2013基因重组人生长激素儿科临床示范应用的建议.pdf

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1、4 2 6 生堡L 型苤查! Q ! ! 生! 旦箜i ! 鲞箜! 塑! 也里! 尘! ! ! ：! 些! ! ! ! ：y ! ! ：! ! ：型! ：! 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华儿科杂志编辑委员会 1 9 8 5 年，基因重组人生长激素( r e c o m b i n a n th u m a n g r o w t hh o r m o n e ，r h G H ) 问世，为广大矮身材患儿的治疗带来 希望。随后，r h G H 在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得 到广泛验证，关于r h G H 的治疗范围、治疗方案、疗效以

2、及安 全性的研究日益深入。为规范r h G H 的应用及矮身材儿童 的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于 1 9 9 8 年提出对基因重组人生长激素在临床应用的建 议J ，2 0 0 8 年制定了矮身材儿童诊治指南。2 。但目前 临床上仍存在随意扩大r h G H 应用范围、疾病诊断不规范、 过度治疗等问题，从而给r h G H 治疗带来诸多隐患。为进一 步规范儿科r h G H 的临床应用，中华医学会儿科学分会内分 泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会参考美国食 品药品管理局( F D A ) 和欧洲药品管理局( E M E A ) 、美国劳 森一威尔金斯( L a w s o

3、 n W i l k i n s ) 儿科内分泌学会、欧渺I , I J L 科内 分泌学会( E S P E ) 、生长激素研究学会( G H R S ) 、美国临床内 分泌学会( A A C E ) 等的相关r h G H 诊疗共识3 。9o ，经学组部分 专家及讨论及审定，制定了本r h G H 临床规范应用的建议。 基因重组人生长激素治疗的适应证 目前可用r h G H 治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素 缺乏症( g r o w t hh o r m o n ed e f i c i e n c y ，G H D ) 、慢性。肾功能不全肾 移植前( c h r o n i cr e

4、n a li n s u f f i c i e n c yp r e t r a n s p l a n t a t i o n ) 、T u r n e r 综合征( T u r n e rs y n d r o m e ) 、P r a d e r W i l l i 综合征( P r a d e r W i l l i s y n d r o m e ) 、小于胎龄儿( s m a l lf o rg e s t a t i o n a la g e ) 、特发性矮 身材( i d i o p a t h i cs h o r ts t a t u r e ，I S S ) 、短肠综合

5、征、S H O X 基因 缺失、N o o n a n 综合征( N o o n a ns y n d r o m e ) 等口。 国内儿科常见的可用r h G H 治疗的内分泌遗传病主要为： 一、生长激素缺乏症 G H D 是第一个被美国F D A 批准可用r h G H 治疗的疾 病。因G H D 的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析 患儿生长发育指标及生化检测结果。 G H D 诊断依据旧1 ：身高落后于同年龄、同性别正常健 康儿童身高的第3 百分位数 减1 8 8 个标准差( 一1 8 8S ) 或减2 个标准差( 一2S ) 以下；年生长速率 7c m 年( 3 岁 以下) ；

6、 5c m 年( 3 岁一青春期前) ； 6c m 年( 青春期) ； 匀称性矮小、面容幼稚；智力发育正常；骨龄落后于实 D O I ：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 7 8 一1 3 1 0 2 0 1 3 0 6 0 0 7 通信作者：罗小平，4 3 0 0 3 0 武汉，华中科技大学同济医学院附属 同济医院儿科 标准方案指南 际年龄；两项G H 药物激发试验G H 峰值均 1 0 灿g L 。单纯根据G H 激 发试验结果诊断G H D ，易造成误诊或漏诊。 血清I G F l 因无明显脉冲式分泌和昼夜节律，相对稳定， 能较好地反映内源性G H 分泌状态，

7、因此一度被认为是G H D 的筛查指标。但I G F l 受性别、年龄、青春期、营养状态及遗 传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值。 I G F l 水平降低，可考虑G H D 可能，但I G F l 水平正常也不能 完全除外G H D 。I G F B P 3 水平降低对3 岁以下的G H D 儿童 诊断有帮助，但对3 岁以上矮身材儿童无诊断意义。 G H D 诊断的过程中，还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌 轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性 生长激素缺乏，应1 2 个月以后行生长激素分泌状态检测 1 。 对已确诊G H D 的患儿，均需行垂体M R I ，明确是

8、否器质性 G H D 。 二、特发性矮身材 I S S 是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的 2 个标准差( 一2s ) ；排除了G H D 、小于胎龄儿、系统性疾病、 其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、 心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未 明的导致身材矮小疾病的总称。6 0 8 0 身高低于一2s 的矮身材儿童符合I S S 的定义，且该定义包括体质性青春期 发育迟缓、家族性矮身材等 川。因此，I S S 是排他性诊断， 在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格 检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。目 前诊断I S S

9、 的患者可能存在G H 分泌量减少、S H O X 基因缺 陷、G H 启动子功能障碍、G H 分子异常、G H 信号途径遗传缺 陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在I S S 患儿中可 万方数据 生堡L 型盘查! Q ! ! 生! 旦筮! ! 鲞箜! 塑堡! 也堡! 丝! ：! 堕! Q ! ! ：! ! ! ：! ! ：盟! ：! 能会发现更多G H I G F l 轴相关基因异常。1 。 I S S 的治疗标准以生长学指标为主，目前尚无任何生化 指标可以决定是否启动I S S 治疗。I S S 治疗的身高指征因不 同国影地区和临床参数而不同。美国等规定I S S 的治疗标 准：身高低

10、于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高一2 2 5 s ( 1 2 百分位) ；生长激素研究学会、L a w s o nW i l k i n s 儿科 内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的 一2 一一3S D S ，建议开始治疗年龄为5 岁一青春期早期；国 外大部分资料中I S S 患者r h G H 治疗的年龄在3 4 岁以 卜 5 I 。 国内推荐用r h G H 治疗的I S S 患儿，应满足下列条件： 身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高一2s ； 出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；排除了系统 性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发 育不

11、良、心理睛感障碍等其他导致身材矮小的原因；G H 药 物激发试验G H 峰值1 0 雌L ；起始治疗的年龄为5 岁。 三、小于胎龄儿 目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准旧”o 。 不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄 儿是指出生体重和( 或) 身长低于同胎龄正常参考值第1 0 百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考 值一2 个标准差或第3 百分位的新生儿。国内普遍采用前 者作为小于胎龄儿的诊断指标。 F D A 于2 0 0 1 年批准r h G H 用于小于胎龄儿的治疗，但 并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用r h G H 治 疗。大多数小于胎龄儿在出生

12、6 1 2 个月实现追赶生长。 2 3 岁时，9 0 的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小 于胎龄儿可能要经4 年或4 年以上身高才能达到正常范 围4 I 。实现追赶生长包括两层含义：身长和体重超过同 年龄、同性别正常儿童的一2s ；生长速率超过同年龄、同 胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败1 。 关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未 取得一致意见。美国F D A 推荐2 岁小于胎龄儿未实现追赶 生长者即可开始r h G H 治疗。欧洲E M E A 推荐4 岁以上身 高S D S 一2 5 ；生长速度低于同年龄均值；身高S D S 低于遗 传靶身高S D S 的1 s D 可

13、用r h G H 治疗。国际儿科内分泌学 会和G H 研究学会推荐2 4 岁小于胎龄儿无追赶生长，身 高S D S 一2 5 可考虑开始r h G H 治疗；对于4 岁以上未实 现追赶生长，身高S D S 为一2 一2 5 的小于胎龄儿是否应 用r h G H 治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高 4 岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2s 。 小于胎龄儿r h G H 治疗前是否需要评价G H 分泌状态尚 存在争议。小于胎龄儿G H I G F I 轴功能表现不一，典型 G H D 较为少见，部分患儿可出现2 4hG H 分泌率降低，I G F l 及I G F B P 3 的

14、水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。 4 2 7 若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现G H 缺乏或垂体功能 低下的表现时，则应评价G H I G F l 轴功能，必要时进行其他 垂体内分泌轴功能评价旧o 。 流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾 病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。r h G H 治疗前，根 据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代 谢异常等、1 “。 四、T u r n e r 综合征 T u r n e r 综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率 为1 2 0 0 0 1 2 5 0 0 活产女婴。患儿出生时即有身长体重 落后，2 3 岁后生

15、长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后 更为明显。1 5 岁时，5 0 的T u r n e r 综合征身高小于第5 百 分位数；3 5 岁时，7 5 的T u r n e r 综合征身高小于第5 百分 位数；嵌合型的T u r n e r 综合征生长落后表现不一，但2 岁时， 仍有5 0 身高小于第5 百分位数。成人T u r n e r 综合征的身 高较正常人均值矮2 0e m 左右，未经治疗的典型T u r n e r 综合 征患儿最终成人身高约1 3 5 1 4 0c m 。 典型T u r n e r 综合征的诊断依据为：生长发育落后； 性腺发育不全；具有特殊的躯体特征，如：后发际低，

16、面部 多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4 、5 掌骨短等；染 色体核型分析提示x 染色体完全缺失或结构异常。 因生长落后可为T u r n e r 综合征患儿青春期前惟一的临 床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分 析，以排除T u r n e r 综合征。T u r n e r 综合征患儿生长落后的机 制不明，G H I G F l 轴功能表现不一，患儿的G H 激发试验结 果可以正常，也可出现G H 部分缺乏，因此G H 激发试验不 需常规进行，但对于生长速率明显偏离T u r n e r 生长曲线的患 儿，仍应注意下丘脑一垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特 征的T u

17、r n e r 综合征患儿中S H O X 基因缺陷相对常见o ，必 要时可行S H O X 基因分析。 一般认为在T u r n e r 综合征患儿的身高位于正常女性生 长曲线的第5 百分位数以下时，即应开始G H 治疗，可早至2 岁时开始叫J 。 T u r n e r 综合征患儿染色体核型复杂多样，可表现为x 单 体、嵌合型、x 染色体短臂或长臂缺失、x 染色体长臂或短臂 等臂、环状x 染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊 T u r n e r 综合征，但外周血染色体核型分析未发现异常，则有 必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌合体。8 j 。 近年通过分子遗传学研究发现1 ，部分T u

18、 r n e r 综合征 患儿体内可含有Y 染色体或有来源于Y 染色体的片段，具 有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加3 0 ，且 发病风险随年龄的增长而明显增加，生后1 0 年性腺肿瘤的 患病率为3 ，1 5 年为2 0 ，2 5 年为7 5 ，其中2 3 为性腺 母细胞瘤，1 0 为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后 应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿r h G H 治疗应非常慎重。 五、P r a d e r W i l l i 综合征 P r a d e r W i l l i 综合征多由于1 5 q l l - 1 3 父源性缺失、母源 万方数据 4 2 8 主堡

19、L 型苤壹! Q ! ! 堡! 旦箜! ! 鲞筮! 塑g 堑! 呈! i i 坐：地些! ! ! ! ：! 些：! ! ：盟! ：! 性单亲二倍体或s N R P N 、N D N 、M A G E l 2 、M K R N 3 等印记基 因异常所引起的一种综合征。临床主要表现为：婴儿期喂养 困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低 促性腺激素性腺功能减退。 2 0 0 0 年，F D A 批准r h G H 用于儿童P r a d e r W i l l i 综合征 的治疗。P r a d e r W i l l i 综合征患儿生长落后的机制不明，部 分患儿可出现G H 缺乏

20、，I G F l 水平降低，2 4hG H 分泌减少 等。r h G H 治疗前是否行G H 激发试验尚存在争议，但治疗 前应检测血清I G F l 水平，以有助于评价治疗的依从性和敏 感性。关于P r a d e r W i l l i 综合征的起治年龄目前尚未统一， 但普遍认为在肥胖发生前( 通常2 岁左右) 开始r h G H 治疗 是有益的。r h G H 治疗对改善P r a d e r W i l l i 综合征患儿的生 长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在r h G H 治疗的同时，仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治 疗9 I 。 P r a d e r W i

21、l l i 综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥 大、上气道梗阻，重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障 碍而致死。在r h G H 治疗前，尤应注意检查口咽部、监测呼 吸睡眠等相关检查J 。 r h G H 治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性，但特 别肥胖或体重快速增加的患儿，发展成糖尿病的危险性增 加。 严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠 呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用r h G H l 9 1 。 六、N o o n a n 综合征副 N o o n a n 综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合 征。国外患病率1 1 0 0 0 1 2 5 0 0 活产婴，男女

22、发病均等。 主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先 天性心脏病。8 0 N o o n a n 综合征伴有先天性心脏病，以右 心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的 染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及 胛P N lI 、K R A S 、N R A S 、S O S l 、R A F l 、B R A F 、S H O C 2 等。 N o o n a n 综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出 现生长发育迟缓，青春期发育延迟，无青春期生长突增。 N o o n a n 综合征患儿G H I G F l 轴功能报道不一，3 7 4 5 的患儿出现生长

23、激素缺乏，也有患儿出现生长激素神经分泌 功能障碍或生长激素分泌正常。I G F I 水平通常较低， P T P N l1 突变的患儿水平更低。N o o n a n 综合征生长落后机 制不明，可能与S H P 2 负向调控G H R J A K 2 一S T A T5 信号通 路有关，也有研究认为P T P N1 1 功能获得性突变可引起部分 生长激素在受体后水平不敏感。 有报道N o o n a n 综合征患儿经r h G H 治疗后出现心室肥 大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在r h G H 治疗前及治 疗过程中均应注意心脏彩超和一t Y 电图检查。 七、其他 此外，有临床资料显示中枢

24、性性早熟、先天性肾上腺皮 质增生症、先天性甲状腺功能减低症患儿经原发病治疗后， 出现持续生长落后、预测成人身高明显受损( 男孩 1 6 0c m ； 女孩 3c m 年； 生长速率S D S 1 。 长期治疗效果评价指标：成人身高S D S 、成人身高S D S 与r h G H 开始治疗时身高S D S 的差值、成人身高与预测身高 的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。 五、基因重组人生长激素治疗过程中剂量的调整 临床通常根据病种、体重、青春期状态选择初始治疗剂 量。在治疗过程中，r h G H 剂量调整的策略有：根据体重一 调节剂量；根据治疗反应；根据性发育状态；根据生长 预测模型( 目前研

25、究结果不同，尚未有统一的生长预测模 型) ；根据血清I G F l 水平调整剂量H “。 I G F l 水平是评价r h G H 安全性和依从性的主要指标。 研究显示I G F l 水平与短期的身高增加有相关性，但血清 I G F l 是否可作为判定G H 治疗反应的指标还未在长期研究 中得到证实2 。在治疗过程中应维持I G F I 水平在正常范 围内。在依从性较好的情况下，若生长情况不理想，且I G F l 水平较低，可在批准剂量范围内增加r h G H 剂量；在最初治 疗2 年后，若血清I G F l 水平高于正常范围，特别是持续高于 2 5S D S ，可考虑减量或停药。5 1 。同

26、时也应注意，在治疗的最 初6 1 2 个月，依从性好，且治疗剂量合适的情况下，若生长 速率未增加，血清I G F l 水平未增加，通常提示继续r h G H 治 疗是无效的。需进一步评价诊断是否正确，应注意排除生长 激素不敏感综合征或I G F l 缺乏或其受体缺陷等，二者对外 源性生长激素治疗均无反应嵋“。 基因重组人生长激素治疗监测 应用r h G H 治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测 治疗的有效性和安全性。主要监测内容为：生长发育指标、 实验室检查指标、不良反应等。具体监测指标见表2 。 此外，对G H D 患儿还应注意监测肾上腺皮质功能，器质 性生长激素缺乏症患儿应注意复查垂体磁共

27、振。P r a d e r W i l l i 综合征患儿还应注意监测腰围、皮褶厚度、血脂水平、 肝脏B 超等4 o 。 在注重监测治疗效果的同时，整个治疗过程中还应特别 强调安全性的监测。每次随访，均应注意检查是否有不良反 应发生。r h G H 治疗总体不良反应的发生率低于3 ，目前 报道r h G H 治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影 响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可 能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见， 中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道怛。9 “1 。 1 良性颅高压：良性颅高压通常发生在治疗的最初几 个月，6 0 发生在开始

28、治疗6 个月左右，也有2 2 发生在治 疗2 年后。在器质性生长激素缺乏症、T u r n e r 综合征、慢性 4 2 9 肾功能不全患者中发生率较高。主要表现为：头痛、视力变 差、恶心或呕吐等。 表2r h G H 治疗过程中的监测指标及监测频率 监测指标监测频率 生长发育指标 身高、体重、性发育情况 生长速率 身高S D S 实验室检查指标 甲状腺功能 血清I G F l 、I G B P 3 空腹血糖、胰岛素 肝肾功能、肾上腺皮质 功能、H b A l c 等 骨龄 垂体M R I 安全性监测 不良反应 其他 每3 个月 每3 个月 每6 个月一1 年 每3 个月 若治疗过程中生长速率

29、降 低，及时复查 每3 6 个月 每3 个月 若出现空腹血糖受损，及时 行糖耐量试验 每6 1 2 个月或根据病情 每1 2 个月 青春期，必要时可半年复查 G H D 首诊后未即刻用药或 停药后再次用药的患儿，若 间隔1 年以上，需复查头颅 M R I 每3 个月以及每次就诊 根据患儿病情而定 良性颅高压通常是可逆性的，停药或减少剂量后，症状 会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量 的脱水剂或利尿剂等。 2 甲状腺功能低下：r h G H 治疗初数月内甚至治疗1 年 后，部分患儿可出现甲状腺功能低下。 治疗前需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲低，甲状 腺炎。若合并甲状腺功能低下

30、，r h G H 治疗前，需调整甲状 腺功能至正常，再开始r h G H 治疗。在治疗过程中注意监 测，每3 个月复查甲状腺功能，若出现游离三碘甲状腺原氨 酸( F 1 3 ) 、游离甲状腺素( F T 4 ) 水平低于正常，考虑左旋甲状 腺素治疗，并根据血清F T 3 、F F 4 、促甲状腺激素水平进行剂 量调整。 3 糖代谢异常：N C G S 和K I G S 的数据旧”1 表明r h G H 治疗并不增加1 型糖尿病的患病率，但r h G H 长期治疗可降 低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖 受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。 绝大多数患儿在r

31、h G H 治疗中血糖维持在正常范围。 遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史，是糖代 谢异常的高危因素。特别是T u r n e r 综合征、P r a d e r W i l l i 综 合征、小于胎龄儿为发生2 型糖尿病的高危人群，此类患儿 接受r h G H 治疗后发生2 型糖尿病的风险远高于正常人群， 应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进 行r h G H 治疗，并在治疗过程中密切监测患儿糖代谢相 万方数据 虫垡L 型苤查! ! ! ! 生! 旦筮i ! 鲞筮! 翅堕! 里! ! 堕! ：! 竖! Q ! ! ：! ! ! ：! ! ：盟! ：鱼 关指标。 所有患

32、儿在r h G H 治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素； 对筛查异常者进行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿 病；治疗起始阶段每3 个月监测糖代谢指标( 空腹血糖及胰 岛素，必要时餐后2h 血糖及胰岛素、H b A l c 等) 。 4 r h G H 治疗和肿瘤( 新发肿瘤、肿瘤复发、继发肿瘤) ： G H I G F 。为有丝分裂促进剂，除对正常组织有增殖效应外， 还参与多种肿瘤的发生、发展过程，并影响肿瘤的生物学行 为。流行病学研究发现，血清I G F l 水平升高与乳腺癌、前列 腺癌等相关。因此引起人们对r h G H 与肿瘤相关性的担忧。 目前来源于国外几大数据库( N C G S 、

33、K I G S 、O Z G R O W ) 的治疗资料旧8 。3 显示r h G H 治疗不会增加无肿瘤患者新发 恶性肿瘤( 如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤 等) 的发生风险。对肿瘤已治愈者，目前的数据未能表明 r h G H 治疗会增加肿瘤的再发风险。r h G H 治疗也不影响脑 肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。首次肿瘤为白血病和中枢 神经系统肿瘤者，r h G H 治疗发生继发肿瘤的风险增加。但 随着随访时间的延长，因使用r h G H 使继发肿瘤发生风险增 加的程度越来越小，对此尚有必要进行继续监测。 已有资料显示旧”，r h G H 治疗患者中，肿瘤薪发、复发 和继发的发生

34、率在器质性生长激素缺乏症( O G H D ) 较高，其 次是慢性肾功能不全、T u r n e r 综合征。绝大多数肿瘤复发在 最初2 年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2 年内进行 r h G H 治疗，且在给予r h G H 治疗前以及治疗过程中应仔细 监测肿瘤进展或复发迹象。 为规避肿瘤的发生风险，在r h G H 治疗前，所有患儿均 应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。对患肿瘤并正 接受治疗的患儿，禁用r h G H 治疗。有肿瘤既往史的儿童， 综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用r h G H 治疗。无肿 瘤既往史儿童，应了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗 传倾向的肿瘤家族史如

35、消化道肿瘤( 结肠癌) 。如必要可实 验室检查肿瘤相关指标( 如C E A 、C A 2 4 2 、A F P 、B H C G 等) 。 治疗前常规检查头颅M R I ，首诊后未即刻用药的患者， 或停药后再次用药的患者，如果问隔1 年及以上，需复查头 颅M R I 。在治疗过程中严密随访，每3 6 个月复查时，应注 意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。 5 骨骼改变：股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等。 骨骼改变是由于生长过快所致，而非r h G H 的直接不良 反应。 股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲 低、甲旁亢等患者中发生。来源于数据库的资料显示，在器 质性G H D

36、、T u r n e r 综合征应用r h G H 治疗的患者中，股骨头 滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，治疗前对可疑患儿应 进行骨盆x 线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并 严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等【2 “”J 。 特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在T u r n e r 综合征以及 P r a d e r W i l l i 综合征患者中患病率高于一般人群一3 “。因此 对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧 凸发生。若程度较轻，可及时与整形外科合作。 手脚变大多见于T u r n e r 综合征、治疗剂量较大、治疗开 始时间偏晚，已至青春发育期后期

37、的儿童口2 驯，未经治疗的 T u r n e r 综合征患儿躯干、手、脚相对较大，肩及骨盆较宽。 r h G H 治疗过程中，随着身高的增长，手脚相应变大。可能是 T u r n e r 综合征患儿自然病程的表现，也可能与应用大剂量的 r h G H 有关。 6 色素痣：有研究报道应用r h G H 治疗导致色素痣增 加，但随后更多的研究认为r h G H 治疗不会导致色素痣的增 加，不会引起皮肤癌的发病风险增高J 。色素痣的发生与 H M B - 4 5 有关。T u r n e r 综合征患者的色素痣与r h G H 治疗疗 程无关。 7 病死率：近期两项关于病死率的研究结论不同 。”o

38、 。 法国研究发现，接受r h G H 治疗的儿童成年后病死率增加， 特别是接受高剂量r h G H 治疗与死亡率相关 “。骨肿瘤、循 环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加，总 体肿瘤相关的病死率未增加。欧洲国家的相关研究3 6 。则显 示出不同的结果，7 6 的死亡是意外死亡或自杀，未见因肿 瘤或心血管疾病死亡的病例，r h G H 治疗并不增加病死率。 目前的研究不能证实儿童期r h G H 治疗与成年后病死 率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用 r h G H 治疗，长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功 能、心血管疾病等相关指标。 P r a d e r W

39、 i l l i 综合征患者应用r h G H 治疗有出现死亡的 报道，多见于极度肥胖的患者，死亡原因为呼吸系统问题以 及意外等。但因缺乏P r a d e r W i l l i 综合征的自然病死率报 道，目前资料尚未证实与r h G H 治疗有关9 1 7 - 。对于重度肥 胖、不能控制的体重增加、胃食管反流，呼吸道保护作用差、 存在呼吸系统问题，特别是上气道梗阻的P r a d e r W i l l i 综合 征患儿，应慎用r h G H 治疗。 8 其他：文献报道的其他不良反应，如肾上腺皮质功能 不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生，但亦应引起警 惕”- 2 9 。 基因重组人生长

40、激素治疗停药指征 一、生长激素缺乏症 为改善身高，G H D 患儿的r h G H 疗程宜长，可持续至身 高满意或骨骺融合。 过渡期：3 0 一5 0 的G H D 患儿成人后生长激素缺乏 状态仍持续存在，发展为成人G H D 。有r h G H 治疗史的患者 一般需停用r h G H1 3 个月再进行G H 分泌功能评价，但儿 童期有多垂体功能低下、G H 合成遗传缺陷、严重器质性 G H D 可不必再进行G H 功能评价，即可诊断。一旦成人 G H D 诊断确立，为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等， 应继续r h G H 治疗，但治疗剂量较小：男性0 6U d ，女性0 9 U d ，

41、老年患者0 3U d 旧“。 二、特发性矮身材 关于I S S 治疗的停药指征目前有不同观点：治疗达到 万方数据 史堡L 型苤查! ! ! ! 生! 旦箜! ! 鲞箜i 塑垦! 鱼旦鲤堕! ：! 些! ! ! ! ：! ! ! i ! ：盟! ：! 近似成人身高后应停药，即生长速率 1 6 岁，女孩骨龄 1 4 岁。治疗后身高达正常成 人身高范围内( 一2S D S ) 可终止治疗。其他因素影响 疗程，如家长满意度、经济原因等。6 。 三、小于胎龄儿 对r h G H 治疗有效的患儿不主张在用药2 3 年即停药， 因可能出现生长减速而不能改善成年身高。6J 。小于胎龄儿 患儿生长速率 2c m

42、 年，可考虑停药。 四、T u r n e r 综合征 T u r n e r 综合征患儿已获得满意身高或骨龄1 4 岁、生长 速率 一2 5S D S 男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助。5o 。 T u r n e r 综合征如开始应用r h G H 较晚( 9 1 2 岁以上) ， 或者8 岁以上开始治疗的患儿，但身高仍低于正常女性生长 曲线的第5 百分位数，氧雄龙和r h G H 联合应用可更好地促 进生长。8 岁以下T u r n e r 综合征患儿禁用氧雄龙治疗。8 。 国内通常应用氧雄龙 0 0 5m g ( k g d ) 或司坦唑醇 ( s t a n o z o l o

43、l ，康力龙) 0 0 2 5 0 0 5m e , ( k g d ) 可提高生长 速率，不会导致骨龄加速。氧雄龙治疗的过程中，应注意潜 在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝 毒性等。 二、芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素产生，延缓骨龄进程而 有利于身高增长。 有文献口8 3 9 1 报道男性I S S 患儿应用芳香化酶抑制剂后 预测身高增加，但缺乏成年身高资料，长期应用的有效性和 安全性有待证实。目前无证据证实该药可用于女性I S S 治 疗。r h G H 与芳香化酶抑制剂联合应用2 年以上可显著延缓 骨龄进程而增加预测成年身高，但仍需远期随访，目前仍限 于

44、临床研究阶段，不推荐常规应用。 三、促性腺激素释放激素类似物( G n R H a ) 缓释剂 I S S 患儿青春期开始时，若预测身高 一2 0S D S ，可考 虑与G n R H a 合用，G n R H a 和r h G H 联合应用3 年以上可能 有一定价值。但长期应用的有效性和安全性尚有待观察。 4 3 l 目前不推荐常规应用。 对于青春发育( 正常或早发育) 开始时预测身高不足的 矮小儿童，不主张单独应用G n R H a 。单独应用G n R H a 对I S S 男孩和女孩的终身高均影响较小而不肯定。单独应用 G n R H a 治疗可能短期内对骨密度产生负面影响以及因青春

45、期延迟而产生心理发育影响。4 。 结语 严格掌握r h G H 治疗的适应证以及各种适应证的治疗 方案，熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应，才能保证 治疗的有效性及安全性，做到r h G H 临床规范应用。 ( 梁雁整理) 参加本建议审定人员( 以姓氏笔画为序) ：于宝生马华梅 卢忠启叶军巩纯秀刘戈力刘丽杜敏联李辉 李嫔杨艳玲何玺玉辛颖张知新陈志红罗小平 罗飞宏顾学范倪桂臣梁雁梁黎熊丰 参考文献 1 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组对基因重组人 生长激素在临床应用的建议中华儿科杂志，1 9 9 9 ，3 7 ：2 3 4 2 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊 治指南中

46、华儿科杂志，2 0 0 8 ，4 6 ：4 2 8 - 4 3 0 3U SF o o da n d D r u gA d m i n i s t r a t i o n W W W f d a g o v m e d w a t c h S A F E T Y 2 0 0 3 0 3 J u lP I H u m a t r o p eP I p d f 4 W i l s o nT A ，R o s eS R ，C o h e nP ，e ta 】up ( I a t eo f g u i d e l i n e sf o rt h e u s eo fg r o w t hh o r m

47、 o n ei nc h i l d r e n ：t h eL a w s o nW i l k i n sP e d i a t r i c E n d o c r i n o l o g yS o c i e t yD r u ga n dT h e r a p e u t i c sC o m m i t t e e J P e d i a t r 2 0 0 3 1 4 3 ：4 1 5 - 4 2 1 5C o h e nP ，R o g o lA D ，D e a lC L ，e ta 1 C o n s e n s u ss t a t e m e n to nt h e d

48、i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fc h i l d r e nw i t hi d i o p a t h i cs h o r ts t a t u r e ：a s u m m a r yo ft h eG r o w t hH o r u l o n e R e s e a r c hS o c i e t y ，t h eL a w s o n W i l k i n sP e d i a t r i cE n d o c r i n eS o c i e t y ，a n dt h eE u r o p e a nS o c i e t

49、 yf o r P a e d i a t r i c E n d o c r i n o l o g yW o r k s h o p JC l i n E n d o c r i n o lM e t a b ， 2 0 0 8 ，9 3 ：4 2 1 0 - 4 2 1 7 f6 C l a y t o nPE ，C i a n f a r a n iS ，C z e r u i c h o wP ，e ta 1 M a n a g e m e n to ft h e c h i l db o r ns m a l lf o r g e s t a t i o n a la g et h r o u g h t oa d u l t h o o d ：a c o n s e n s u ss t a t e m e n to ft h ei n t e r n a t i o n a ls o c i e t i e so fP e d i a t r i c E n d o c r i n o l o g ya n dt h eG r o w t hH o r u l o n eR e s e a r c hS o c i e t y JC l i n E n d o c r i n o