SHB-1000型三维运动混合机清洁验证方案(18页).doc

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1、-SHB-1000型三维运动混合机清洁验证方案-第 14 页SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案(阿莫西林克拉维酸干混悬剂)辅仁药业集团有限公司验证/确认方案审批表起草:起草部门签 名日 期年 月 日审核:审核部门签 名日 期质量管理部年 月 日技术部年 月 日批准:批 准 人签 名日 期质量受权人年 月 日目 录1、概述12、验证目的13、验证组织、职责、及时间安排13.1验证职责13.2验证时间安排14、验证适用范围15、风险评价25.1评估方法25.2风险评估表36、验证前确认66.1相关文件的确认66.2人员培训的确认66.3 主要检测仪器确认77、清洁剂的确认方案78、取样部位

2、确定78.1取样部位确定的原则78.2确定取样部位89、残留物限度中的目标物选择810、清洁方法及折装顺序预定方案910.1设备外表面910.2设备内表面910.3折装顺序911、验证项目及批次911.1外观检查911.2微生物限度检测1011.4清洁剂（0.5%NaOH溶液）残留量检测1312、偏差处理1313、验证评价与结论1413.1验证结果分析1413.2验证存在问题及建议14对本次验证得出的结论。1514、再验证周期1515、验证合格证书1516、附件151、概述为防止因设备清洁不彻底而导致的污染、交叉污染，故每次生产结束后/更换品种要按照设备的清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。生

3、产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染物等。清洁后的评估项目包括外观检查、微生物限度检查、最终清洁水样检测、活性物质残留量、清洁剂残留量等，如果清洁消毒后各评估项目均达到预先设定的可接受标准，则说明按该清洁程序的清洁消毒效果符合工艺要求。2、验证目的证明青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机所使用的清洗程序能够有效地除去残留物，达到预先确定的限度，从而避免污染、交叉污染的产生，有效地保证药品质量。3、验证组织、职责、及时间安排3.1验证职责部 门职 责备 注生产管理部负责该方

4、案组织工作。青霉素类口服固体制剂车间负责该方案的具体实施，根据验证结果填写验证报告。质量管理部负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析。质量控制中心负责取样及对样品的检验。公用工程部负责生产设备及公用设施的正常运行，保证验证顺利实施。GMP管理办负责验证方案、报告起草工作。3.2验证时间安排2013年 月 日至 月 日进行方案培训，进行技术准备。2013年 月 日至 月 日进行方案实施。2013年 月 日至 月 日形成验证报告。4、验证适用范围本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机清洗的验证。5、风险评价5.1评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技

5、术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。5.1.1风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。5.1.2风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。5.1.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）严重程度（S）的评定等级表（表一）等级分值严重程度低1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。中2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于

6、成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。高3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。5.1.3.2发生的可能性的评定等级表（P）发生的可能性的评定等级表（P）（表二）等级分值发生的可能性低1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。中2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。高3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。5.1.3.3可探测性的评定等级表（D）可探测性的评定等级表（D）（表三）等级分值发生的可能性低1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止中2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发

7、现或防止高3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5.1.3.4风险优先数量等级判定RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity(严重程度)Possibility(发生的可能性)Detection(可探测性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN8时为低风险，可改进；8RPN12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；12时为高风险。 风险优先数量等级评定表（表四） 测量范围RPN：风险优先数量等级判定严重性发生的可能性可探测性8低8RPN12中12高5.2风险评

8、估表对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表序号项目潜在的失效模式可能导致的后果PSDRPN值风险等级现有的控制措施1人员操作人员未经培训或培训不到位。清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。2316低加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。操作人员不按SOP清洁。2316低取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。2316低检验人员不按SOP检验。2316低2设备设备选型不合适，结构复杂，死角多。不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。2316低前期介入了设备选型工作，做好设备与确认。接触辅料的设备表面不光滑

9、，有吸附性，材质不符合要求。2316低3物料活性成分难清洁。残留超标，微生物污染。1326低无辅料难清洁1326低无清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。1339低清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。消毒剂选用不合适不能有效消毒，导致残留物超标。23318高无消毒剂残留超标。1326低SOP中规定直接接触药品使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。消毒剂残留无法检测。1326低4方法与标准设备使用后待清洁时间太长。清洁难度增加，微生物污染。1313低设备使用后当班必须立即清洁完毕。设备清洁后存放时间太长。二次污染，微生物超标。23

10、318高清洁后在规定时间内使用，超出清洁有效期的则重新清洁。清洁部件拆卸不规范。不能确保清洁效果23212低SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。消毒方法不合适消毒剂残留无法检测。23212低SOP中规定不接触药品的设备表面用消毒后再用纯化水擦拭。清洁合格标准制定不合适。物料残留超标。23212低制定合理的清洁合格标准。微生物限度超标。23212中设备清洁后未干燥微生物限度超标。2316低SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。清洁工具选择不合适1、不能有效清洁；2、不符合GMP要求，造成二次污染。23212低1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁

11、工具。未选择最难清洁的部位取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。23212中从最难清洁的地方取样检测。取样方法未经验证。供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。33327高验证现行的取样方法。残留物检验方法及合格标准不合理。目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。2228低设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。微生物检验方法不合理。检验结果合格，但实际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。33327高设计合理的微生物检验方法。5环境空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。空气洁净度不合格，微生物污染。

12、1326低1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合格；2、加强对以上系统的日常监控。6、验证前确认目的：提供合法文件来证明三维运动混合机是在可靠的前提下进行的，排除其他影响因素对三维运动混合机验证的影响，从而保证本验证的可靠性。6.1相关文件的确认列出本设备验证涉及的所有相关文件（设备相关操作、维护保养、清洁的标准操作规程），核对是否是现行批准的文件或已制定草案，并已正确签发。见下表：文件名称文件编号检查人复核人SHB-1000三维运动混合机清洁、消毒标准操作规程清洁工具的使用和清洁消毒操作规程清洁剂配制、贮存、发放操作规程SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案设备清洁擦拭取样回收率验证方案

13、6.2人员培训的确认列出参加生产本次验证的所有人员的名单，查阅培训、考核及岗位授权档案等情况，确认本次验证的人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。培训考核确认表组织部门授课人签名培训时间培训地点培训方式培训内容GMP及药品管理法、安全防护规程、微生物基础知识及微生物防染的防范、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出无菌生产区更衣操作、*小容量注射剂生产过程质量控制规程、各岗位标准操作规程、*小容量注射剂工艺验证方案等考核时间考核地点考核方式培训考核参加人员部门培训考核结果备注合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格评价人：

14、日期：6.3 主要检测仪器确认列出本次验证所需的检测仪器，检查这些仪器是否已按要求经过校验或检定。结果见下表：序号仪器仪表名称规格型号安装位置校验情况1生化培养箱质检中心2霉菌培养箱质检中心3高效液相色谱仪质检中心评定结论：检查人/日期 复核人/日期7、清洁剂的确认方案清洁剂的选择以无毒、无害、无残留、对设备无影响等为标准，一般应选用纯化水、乙醇或成分单一、易测的清洁剂做为最初洗和终洗用清洁剂，本设备为生产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂时使用，由于阿莫西林在水中溶解度较小，在碱液中易溶解，参考文献，故选用0.5%NaOH溶液作为中间洗剂用清洁剂。8、取样部位确定8.1取样部位确定的原则8.1.1设

15、备表面必须与原料药或辅料直接接触；8.1.2 接触时间包含整个工序的生产周期；8.1.3 不易清洗的部位；8.2确定取样部位根据SHB-1000三维运动混合机的特点，确定料筒内壁、出料口是清洁取样的部位。9、残留物限度中的目标物选择9.1 清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表现为不同的难易程度；9.2 溶解性，API在清洗溶剂中的溶解性大小；9.3颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁；9.4适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。9.5对以上前三个标准分别打分，分值分别为1分-3分，三个标准的的分相乘获得的最大数值的产品即为要验证目标物

16、。溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准分值溶解度清洁难易程度颜色和味道1分极易溶解易清洁无2分易溶较难清洁较浅3分溶解难清洁较深产品组分、物理性状及分值评定品名成分组成水中溶解度颜色味道清洁难易程度分值评定颜色味道溶解度颜色味道清洁难易程度阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂阿莫西林微溶白色或类白色结晶性粉末微苦较难清洁322克拉维酸钾极易溶解白色或微黄色结晶性粉末微臭易清洁121蔗糖易溶白色的结晶性颗粒或粉末无臭，味微甜易清洁211羟丙甲纤维素易溶白色的粉末无嗅无味易清洁211苹果香精溶于水(0.2%)淡黄色易挥发透明液体呈苹果香味易清洁121综上所述，选择阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中的阿莫西林

17、作为残留物限度检测的目标物。10、清洁方法及折装顺序预定方案10.1设备外表面用纯化水擦拭，然后用0.5%NaOH溶液擦洗，再用纯化水擦洗除去残留NaOH。10.2设备内表面在混合机内加入100-200L的纯化水，打开混合机运行10分钟，将纯化水排出，然后加入5L 0.5%NaOH溶液，打开混合机，运行10分钟后排出，再用纯化水100L冲洗，冲洗两次，每次10分钟。10.3折装顺序生产结束后，将上料口密封盖折下，按设备内表面清洗方法进行清洗，更换上清洗用密封盖，启动清洗程序对设备进行清洗。11、验证项目及批次按上述清洁方法清洁后，采用目测、棉签擦拭法、最终淋洗水法进行外现检查、活性残留限度、微

18、生物限度、清洁剂残留及酸碱度的检测，连续3批次验证确认。11.1外观检查11.1.1取样：清洁结束后，在确定清洁后取样部位用洁净白绸布擦拭取样。11.1.2检验方法：目视检查法11.1.3可接受标准：目视检查SHB-1000三维运动混合机料筒内壁、出料口及各零部件内外表面可视部分均应表面光洁无残留物，无污迹；用洁净白绸布擦拭后无污迹。11.1.4设备清洁验证外观检查情况见下表：批号取样部位检验方法外观检查检测时间可接受标准：目视检查机体及各零部件内外表面可视部分均应无残留，无污迹；用洁净白丝光抹布擦拭后无污迹。检测结果料筒内壁目视出料口料筒内壁目视出料口料筒内壁目视出料口结 论：检测人： 复核

19、人： 日期：11.2微生物限度检测 11.2.1取样：取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、注射用水。用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100cm2（25cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。图1：擦拭取样示意图另取未取样的棉签为空白对照。11.2.2检验方法：菌落计数法11.2.3可接受标准：50CFU/25cm211.2.4设备清洁验证微生物限度检测情况见下表：批号取样部位取样方法微生物限度检查检测时间可接受标准：50CFU/25

20、cm2检测结果料筒内壁棉 签取样法出料口料筒内壁棉 签取样法出料口料筒内壁棉 签取样法出料口结 论：检测人： 复核人： 日期：11.3活性物质残留检测11.3.1取样：取样方法为棉签擦拭取样（同微生物检测中的取样方法）。11.3.2最低日治疗剂量的1/1000（安全系数）残留限度计算产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量阿莫西林克拉维酸甲干混悬剂阿莫西林12.5%250mg500mg200托西酸舒他西林胶囊托西酸舒他西林%mgmg清洗前产品阿莫西林克拉维酸钾，清洗后产品托西酸舒他西林.清洗后产品阿莫西林残留限度计算如下：L1/1000=MTDa/1000Nb/MDDb

21、Sb = mg 每个棉签的残留限度 = L1/1000100/ Sa+b = g/100cm2MTDa 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分Nb 清洗后产品的批量MDDb清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分Sb 清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）Sa+b 产品之间共用面积为10000 cm211.3.3活性浓度限度以1010-6（10ppm）计算 下批产品的生产批量B为50kg 安全因子F=10 每批残留总量=B1010-6=50 kg1010-6=500mg 表面残留物限度L =每批残留总量/Sa+b=500mg/ 10000= 0.05mg/ cm2= 5mg/100 cm2

22、表面残留限L=5 mg/100 cm2/10=500g/100 cm211.3.4经计算最低日治疗剂量的1/1000浓度限度计算1010-6，应采用浓度限度计算，即在100cm2取样面积内，棉签擦拭后检验出阿莫西林残留量小于500g，则可认为按三维运动混合机清洁消毒操作规程操作达到设备的清洗要求。11.3.5检验方法验证根据中国药典2010版401页，参照高效液相色谱法（附录V D）阿莫西林含量测定法测定。11.3.6活性物质残留检测情况见下表批号取样部位取样方法活性物质残留检测检测时间可接受标准：159.16g /cm2检测结果料筒内壁棉签取样法出料口料筒内壁棉签取样法出料口料筒内壁棉签取样

23、法出料口结 论：检测人： 复核人： 日期：11.4清洁剂（0.5%NaOH溶液）残留量检测11.4.1取样方法：最终淋洗水取样法11.4.2检测方法及标准：取最终淋洗水适量，依中国药典2010版二部纯化水标准为依据。11.4.3检测项目：酸碱度、电导率11.4.4检测结果见下表：批号取样部位取样方法清洁剂残留检测检测时间可接受标准：中国药典2010版二部纯化水标准酸碱度电导率出料口林洗水出料口林洗水出料口林洗水结 论：检测人： 复核人： 日期：12、偏差处理12.1目的：记录在整个方案执行过程中所发生的偏差。12.2方法：12.2.1记录每个测试项中发生的偏差，编制偏差报告表。12.2.2制定

24、偏差纠正措施及结果12.2.3处理结果应达到预期效果，并经过批准。12.3可接受标准每个测试项中发生的偏差都得到了处理，并经过批准。12.4数据收集及附件：验证阶段偏差调查报告编号：. 偏差编号：方案名称：方案编号：发生日期：方案要求：偏差的描述： 影响评估：偏差原因纠正措施：预防措施：结论：公司意见：批准人/日期：相关公司意见：批准人/日期：QA意见：批准人/日期： 公司意见： 批准人/日期：13、验证评价与结论13.1验证结果分析对本次验证的结果进行统计分析。评价人: 年 月 日13.2验证存在问题及建议将本次验证中存在的问题进行总结和分析，提出合理化的改进行建议。评价人: 年 月 日13.3验证结论对本次验证得出的结论。评价人: 年 月 日14、再验证周期正常生产情况下每两年进行再验证，有效期至 年 月 日。发生重大变更或严重偏差，应及时采取措施并进行验证；验证状态出现较大偏移或出现不良趋势时，应组织分析，采取措施，需要时进行验证。15、验证合格证书16、附件