临床药物治疗学恶性肿瘤的药物治疗.ppt

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1、第十八章（第五讲）恶性肿瘤的药物治疗,前 言 肿瘤药物治疗概述 肺癌 胃癌,前 言,肿瘤简介,肿瘤概念,是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 常表现为局部肿块。,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor) 希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀） 分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）,癌症(Cancer) 均为恶性肿瘤。Cancer 一词来源于拉丁语Hippocrates ,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹 上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移 间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白

2、血病(leukemia) 死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,恶性肿瘤的主要特点： 无法控制的细胞生长（接触抑制失效） 局部组织侵润 远程转移,肿瘤外形和生长方式图,恶性肿瘤的病因学,致癌因素 化学致癌 物理致癌 病毒致癌 遗传因素 肿瘤多阶段发生模型 遗传综合征与肿瘤 白血球减少症的Fancon综合症 隐性遗传病 是白血病诱发率很高的一种血液病 除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。,临床表现 不同种类，表现迥异 诊断 手段繁多，但基础

3、仍是医生的临床查体所见,恶性肿瘤治疗的形式,手术治疗 放射治疗（放疗） 化学治疗（化疗） 辅助化疗（术后） 新辅助化疗（术前） 免疫治疗（生物治疗） 姑息化疗（palliative） 基因治疗 联合治疗（combined）,局部疗法,系统疗法 局部疗法,恶性肿瘤药物治疗简史,1865年，Lissauer亚砷酸盐白血病 1941年，耶鲁大学Goodman 本品仅有少数与蛋白质结合，能被胞苷脱氨酸在肝脏、肾、血液和其他组织中快速、完全的代谢，只有不到10%的原药与代谢物从尿中排泄；它的总清除率为29.292.2L/(h.m2)与性别、年龄有关（个体差异为52.2%）。,注意事项： 对本药过敏的患者

4、禁用。孕妇及哺乳期妇女避免使用。肝、肾功能损害的患者应慎用。与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性，需密切观察，包括实验室的监测。本品可引起轻度困倦，患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器。,适 应 证： 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。 用法用量： 成人使用本品推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30min，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次，依据患者的毒性反应相应减少剂量。65岁以上的高龄患者也能对品很好耐受，不需要调整剂量。,不良反应: 血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细

5、胞降低和血小板减少。胃肠道；约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20%的患者需要药物治疗。 肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。过敏：约25%的患者出现皮诊，10%的患者出现瘙痒，少于1%患者可发生支气管痉挛。其他：约20%的患者有类似于流感的表现；水肿/周围性水肿的发生率约30%；脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13%，10%，8%，7%和6%。,制剂： 粉针剂：200mg/瓶，lg/瓶,胞嘧啶类,3、甲氨蝶呤:Methotrexate,氨甲蝶呤，MTX 分子式：C20H22N8O5 分

6、子量：454.45 化学名：L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基甲基甲氨基苯甲酰基)谷氨酸。 性 状:橙黄色结晶性粉末，几不溶于水，溶于稀盐 酸，易溶于稀碱溶液。 结构式：,药理作用: 四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细

7、胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。,药代动力学： 用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时5小时血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.5小时1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约4090%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T EQ 1/2为1小时；T1/2为二室型：初期为23小时；终末期为810小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差

8、别极大，老年患者更甚。,适应症： 1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病； 2、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌； 3、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤； 4、高剂量用于骨肉病，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。,用法用量： 注射液： 1、本品用注射用水2毫升溶解，可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射； 2、用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次1030mg，每周12 次；儿童每日2030mg/m2，每周一次，或视骨髓情况而定。 3、用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：

9、每日1020mg ， 亦可溶于 5%或10%的葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，510次 为一疗程。总量80mg100mg。 4、用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常 用于512mg，最大不12mg，一日1次，5天为一疗程。用于 预防脑膜白血病时，每日1015mg，一日1次，每隔68周一次。 5、用于实体瘤 (1)静脉一般20mg/m2/次； (2)亦可介入治疗； (3)高剂量并叶酸治疗某些肿瘤，方案根据肿瘤由医师判定，如骨肉瘤等。 片剂： 口服成人一次510mg，一日1次，每周12次，一疗程安全量50 100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次1520

10、mg/m2，每周 一次。,不良反应： 1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等； 2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等增高； 3、大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症； 4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化； 5、骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血； 6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹、后者有时为对本品的过敏反

11、应； 7、在白细胞低下时可并发感染； 8、鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。,禁忌症： 已知对本品高度过敏的患者禁用。 注意事项： 1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险； 2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是长期应用较大剂量后。但一般多不严重，有时呈不可逆性； 3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心肺肝肾功能不全时，禁用本品，周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用； 4、有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨喋呤疗法，

12、未准备好解救药四氢叶酸钙（CF），未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨喋呤疗法； 5、大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，太慢易增加肾脏毒性。大剂量注射本品26小时后，可肌肉注射甲酰四氢叶酸钙36mg，每6小时1次，注射14次，可减轻或预防副作用。,药物相互作用： （1）乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性； （2）由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； （3）本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其

13、他抗凝药慎同用； （4）与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； （5）口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； （6）与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； （7）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； （8）与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品均可产生拮抗作用，如先用本品，46小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则

14、可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。,规格： 注射液：5mg 片 剂：2.5mg 贮藏： 遮光、密闭，在阴凉处保存,抗叶酸化合物,（三）、抗癌抗生素,蒽环类 多柔比星 柔红霉素 米托蒽醌：副作用较少 其他 丝裂霉素 博来霉素,1.多柔比星：阿霉素、羟柔红霉素、羟正定霉素 Doxorubicin 分子式：C27H29NO11HCI 分子量：579.99。 性 状：为橙红色疏松块状物或粉末，易溶于水，能与葡 萄糖氯化钠输液配伍 ；也能与某些抗肿瘤药物合并应用。 化学名：10-(3-氨基

15、-2，3，6，-三去氧-L来苏已吡喃 基)-氧-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8(羟乙酰基)-1- 甲氧基-5，12-萘二酮的盐酸盐。 结构式：,2.丝裂霉素:自力霉素， Mitomycin，MMC 分子式：C15H18N4O5 分子量：334.34 性 状:为深紫色结晶性粉末，无臭，在酸、碱及日光下均不稳定。微溶于水。其水溶液在pH为69时较稳定。 化学名：5氨基3氨基甲酰氧甲基2甲氧基2，3二氢4，7吲哚醌骈（1，2）吡咯烷骈（9，10）氮丙啶。 结构式：,药理作用： 从结构上看具有苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基三种有效基团。在细胞内通过还原酶活化后，起作用，可使DNA解聚，同时

16、阻断DNA的复制。高浓度时对RNA和蛋白质的合成亦有抑制作用。本品分子上的烷化基因可与DNA链中鸟嘌呤N7结合，形成链间交叉连结，它亦可与胞嘧啶碱基结合，与其它碱基的结合较少；主要作用于晚G1期和早S期。在酸性和乏氧条件下也有作用。耐药主要由细胞膜通透性降低，以致细胞内浓度下降；降解加快和所谓的突变-选择机制。 药代动力学： 本品主要在肝脏中生物转化，不能通过血脑屏障。T1/2分别为510分钟及50分钟，主要通过肾脏排泄。,适应症： 主要适用于胃癌、肺癌、乳腺癌，也适用于肝癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌及癌性腔内积液。 用法用量： 1. 静脉注射：每次68mg，以氯化钠注射液溶解后静脉注

17、射，每周一次。也可1020mg一次，每68周重复治疗。 2. 动脉注射：剂量与静脉注射同。 3. 腔内注射：每次68mg。 4. 联合化疗：FAM（氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素）主要用于胃肠道肿瘤。,不良反应： 1. 骨髓抑制是最严重的毒性，可致白细胞及血小板减少，白细胞减少常发生于用药后2842日，一般在4256日恢复。 2. 恶心、呕吐发生于给药后12小时，呕吐在34内停止，而恶心可持续23日。 3. 对局部组织有较强的刺激性，若药液漏出血管外，可引起局部疼痛、坏死和溃疡。 4. 少见的副作用有间质性肺炎、不可逆的肾功能衰竭等。 5. 心脏：本品与阿霉素同时应用可增加心脏毒性，建议阿霉素总量

18、限制在按体表面积450mg/m2以下。,注意事项： 丝裂霉素应在有经验的肿瘤化疗医师指导下使用。 1. 用药期间应密切随访血常规及血小板、血尿素氮、肌酐。 2. 在应用丝裂霉素后数月仍应随访血常规及肾功能，特别是接受总量大于60mg的患者，易发生溶血性贫血。 3. 长期应用抑制卵巢及睾丸功能，造成闭经和精子缺乏。 4. 本品局部刺激严重，若药液漏出血管外，可致局部红肿疼痛，以致坏死溃疡。 5. 丝裂霉素一般经静脉给药，也可经动脉注射或腔内注射给药，但不可作肌肉或皮下注射。 6. 应避免注射于静脉外，如静脉注射时有烧灼感或刺痛，应立即停止注射。 7. 由于丝裂霉素有延迟性及累积性骨髓抑制，一般较

19、大剂量应用时两疗程之间间隔应超过6周。 8. 静注时药液漏至血管外应立即停止注射，以1普鲁卡因注射液局封。,禁忌： 1. 水痘或带状疱疹患者禁用。 2. 用药期间禁用活病毒疫苗接种和避免口服脊髓灰质炎疫苗。 3. 孕妇及哺乳期妇女禁用。 孕妇及哺乳期妇女用药： 本品在动物实验中有致癌及致畸性，在妊娠初期的3个月应避免应用，哺乳期不应用丝裂霉素。 老年患者用药： 老年患者常有肾功能损害，丝裂霉素应慎用。 药物相互作用： 丝裂霉素与阿霉素同时应用可增加心脏毒性，建议阿霉 素的总量限制在按体表面积450mg/m2以下。,规格：粉针 （1）2mg （2）10mg 贮藏： 遮光，密闭保存。,（四）、植物

20、碱,长春碱类 长春新碱、长春碱、长春瑞滨 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 紫杉醇类 紫杉醇、紫杉特尔 托泊替康、伊立替康,1、长春新碱： Vincristine 分子式：C46H56NO10 分子量：923.04 性 状：本品为白色或类白色的疏松状或无定形固体，有引湿性，遇光或热易变黄。 结构式：,药理作用： 长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广。

21、除对长春花碱敏感的瘤株有效外，对小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。长春新碱、长春花碱和长春地辛三者间无交叉耐药现象，长春新碱神经毒性在三者中最强。,药代动力学： 静注长春新碱后迅速分布于各组织，神经细胞内浓度较高，很少透过血脑屏障，脑脊液浓度是血浆浓度的130120。蛋白结合率75。在成人，t12小于5分钟，t12为50155分钟，末梢消除相t12长达85小时。在肝内代谢，在胆汁中浓度最高，主要随胆汁排出，粪便排泄70，尿中排泄516。长春新碱能选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。,适应症： 急性白血病，尤其是儿童急性白

22、血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。 恶性淋巴瘤。 生殖细胞肿瘤。 小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 用法用量： 成人剂量12mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75gkg或2.0mg/m2, 每周1次静脉注射或冲入。联合化疗是连用2周为一周期。,不良反应： 剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。

23、神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。 骨髓抑制和消化道反应较轻。 有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。 可见脱发，偶见血压的改变。,注意事项： 仅用于静脉注射，漏于皮下可导致组织坏死、蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏，应立即停止输液，并予相应处理（参考氮芥外漏的处理）。 防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，以后应用地塞米松眼膏保护）。 冲入静脉时避免日光直接照射。 肝功能异常时减量使用。,药物相互作用： 1吡咯系列抗真菌剂（伊曲康唑），增加肌肉神经系统的副作用。如发现有副作用，应进行减量、暂停或停药

24、等适当处理。伊曲康唑有阻碍肝细胞色素P-450 3A的作用，长春新碱通过肝细胞染色素P-450 3A代谢，合用可使长春新碱代谢受抑制。 2与苯妥英钠合用，降低苯妥英钠吸收，或使代谢亢进。 3与含铂的抗亚、恶性肿瘤剂合用，可能增强第8对脑神经障碍。 4与L-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。为将毒性控制到最小，可将硫酸长春新碱在L-天冬酰胺酶给药前12-24小时以前使用。,规格： 粉针剂 ， 1mg 贮藏： 遮光，密闭，在冷处保存。,长春碱类,1、长春碱: Vinblastine 分子式：C46H58N4O9H2SO4 分子量：909.06 性状：白色或类白色的疏松状或无定形固体

25、，有引 湿性，遇光或热易变黄 结构式：,药理毒理： 长春碱为夹竹桃科植物长春花中提取的一种有抗癌活性的生物碱。主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受抑制，亦可抑制RNA合成。长春碱抗瘤谱较广，在0.050.1mg/kg剂量时对小鼠L1210白血病、艾氏腹水癌、S180、C3H小鼠自发性及转移性乳腺癌等均有明显抗肿瘤活性，对移植于地鼠颊囊中的绒癌细胞的生长亦有抑制作用。,药代动力学： 口服吸收差，需静脉给药。静注长春碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75。血将药物的清除呈双向型，t12为4.

26、5分钟，t12为190分钟，末梢消除相t12为24小时左右。在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33随粪便排出，其中主要为代谢物，21以原型随尿排出。,适应证： 主要用于实体瘤的治疗。对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞瘤及单核细胞白血病也有一定疗效。 霍其金病及恶性淋巴瘤，亦可用于治疗绒毛膜上皮癌与乳腺癌。 用法用量： 静脉注射，成人10mg（或6mg/m2）/次，用生理盐水溶解，1次/周，一个疗程总量60mg80mg(或10mg/m2)。小儿按体重每次0.1mg0.15mg/kg，1次/周。,不良反应： 1、血液学毒性：为剂量限制性毒性，

27、骨髓抑制作用强于长春新碱，停药后迅速恢复。2、消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。3、周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等。4、局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。5、其他：少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛等。,注意事项： 静脉注射，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理（参考氮芥外漏的处理），否则可发生局部组织坏死。 规格： 粉针剂 ，10mg 贮藏： 遮光，密闭，在冷处保存。,长春碱类,1、长春瑞滨： 诺维本、异长春花碱、 vinorelbineditartrate 、 navelbine

28、 分子式：C45H54N4O8 分子量: 778.93 性 状：本品为微黄色粉，5溶于水，需避光4c低温保存 结构式：,药理毒理： 本药属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。,适 应 症： 非小细胞肺癌、转移性乳腺癌。 用法用量： 静脉冲入：30mgm2（低于20mgm2时疗效下降或无效），1次周。药物必须溶于125ml等渗盐水中，并于1520分钟内静脉输入。输液后，沿此静脉再输入250ml

29、等渗盐水冲洗。联合用药：(1)非小细胞肺癌：NVB：30mg（m2周），PDD（顺氯氨铂）：120mgm2，第1、29日，每6周重复1次（采用大剂量PDD治疗时，必须给予水化）；或NVB：30mg（m2mfk ），PDD：80mgm2，第1日，每3周重复1次，病情进展或毒性出现则停药。(2)转移性乳腺癌：NVB：25mgm2，每1、8日，ADM（阿霉素）：50mgm2，第1日，治疗持续时间一般为9周（以下超过阿霉素最大耐受量为宜）。,不良反应： 粒细胞减少，中度贫血。周围神经毒性反应：一般仅限于深腱反射降低，偶见麻木和感觉异常，长期用药可出现下肢无力。便秘，麻痹性肠梗阻罕见。偶见恶心和呕吐。呼

30、吸困难或支气管痉挛。可在注药后数分钟或数小时内发生。可有进行性中度脱发，下颌痛，局部静脉炎。 相互作用： 勿用碱性溶液稀释，以免引起沉淀。,用药须知：本注射液必须先用生理盐水稀释至50 mL，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500 mL生理盐水冲洗静脉。必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。如药物不慎进入眼睛应立即用大量清水或等渗液冲洗。,注意事项： 严重肝功能障碍者，妊娠与哺乳妇女禁用。用药期间应密切观察血象变化，每次用药前均应检测血红蛋白、白细胞和粒细胞计数。当粒细胞少于2000/mm3

31、时，需等到正常后再用本药。肝功能不全者应减量，肾功能不全者慎用。避免与肝脏放射治疗同时应用。,制剂： 针剂：10mg1ml、50mg5ml,长春碱类,2、依托泊苷：鬼臼乙叉甙，足叶乙甙，VP-16， Etoposide 分子式：C29H32O13 分子量：588.57 化学名：4-去甲基表鬼臼毒素-D-乙叉吡喃葡萄糖甙 性 状：灰白色粉状结晶，易溶于水。 结构式：,药理毒理： 本品为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶II，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间

32、，可能提高抗肿瘤活性。 药代动力学： 本品口服吸收后，在0.54小时达到血药浓度峰值,生物利用度为50%,主要分布于胆汁,腹水,尿液,胸水和肺组织中,很少进入脑脊液。主要以原形和代谢产物从尿中排泄。 给人静脉注射本品后，t1/2为1.40.4小时，t1/2为5.71.8小时，7490的药物与血白蛋白结合，主要经由尿中排除，72小时内排出45，其中15为代谢物，仅1516由粪中排出。,适应症： 主要用于治疗小细胞肺癌,恶性淋巴瘤，恶性生殖细胞瘤，白血病，对神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌,胃癌和食管癌等有一定疗效。 用法用量： 单用每日60100mg/m2，连用10日，每34周重复

33、。联合化疗50mg/m2/天，连用3或5天。,不良反应： 主要为血液学和消化道毒性，与静脉制剂比较，呕吐发生率较低。极少数可发生严重过敏反应，应重视。 禁忌症： 对本品过敏者，孕妇及哺乳妇女禁用。 注意事项： 骨髓抑制较明显（最低值2周，3周时可恢复），消化道反应，脱发，位置性低血压（快速滴注时）。注射于血管处可引起局部刺激。 本品在5葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。 用药期间应定期检查病人的血象。肝功能障碍者慎用。 孕妇及哺乳期妇女用药： 禁用。,制剂： 注射液：每支50mg；100mg。 胶囊：每胶囊50mg；100mg。 贮法：避光保存。,2、替尼泊苷: 威猛， Teniposide

34、，VM-26 分子式：C32H32O13S 分子量：656.66 性 状:本药为中性亲脂性物质，几乎不溶于水，必须溶于 有机溶媒使用。 化学名：4-去甲基表鬼臼毒素-b-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄 糖甙 结构式：,药理毒理: 本品为周期特异性细胞毒药物，抑制拓扑异构酶II，引起DNA断裂，阻断有丝分裂于细胞周期S期和G2期。对实验性鼠肿瘤，替尼泊甙在其体内具有较广谱的抗肿瘤活性。体外和体内研究显示与依托泊甙具有完全交叉耐药性。 药代动力学: 在一定剂量范围内，替尼泊甙药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1相清除，分布相半衰期约1小时。在体内与蛋白的结合率高。替尼泊甙

35、能通过血脑屏障，在脑脊液的浓度低于血药浓度。药物的肾脏清除率仅占总清除率的10%。替尼泊甙清除半衰期约为620小时。,适应症: 本品适用治疗恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，中枢神经系统恶性肿瘤如神经母细胞瘤，胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤，膀胱癌及神经母细胞瘤等。 用法用量: 单药治疗每次60mg/m2，加生理盐水500ml，静滴30分钟以上，每日1次，连用5日。3周重复。联合用药常用量为每日60mg加生理盐水500ml静滴，一般连用3日。老年及骨髓功能欠佳、多次化疗患者酌情减量。,不良反应: （1）骨髓毒性为剂量限制毒性，用药714日后常见白细胞和血小板降低。 （2）胃肠道反应：恶心呕吐是最常见

36、的消化道不良反应，但通常是轻度和中度的。 （3）脱发也较常见。 （4）低血压：快速输注时会发生一过性的低血压。 （5）过敏反应：可发生急性过敏反应：寒战，发热，心动过速，支气管痉挛，呼吸困难，低血压，潮红，出汗，水肿，高血压和荨麻疹。 （6）其他：口腔炎，头痛和精神障碍罕见。,注意事项： （1）肝肾功能异常或肿瘤侵犯骨髓者慎用。 （2）应定期检查血象，如白细胞低于3.5109/l或血小板低于75109/l，应推迟使用，直到骨髓功能恢复正常。 （3）应注意保证输注本品进入静脉，以免输注于静脉外造成组织坏死和血栓性静脉炎。 （4）本品应缓慢静滴，最初3060分钟，应仔细监测生命特征，以免发生低血压

37、情况。,3、紫杉醇：泰素，TAXOL，紫素，特素， Paclitaxel 分子式：C47H51NO14分子量：853.92 化学名：5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 结构式：,药理作用： 微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动，细胞形成的调控，激素分泌，细胞膜上受体的固定等具有重要地位。微管蛋白是微管的组成基础很多植物药对微管蛋白有选择性作用，例如长春花碱类主要与微管蛋白的特定部位结合，从而使微管蛋白不能聚合形成微管，导致纺锤体破坏和细胞死亡。紫杉类

38、也作用于微管微管蛋白系统，但机制不同。目前进入临床的两种紫杉类药物紫杉醇和Taxotere都可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡。紫杉类药物可以在缺少鸟苷三磷酸（GTP）与微管相关蛋白（MAP）的条件下诱导形成无功能的微管，而且使微管不能解聚。紫杉类与微管结合的部位也与长春碱类不同。 实验研究说明诱导对紫杉醇耐药需要使微管蛋白的二聚体和管蛋白失活。所以对顺铂、阿霉素耐药的癌细胞也有效。,药代动力学： 静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合率89%98%,紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进

39、入肠道，经粪便排出体外（90%）。经肾清除只占总清除的1%8%，肾功能不全者一般紫杉醇在肝肾功能不全的病人体内代谢尚不明确。,适应症： 卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。 用法用量： 为了预防发生过敏反应,在紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10mg，治疗前，6小时再囗服地塞米松10mg,治疗前3060分钟给予苯海拉明肌注20mg,静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖盐水稀释,静滴3小时。联合用药剂量为135175mg/m

40、2，34周重复。,不良反应： 1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。 2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后810日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。 3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。 4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依

41、赖性。 5、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。 6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。 7、脱发：发生率为80%。 8、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。,禁忌症： 对聚氧乙基代蓖麻油过敏者。禁用于中性白细胞低于1500/MM者。 注意事项：治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。未稀释的浓缩药液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能进行静脉滴注。稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋，采用聚氯乙烯给药设备滴注。给药期间应注意有无过敏反应及生命特征的变化。 孕妇及哺乳期妇女用药 紫杉醇在动物实验中证实影响胚胎生长，

42、故孕妇禁用。育龄妇女，治疗期不宜怀孕。 药物相互作用： 药代动力学资料证明顺铂后给予本品，本品清除率大约降低30%，骨髓毒性较为严重。 同时应用酮康唑影响本品的代谢。 药物过量：尚无相应的解毒药。用药过量最主要的，可预测的并发症包括骨髓抑制，外周神经毒性及黏膜炎。,规格： 注射液，5ml30mg 贮藏： 遮光，密闭25以下保存。,紫杉醇类,（五）、烃化剂,环磷酰胺、异环磷酰胺 亚硝脲类 卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星 噻替哌,1、环磷酰胺 ：癌得星 ， Cyclophosphamide 分子式：C7H15Cl2N2O2PH2O 分子量：279.10 化学名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-

43、氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物-水合物 性状：为白色结晶、无臭、味微苦。不溶于乙醚、丙酮，可略溶于水，水溶液不稳定，微溶于乙酸。 结构式：,药理毒理： 本品在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用,药代动力学： 环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度，在肝脏转化释出磷酰胺氮芥，其代谢产物约50%与蛋白结合。静注后血浆半衰期46小时，48小时内经肾脏排出50%70%，其中6

44、8%为代谢产物，32%为原形。,适应症： 本品为目前广泛应用的抗癌药物，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤有较好的疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的疗效。,不良反应: 骨髓抑制：白细胞减少最常见，最低值在用药后12周，多在23周后恢复。对血小板影响较小。可影响肝功。胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药13天即可消失。 泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致，但环磷酰胺常规剂量应用时，其发生率较低。 其他反应尚包括脱发、口腔炎、中毒性肝炎、

45、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。 禁忌: 抗癌药物，必须在有经验的专科医生指导下用药。凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。对本品过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女禁用。,注意事项: 本品的代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。近年研究显示，提高药物剂量强度，能明显增加疗效，当大剂量用药时，除应密切观察骨髓功能外，尤其要注意非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。当肝肾功能损害、骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/21/3。由于本品需在肝内活化，因此腔内给药无直接作用。

46、孕妇及哺乳期妇女用药: 有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形。妊娠期妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须中止哺乳。,药物相互作用: 环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此，与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时，应调整抗痛风药物的剂量。此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性,氮芥类,用法用量: 片剂：成人常用量：口服每日24mg/kg,连用1014天，休息12周重复。儿童常用量：口服每

47、日26mg/kg,连用1014天，休息12周重复。 注射液：成人常用量：单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水2030ml,静脉冲入，每周1次，连用2次，休息12周重复。联合用药500600mg/m2。儿童常用量：静脉注射每次1015mg/kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，每周1次，连用2次，休息12周重复。也可肌内注射。,规格： 片剂： (1)0.1g (2)0.2g 注射液： 50mg 贮藏: 遮光，密闭，在30以下保存。,2、异环磷酰胺: 和乐生，Ifosfanlide ，HOLOXAN， IFO 分子式：C7H15Cl2N2O2P 分子量： 261.1 性

48、 状：本品为白色结晶或结晶性粉末。 结构式：,药理毒理: 本品在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。,药代动力学: 按体表面积一次静注3.85.0g/m2，血药浓度呈双相，终末半衰期为15小时；按体表面积一次静注1.62.4g/m2，血药浓度呈单相，半衰期为7小时。可经肝降解，活性代谢产物仅少量通过血脑屏障。经肾脏排出70%80%；按体表面积一次静注5.0g/m2 时， 61%以原形排出；按体表面

49、积一次静注1.22.4g/m2 时， 仅12%18%以原形排出。,适应症: 适用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。 用法用量: （1）单药治疗 静脉注射按体表面积每次1.22.5g/m2，连续5日为一疗程。 （2）联合用药 静脉注射按体表面积每次1.22.0g/m2，连续5日为一疗程。 （3）每一疗程间隙34周。500600mg/m2。,不良反应: （1）骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后12周，多在23周后恢复。对肝功有影响。胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药13天即可消失。 （2）泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛、可在给药后几小时或几周内出现，通常在停药后几天内消失。 （3）中枢神经系统毒性：与剂量有关，通常表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉和乏等。少见晕厥、癫痫样发作甚至昏迷。 （