材、袋、塞、盖 按材料：金属、玻璃、塑料、橡胶、组合材料,A型题 - 有关药品包装材料叙述错误的是 A药品的包装材料可分别

26、按使用方式、材料组成及形状进行分类 B类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器 C类药包材指直接接触药品，但便于清洗，并可以消毒灭菌 D 输液瓶铝盖、铝塑组合盖属于类药包材 E塑料输液瓶或袋属于类药包材 【参考答案】：D,2、药品的包装材料的质量要求： 材料的确认： 材料的化学性能检查； 材料、容器的使用性能检查； 材料、容器的生物安全检查； 搬运和堆码应当严格按照外包装标识要求规范操作。,（三）药品储存和养护,药品储存： 按包装标识的温度要求储存药品； 储存相对湿度：35-75% 库房颜色：绿色（合格）、黄色（待定）、红色（不合格）； 堆垛高度：垛间5cm；地面10cm；其他（

27、内墙、顶、温度调控设备、管道）30cm【脚跺低小大，5，10】 分开：药品、非药品；中药材、饮片分库,A红色 B白色 C绿色 D黄色 E黑色 药品储存按质量状态实行色标管理 84合格药品为 85不合格药品为 86待确定药品为 【参考答案】：84.C,85.A,86.D,2.药品养护,运用现代技术方法，研究药品储存与养护中质量变化规律，保证质量及疗效的一门科学。 主要研究内容： 指导、督促储存人员对药品进行合理储存与作业； 检查并改善、储存条件、防护措施、卫生环境； 对库房房温、湿度进行有效监测、调控； 按照养护计划对库存药品的外观、包装等质量状况进行检查，并建立养护记录，对有特殊要求的药品进行

28、重点养护； 发现问题及时在计算机系统中锁定和记录，并通知质检部门处理； 对中药材和饮片按其特性采取有效方法并进行养护并记录，采取的养护方法不得对药品造成污染； 定期汇总、分析养护信息,第三节 药学专业知识,一、执业药师与药学专业知识 执业药师核心价值：在执业实践中应用掌握的知识来维护公众和患者的健康安全。 执业药师的业务： 了解药物的性质和疗效； 保障患者使用高质、安全和有效的药物； 为患者提供药物信息及正确使用处方药和非处方药的咨询。,*执业药师需具备的专业知识,根据结构掌握药物的结构和理化性质对药物活性、药物的毒副作用和药物的体内代谢的影响； 掌握药物的各种剂型的原理、分类、特点和临床应用

29、； 掌握药物作用的基本原理、作用靶点、量效关系、掌握影响药物作用的因素和体内的药物-药物相互作用，掌握药物的不良反应、药源性疾病和药物警戒，掌握药物滥用和药物依赖性； 掌握药物的生物药剂学相关知识、药物的体内动力学过程、药物动力学对药效学的影响，药动学参数的临床意义；对常用药物的分类、结构类型和应用有基本的认识。,二、药物化学专业知识,化学药物的来源： 无机矿物质或合成的有机物； 从天然药物中提取的有效单体； 发酵法获取的抗生素 药物化学：发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科；,X型题 - 生物技术药物包括 A 细胞因

30、子 B抗生素 C 疫苗 D 重组蛋白质药物 E 寡核苷酸药物 【参考答案】：ACDE,药剂学专业知识,药剂学是研究药物剂型和制剂的配制理论、生产技术、质量控制、合理应用的综合性技术科学； 研究内容：基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制、合理应用 基本理论：物理化学理论、流变学、制剂稳定性理论； 新剂型、新制剂、新技术、新辅料、新设备的研发 三效：高效、速效、长效 三定：定时、定位、定量,（二）生物药剂学的主要研究内容 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动力学过程，阐明机体生物利用度、药物的剂型因素与药物效应之间关系的科学。 包括：种族差异；性别差异；年龄差异；遗传因

31、素；生理和病理条件的差异； 研究内容： 药物化学性质；物理性质；剂型与给药方法；制剂处方组成；制剂的工艺过程及操作条件；制剂贮存条件,X型题 - 生物药剂学中研究的生物因素有 A种族差异 B性别差异 C年龄差异 D遗传因素 E生理与病理条件的差异 【参考答案】：ABCDE,四、药理学专业知识,药理学：药效学和药动学，研究药物和机体相互作用及其规律的科学； 药理学与新药的研发： 新药研发一般包括：目标化合物的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、安全性评价及临床研究； 安全性评价必须执行的规范：GLP 1.临床前药理毒理学研究 主要药效学研究 一般药理学研究 药动学研究； 毒理学研究,2.临床药理学

32、研究 四期临床实验： I期：人体安全性评价，20-30例健康成年志愿者，观察人体对于受试药耐受程度和人体药动学特征，为指定临床研究的给药方案提供依据； II期：初步的药效学评价实验，采用随机、双盲、对照实验，人数100； III期：扩大的多中心临床实验，随机、对照，进一步陪你骨架受试者的有效、安全性、利益和风险；患者300，为新药注册申请提供依据； IV期：批准上市后进行的监测，又称售后调研。,A10例 B30例 C100例 D300例 E500例 97期临床试验受试者数 98期临床试验受试者数 99期临床试验受试者数 【参考答案】：97.B,98.C,99.D,五、药物分析专业知识,药物分析

33、：建立在药物结构与现代分析技术的基础上，研究和发展药物质量控制规律的应用学科； 体内药分：研究体内药物浓度和药动学特性的科学； 基本任务： 化学药物的结构确证； 质量研究与标准制定； 体内药物监测方法与浓度监测及数据评价；,（二）药物分析学研究的主要内容,研究内容： 药品质量评价 药物结构确证； 药品质量研究； 药品稳定性研究 药品质量保障与监督 药品生产质量保障 药品上市质量保障； 体内药物浓度监测与药物动力学研究 生物样品及其处理 分析方法及其验证； 药物浓度的测试与数据处理,A型题 - 药物分析学研究内容不包括 A 药物的化学结构特征 B药物的结构鉴定、质量研究 C药物的稳定性研究 D药

34、物的在线监测与分析技术的研究 E药物在动物或人体内浓度分析方法的研究,血清和血浆,生物样品处理最常用的样品：血清和血浆 血清： 血液凝固成块后析出的淡黄色液体； 无纤维蛋白原； 血浆： 血液抗凝剂后离心所得； 有抗凝剂、血浆蛋白、凝血蛋白等；,88,第二章 药物的结构与药物的作用,（8分）,第一节 药物理化性质与药物活性,一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物转运至血液：水溶性 跨膜转运：脂溶性 脂水分配系数：药物非水相中物质的量/水相中物质的量 药物吸水性和脂溶性的变化曲线：抛物线式； 合适的脂溶性和水溶性能使药物吸收度达到最大； 当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程

35、度大时，水溶性大； 较大的烃基，卤素原子、脂环脂溶性,高低高低水渗,按溶解性和肠壁渗透性将药物分为四类： I：高水溶性、高渗透性，吸收取决于胃排空速率【供不应求，胃肠】；【扑一地：普萘洛尔、依那普利、地尔硫】 II：低水溶性、高渗透性，吸收取决于溶解速度； 【双马骡：双氯芬酸、卡马地平、匹罗昔康】 III：高水溶性、低渗透性，吸收取决于渗透率；【阿雷那多：阿替洛尔、雷尼替丁、纳多洛尔】 IV：低水溶性、低渗透性，吸收困难；【米粉特难吃：呋塞米、酮洛芬、特非那丁】,二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响,药物的解离常数pKa和体液pH值的关系式： 酸性药物： 碱性药物：,酸性药物的pKa消

36、化液pH时，分子型比例高， 二者相等时，非解离型解离型； pKa消化液pH时，离子型增加，吸收减少。 总结：酸酸碱碱易吸收，酸碱碱酸易排泄。,Lg部分越大，分子型越多，解离越少,pKa为固定值，pH却是可以人为改变的。,弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收； 弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离型形式，呈离子型，很难被吸收； 碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收； 强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。,第二节 药物结构与药物活性,一、药物

37、结构与官能团 1.药物的主要结构骨架与药效团 母核：起连接作用；主要有脂环、芳环、杂环。 洛伐他汀、辛伐他汀：六氢萘 氟伐他汀：吲哚环； 阿托伐他汀：吡咯环 瑞舒伐他汀：嘧啶环； 各种基团与药效片段：与药物靶标相结合； 药效团：如3，5-二羟基羧酸； 结构片段：如3-羟基-内酯环,瑞舒伐他汀钙,洛伐他汀,氟伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,2.药物的典型官能团对生物活性影响 烃基：分子中引入烃基：位阻，稳定性； 卤素：为强吸电子基，使药物脂溶性； 羟基和巯基：OH增加水溶性；SH增大脂溶性，易于吸收，巯基还可作为重金属解毒药（生成不溶的硫醇盐） 醚和硫醚：醚中孤对电子的吸电子作用水溶性，C原子的亲

38、脂性又能增加膜通透性。硫醚可氧化为极性更强的砜【2O】和亚砜【1O】。 磺酸、羧酸和酯：磺酸水溶性、解离度，膜通透性，毒性。解离度小的羧酸可增加活性，大的可减低活性；羧酸酯可增大脂溶性，增加吸收。可用于制成前药减少胃肠道刺激性。,磺酸,羧酸,羧酸酯,A型题 - 在药物分子中引入哪种基团可使亲水性增加 A苯基 B卤素 C烃基 D 羟基 E酯基 【参考答案】：D,酰胺：易与生物大分子形成氢键，增强与受体结合力。 胺类：氮原子含未共用电子对，显示为碱性，可与核酸、蛋白结合为盐，此外易形成氢键，增强与受体结合的能力。 活性：伯胺仲胺叔胺；季胺作用强，但水溶性大，不易跨膜转运。,二、药物化学结构与生物活

39、性,（一） 药物化学结构对药物转运、转运体的影响 药物跨膜转运：被动、载体媒介、膜动转运。 转运体：生物膜上存在的特殊转运蛋白； 当药物竞争转运蛋白时，便会导致药效的下降。 头孢氨苄与喹那普利竞争小肠上皮细胞的PEPT1，导致彼此吸收都下降。 奎尼丁和地高辛联用：奎尼丁抑制肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白，导致地高辛吸收增加，易发生中毒。 阿昔洛韦L-缬氨酸伐昔洛韦增大吸收率，疗效。,（二）药物化学结构对药物不良反应的影响 1.对细胞色素P450的作用 （1）对细胞色素P450的抑制作用：可逆、不可逆、类不可逆； 咪唑、吡啶等含氮杂环：可逆性抑制CYP （2）对细胞色素P450的诱导作用：

40、 乙醇诱导P450酶导致对乙酰氨基酚的代谢加快，产物氢醌增加，耗竭谷胱甘肽而产生毒性。,2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响 当化学药物(多为心脏用药物)阻断hERG时，可引起Q-T间期延长甚至诱发扭转型室性心动过速。 具此作用的药物：抗心律失常药、抗心绞痛药、强心药、抗高血压药、抗抑郁药、抗过敏药、抗菌药、局部麻醉药、麻醉型镇痛药、抗震颤麻痹药、抗肿瘤药、止吐药和胃肠动力药等。,（三）药物与作用靶标结合的化学本质,1.共价键键合类型：不可逆，抗肿瘤药 2.非共价键的键合类型：可逆 （1）氢键：药物中含有孤对电子的N、O、S等与非碳的杂原子之间形成的弱化学键（生物大分子多见）。

41、可分为分子间氢键和分子内氢键。 可降低体系的总能量，稳定性； 对药物的理化性质和药理作用也会产生影响，如阿司匹林和对氨基水杨酸甲酯。,（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用： C原子与电负性较大的N、O、S、卤素成键时，诱导作用导致电子不对称分布，产生电偶极。离子-偶极与偶极-偶极之间的相互吸引对于稳定药物-受体复合物起重要作用。 （3）电荷转移复合物： 当缺电子的接受体和富电子的供给体分子结合时，电荷在二者间转移，形成电荷转移复合物，从而降低体系能量【氯喹疟原虫DNA碱基对】； （4）疏水性相互作用： 药物与生物大分子的非极性链部分相互作用时，破坏了二者周围的水分子层，降低体系的能量。 （5）

42、范德华引力： 分子间暂时偶极的相互吸引，最弱的一种键合方式。,A型题 - 盐酸普鲁卡因与药物受体的作用方式不包括 A静电作用 B偶极作用 C 共价键 D范德华力 E疏水作用 【参考答案】：C,（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响,1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度 不涉及活性中心的静态手性类药物；如氟卡尼、普罗帕酮； 2.对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同 氯苯那敏右旋左旋；（S）-（）-萘普生(R)-(-)-萘普生； 3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性； 甲基多巴只有L构型有效；氨己烯酸只有S-对映体有效； 4.对映异构体之间产生相反的活性 哌西那朵左旋体拮抗，右

43、旋体激动阿片受体。抗精神病药扎考必利R拮抗，S激动。利尿药依托唑啉也是如此，此时需拆分方有效。,5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性 右丙氧芬镇痛；左丙氧芬镇咳；奎宁抗疟，奎尼丁抗心律失常； 6.一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用 氯胺酮（S）-（）对映体麻醉，R-（-）对映体中枢兴奋作用；乙胺丁醇D对映体活性远强于L对映体。；丙胺卡因R对映体迅速水解为有毒成分，具血液毒性。,A型题 - 抗过敏药马来酸氯苯那敏其右旋体的活性高于左旋体是由于 A具有等同的药理活性和强度 B 产生相同的药理活性，但强弱不同 C一个有活性，一个没有活性 D产生相反的活性 E产生不同类型的药理活性

44、【参考答案】：B,A普罗帕酮 B盐酸美沙酮 C依托唑啉 D丙氧芬 E氯霉素 18对映异构体之间具有同等药理活性和强度的是 19对映异构体之间具有相反活性的是 20对映异构体之间具有不同类型药理活性的是 21对映异构体之间，一个有活性，另一个无活性的是 【参考答案】：18.A,19.C,20.D,21.E,第三节 药物化学机构与药物代谢,一、药物结构与第I相生物转化的规律 药物转化反应：两相 第I相：氧化、还原、水解、羟基化，向药物中引入或使药物暴露极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基） 第II相：结合反应，与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽结合，形成极性大、易溶于水排出体外的形式。 个别药物不需

45、经II相反应便直接排出体外。,药物结构与第I相生物转化的规律,1.含芳环的药物 芳环氧化为环氧化物重排成酚或二羟基化合物； 当药物中有两个芳环时，常只有一个发生氧化：苯妥英羟基苯妥英； 代谢活化：保泰松羟布宗； 2.烯烃和炔烃的药物 烯烃环氧化物二羟基化合物；卡马西平10，11-环氧化物； 炔烃：炔键碳原子为端基碳烯酮中间体，非端基碳与酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应酶去活化。,3.含饱和碳原子的药物 末端甲基氧化为羟基-氧化为羧基； 倒数第二位碳氧化-1氧化 丙戊酸钠-氧化-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠 丙戊酸钠-1氧化2-丙基-4-羟基戊酸钠,R-C-C-C,-1,COOH,4.含卤

46、素的药物. 一部分卤代烃和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。 5.胺类药物 N-脱烷基化反应和脱氨反应 N-氧化反应 6.含氧的药物 （1）醚类：氧化O-脱烷基化反应醇或酚 可待因脱甲基吗啡（成瘾性） 吲哚美辛脱甲基无活性代谢物。,（2）醇类和羧酸类药物 伯醇氧化为醛（药物毒性来源）进一步氧化为羧酸； 仲醇氧化为酮； 脱氢酶的双功能性：高pH下氧化为醛，低pH下醛还原为醇。但醛变羧酸致使体系能量降低，故体内醛主要羧酸。 （3）酮类药物 酮经酶的还原成为仲醇，同时引入手性碳原子。S-（）美沙酮3S，6S-（-）-美沙酮,7.含硫的药物 （1

47、）硫醚的S-脱烷基 生成硫醚和汤剂化合物，如6-甲基巯嘌呤6-巯基嘌呤； （2）硫醚的S-氧化反应 主要生成亚砜和砜，如阿苯哒唑； （3）含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢 CSCO；PSPO 硫喷妥氧化脱硫戊巴比妥 （4）亚砜类药物的代谢 氧化为砜或还原为硫醚；,8.含硝基的药物 芳香族硝基还原为芳香胺基， 9.酯和酰胺类药物 主要水解生成醇、酸、胺； 普鲁卡因对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇； 酰胺较酯类更难水解。其也可发生N-氧化羟胺，毒性； 酯酶和酰胺酶的水解具有立体专一性，有时仅对某一总异构体有水解作用。如丙胺卡因。,二、药物结构与第II相生物转化的规律,1.与葡萄糖醛酸的结合反应 最普遍，生成的

48、结合物具可解离的羧基和多个羟基，水溶性，易排出； 灰婴综合征：新生儿尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转引酶（UDPGA）不健全，无法使氯霉素和葡萄糖醛酸结合所至。 2.与硫酸的结合反应 形成硫酸酯产物，水溶性，毒性；只有酚羟基化合物和胺类能形成稳定的硫酸化结合产物。 3.与氨基酸的结合反应 体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。以甘氨酸的结合最为常见。苯甲酸甘氨酸马尿酸；水杨酸甘氨酸水杨酰甘氨酸；,4.与谷胱甘肽的结合反应 谷胱甘肽：含有硫醇基团的三肽化合物；-SH具强亲核作用，可清除自由基（有害亲电性物质），此外与酰卤的反应（生成酰化谷胱甘肽）能起到解毒的作用。 5.乙酰化结合反应 含伯氨基（脂肪胺

49、和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等药物或代谢物的重要代谢途径。 反应结果：将体内亲水性的胺基结合成水溶性更小的酰胺，故常为外来物的活化反应。,6. 甲基化反结合反应 较少发生，主要见于内源性物质：肾上腺素、褪黑激素等的代谢； 结果：降低被结合物的极性和亲水性（叔胺季铵盐例外）和降低生物活性； 参与甲基化的基团：酚羟基（具儿茶酚胺结构邻苯二酚）、胺基、巯基； 非儿茶酚胺类物质一般不发生酚羟基的甲基化。 总结：一家激光葡萄瘤,A型题 - 下列不属于第相结合反应的是 A0、N、S和C的葡萄糖醛苷化 B 核苷类药物的磷酸化 C儿茶酚的间位羟基形成甲氧基 D酚羟基的硫酸酯化 E苯甲酸形成马尿酸 【参考答案】：B,A型题 - 醚类药物在体内主要发生 A还原代谢 B水解代谢 C 脱烃基代谢 D羟基化代谢 E甲基化代谢 【参考答案】：C,A型题 - 药物和生物大分子作用时，不可逆的结合形式有 A范德华力 B共价键 C电荷转移复合物 D偶极-偶极相互作用 E氢键 【参考答案】：B,A型题 - 药物的亲脂性与生物活性的关系是 A增强亲脂性，有利于吸收，活性增强 B降低亲脂性，不