医学专题一呼吸危重症的镇静镇痛.docx

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1、呼吸危重症患者的镇痛和镇静近些年，重症医学取得了突飞猛进的发展，以患者为整体的整合医学救治模式成为目前治疗的重要方向。镇痛、镇静已成为重症患者整体治疗的重要部分。不同疾病具有不同特点，同一疾病在病情不同阶段具有不同的病理生理改变，一概而论的给予一种镇静目标，势必违背患者的病理生理改变，必然带来不利影响。因此，重度患者的镇痛、镇静不应统一一个目标，必须结合患者病情，不同疾病、疾病不同阶段予以不同的镇静策略。以疾病为导向的镇痛、镇静策略是重症患者的治疗方向。一、镇痛谈到ICU镇静治疗，极其重要的首要是知晓充分镇痛的必要性。疼痛是危重病人常见的症状。疼痛可以是机械通气和插管的并发症，也可以是其它常规

2、临床治疗如移动病人或齐整管路所产生的。疼痛可能诱导应激反应。相应的，应该控制疼痛来确保病人舒适，减少伴随的不良事件。病人如果得到充分的疼痛控制也许仅需要很少甚至不需要镇静剂。 尽管关注疼痛的重要性不言而喻，但并不是所有的机械通气病人均经历疼痛。例如， Puntillo等对171例死亡高危的ICU病人最长作了2周的调查，发现只有40%的病人经历了疼痛。这个研究很重要，尽管考虑到疼痛的存在可能性很重要，但普遍使用镇痛剂并不必要。最佳的控制疼痛的方法是与这些ICU机械 通气病人进行面对面的直接交流。尽管与病人直接交流的重要性不言而喻，但与机械通气病人交流疼痛的症状是很困难的。一些工具可用来客观评价疼

3、痛。只要病人能说或指出来，数字分级法已在重症病人中被证明是有效的。测量表分0-10范围，分别定义“不痛”和“疼痛”的不同程度。为了精确评估，评估者必要确保提供一清晰可读、描述详细的量表，确保病人有充分的时间理解。疼痛行为指数和危重疼痛观察工具都为临床用来观察疼痛反应行为，已经被证明对于机械通气病人评估与数字分级法相比同样有效。然而，与数字分级法相比，疼痛行为指数似乎低估了更高强度的疼痛。对于深度镇静病人或评估镇痛药反应，这二个工具并不证明有效。非语言疼痛量表组合了行为和生理学部分，能用于不能交流的病人一个改良的非语言疼痛量表追踪研究发现，量表与创作性干预有关。尽管每个评估工具都有甚局限性，但它

4、们可用来指导镇静干预。理解药物药理学有助于指导选择镇痛药或镇静药。危重病人的特异性因素应该考虑在内。 休克病人肝和或肾脏血流下降，会导致药物代谢和消除改变。持续输注也会改变药物的代谢特性。其他病人特异性因素如肥胖，会影响药物分布体积。遗传变异曩药物反应和代谢，可以会改变个体对特定药物的反应。ICU常用的治疗性低温会降低药物分布体积，导致血浆浓度改变。最为重要的是熟悉时量相关半衰期的药理学原则。所有在ICU使用的镇静及镇静痛剂，随着时间变化血浆药物浓度在量及趋势上均会发生变化。这依赖于不同组织间的浓度梯度（如血液，脂肪组织，中枢神经系统受体）。时量相关半衰期是指中止输注药物后血浆浓度下降50%所

5、需的时间。此依赖于药物分布及代谢情况。总的来说，当持续输注时半衰期增加。一些药物（苯二氮卓类，吗啡，芬太尼）较其他药物如丙泊芬、瑞芬太尼更易于出现这种现象。最常用的镇痛剂是鸦片类药物。其主要的作用机制是刺激1 鸦片受体，抑制中枢神经系统疼痛反应。鸦片受体也倡导呼吸抑制，镇静作用。鸦片使CO2反应曲线右移。典型表现为呼吸频率下降，有时也称为深慢呼吸。这与苯二氮卓类导致的呼吸抑制明显不同。 总的来说，鸦片类是肝代谢肾排泄。吗啡分解成活性代谢产物，在肾功能不全时会产生积蓄。因此，在ICU很少应用这些药物，除非肾功能正常。二氢吗啡比吗啡强5-10倍，没有活性代谢产物，但在肾功能不全时会产生母体积蓄进而

6、导致血浆浓度增加。因此，它为亲脂性，芬太尼能快速起效。然而，它的亲脂性药物代谢特性，也会导致脂肪组织沉积。病人接收持续输注而不是间歇使用，可能会在中断使用出现积蓄作用。然而，芬太尼没有肾排泄的代谢产物。.瑞芬太尼是一种新型的鸦片类药物，短效，能被血液中非特异性酶代谢成非活性的代谢产物，所以它不被肝或肾功能衰竭所影响。尽管一些随机控制试验直接比较ICU中镇痛剂的选择，当与吗啡或芬太尼相比，瑞芬太尼似乎是有潜力的药物，能减少镇痛药的积蓄作用，减少镇静剂的需要。然而，所有鸦片类药物包括瑞芬太尼具有潜在性诱导耐药，导致为达到同的镇痛效果需要逐步提高剂量。而且，当使用短效鸦片类药物，部分药物如瑞芬太尼可

7、能会诱导疼痛高敏反应或矛盾性疼痛敏感性增加。一个中国的大的队列研究显示，瑞芬太尼诱导的疼痛高敏反应更可能发生于年龄低于16岁，剂量高于30 g/kg, 时间超过2小时者。这种作用可同时应用氯酮部分部分拮抗NMDA受体，调节疼痛高敏反应。另外，由于瑞芬太尼从体内很快被清除，在某些病例有可能出现停止输注时病人就没有止痛作用。如果使用瑞芬太尼，就必须关注这些可能的问题。二、镇静在疼痛得到控制后，需要评估病人镇静情况。如果病人得到充分镇痛，有可能不需要镇静治疗。非药物性干预如翻身或口头保证可能有助焦虑病人的放松。然而，通常这些非药物性措施单独是不够的或不可行的。在这种情况下，药物性镇静可能减轻病人不适

8、，改善人机同步，减少呼吸作功。大多数情况下，一个镇痛剂和或一个镇静药足以达到这些目标。有时，可以加入第三种药物，但只能缓慢滴定以达到特定的镇痛及镇静目标，防止过度镇静及剂量过大所导致的副作用和毒性反应。在氧输送不理想时，机械通气能减少危重病人的氧耗。就如神经肌肉阻滞剂，镇静剂能进一步减少氧耗。神经肌肉阻滞剂已不太主张用，因为有可能延长肌肉赢弱。Papazian 等研究发现神经肌肉阻滞剂对于特定人群如重度ARDS早期使用不超过48小时可能有用。尽管临床研究结果是有争议的，专家还是建议神经肌肉阻滞剂必须TOF监测。顺阿曲库胺是推荐用药，因为其通过霍夫曼降解自我代谢。应该注意到神经肌肉阻滞剂没有遗忘

9、的功能，如果使用肌松剂应该使用镇静剂避免清醒但却肌松。通过分析病人的脑电波来测量意识水平如双频指数，结合镇静监测工作，可能有助于确保肌松病人达到遗忘。有从外科病人获得的证据显示，用丙泊芬或咪唑安定镇静深度及失眠与双频指数相关，尽管与常用的潮气末麻醉药物浓度监测相比，术中运用这个指数并不下降病人意识水平。另外，由双频指数测量的深度镇静被证实与外科病人高病死率相关。在双频指数作为标准治疗之前，将来需要更多ICU人群随机控制试验来验证。三、镇静类药物苯二氮卓类作用于Y-氨基丁酸（GAB）受体。这是个神经抑制受体，当与苯二氮卓类药物结合时引起神经元激动减少。这些药物具有抗焦虑、镇静、催眠的效果。在IC

10、U镇静时使用的最常用的苯二氮卓类药物为咪唑安定和劳拉西泮。这二个药物都是亲脂性的，尽管咪唑安定在血浆中更多。咪唑安定比劳拉西泮通过血脑屏障更快，故更快得起作用（1 min）。亲脂性也会引起咪唑安定及劳拉西咬过在脂肪组织内积蓄而不容易代谢。通常药物是通过肝脏CYP450酶系统代谢的。因此，肝功能异常会明显增加药物作用时间，特别是咪唑安定。另外，在肾功能不全时，咪唑安定分解成活性代谢产物而积蓄。因此，除非病人肾功能正常很少使用咪唑安定。因为劳拉西泮亲脂弱，其起作用比咪唑安定慢。它的代谢产物是非活性的，因此当病人肾功能不全时优先选择。在一直接比较劳拉西泮与咪唑安定的研究中，劳拉西泮镇静更充分，成本更

11、划算。苯二氮卓类潜在的副作用是呼吸抑制，使CO2曲线右移。不像鸦片类，苯二氮卓类趋向减慢呼吸频率及减少潮气量，因此鸦片类导致的“深慢呼吸”在苯二氮卓类很少见。这些药物具有抗癫痫作用，因此可用来抗惊厥，也可用于酒精及慢性苯二氮卓类撤药。少见的有，它们可有矛盾作用导致激匿。这种不常见反应在老年人更多见。在ICU病人苯二氮 卓类使用可引起谵妄高发生率。要注意的是，如果病人曾经接受长时间苯二氮卓类大剂量输注，则有可能在中止治疗时撤药存在风险。劳拉西泮的溶解剂丙二醇可以引起毒性反应，这种情况罕见。这会引起一系列症状，包括代谢性酸中毒性昏迷、乳酸酸中毒、低血压及心律不齐。一个小样本观察研究发现约20%的接

12、受劳拉西泮病人表现出丙二醇毒性反应。这种综合症似乎与输注速率高以及24小时累积剂量高密切相关。尽管苯二氮卓类传统作为一线治疗药物，但随机控制试验与新的药物比较如丙泊芬、右美托咪定，明确的显示苯二氮卓类会引起更差的转归如谵妄、过度镇静、延长拔管和住院时间延长。丙泊芬是另一种ICU常用镇静剂。其作用机制还不很清楚，但有证据认为其通过神经递质释放，包括GABA，直接作用于脑组织。丙泊芬是新脂性药物，能快速通过血-脑屏障，起效时间数秒到1分钟。同时丙泊芬极其快速的重新分布于外周组织，伴随着高分布容积。这些药理学特征使得丙泊芬能快速从停止治疗后苏醒，即使是长时间使用之后。一个加拿大研究发现，ICU机械通

13、气病人接受丙泊芬比接受咪咪安定拔管更快。许多研究比较丙泊芬与苯二氮卓类，结果支持选择丙泊芬，因为其意识状态恢复更快，成本效益高。病例分析报道丙泊芬具有抗癫痫特性，可用于顽固性惊厥，而且对于脑缺血具有神经保护作用。丙泊芬减少动静脉张力，减少心输出量，可以引起低血压。丙泊芬形成脂质乳状，因此当病人接受持续输注时，应该每3-7天监测甘油三酯。并且，其热量1.1 kcal/ml应该算入营养方案中。丙泊芬输注综合症是一种副作用，表现来心动过缓和潜在心力衰竭，在代谢性酸中毒情况下出现心跳停博，横纹肌溶解及高钾血症。这种情况首先发现于儿童，因此对于儿童重症治疗丙泊芬慎用。它通常发生于长时间输注大剂量丙泊芬。

14、因为多数数据是基于病例报道和回顾性研究，因此有关剂量推荐是有争议的。然而，常见推荐维持剂量是小于4 - 5 mg/kg/hour。临床医生应该对于这种并发症具有高度敏感度，如果需要大剂量或长时间应用时可以监测pH值，乳酸，肌酐清除率。有幸的是，在成人丙泊芬输注综合症的发生率很低。磷丙泊芬是丙泊芬的前体药物，可供选择用于ICU镇静。它在体内代谢为活性药物丙泊芬，母体药物是水溶性的，分布容积小于丙泊芬。尽管目前III期药物研究只用于肠镜、支气管镜或小的外科手术，但这种特性导致其在脂肪组织累积可能性小。初步研究证实磷丙泊芬在ICU短期应用是安全有效的。丙泊芬存在可能污染的问题，而水溶性的磷丙泊芬却不

15、存在这个问题。由于磷丙泊芬必须首先代谢为活性成分，所以磷丙泊芬的起效时间稍微长于丙泊芬，但其起效时间也只有几分钟。在中度肾功能不全应用是安全的，但还没有在肝功能不全应用的相关研究。将来，需要进一步研究探讨磷丙泊芬在ICU持续输注的安全性及有效性。右美托咪定是一种2受体激动剂，具有中枢抗交感作用。 它同时有镇静及镇痛作用，因此是ICU镇静潜在的理想药物。右美托咪定不象其它镇静剂不产生呼吸抑制，在一定剂量范围内机体的唤醒系统功能仍然存在，所以不象苯二氮卓类药物谵妄发生率低。由于缺少支持长期使用的数据，FDA批准只用于短期镇静，如围手术期应用。Riker等研究发现，在达到相同镇静水平情况下，长时间应

16、用右美托咪定比较于咪唑安定，前者ICU谵妄更少，机械通气时间短。其他研究也发现病人接受右美托咪定镇静治疗，很少额外需要鸦片及其他镇静剂，而且其苏醒时间短，快速脱机、谵妄少及ICU居住时间短右美托咪定主要的副作用是心动过缓入低血压，可通过避免负荷剂量及起始慢速度输注来避免。另外，长期用药者停药产生的撤药综合症包括激匿，心动过快和低血压。吸入性麻醉剂如异氟烷和七氟烷已经用于手术室许多年了，但还没有广泛用于ICU。阻碍这些药物应用是保存起来困难。简化的麻醉气体保存装置AnaConDa系统可接上ICU呼吸机作为拋弃式麻醉药挥发器用。使用吸入性麻醉药用于ICU镇静是新型的有吸引力的方法。吸入麻醉剂较静脉

17、应用麻醉剂药物有更好的药物代谢动力学，镇静更充分，唤醒更快，拔管更快，ICU出院更快。 一比较七氟烷与丙泊芬或咪唑安定的研究显示前者安全性、有效性及拔管时间更优，鸦片类药物需求更少。四、镇静策略当临床医生选择镇静剂时，有效的镇静评分及方法应该用于指导药物的滴定。RSS评分广泛用于评估意识水平的镇静工具之一。SAS评分是基于RSS评分进一步意识-躁动分层。ATICE是更为综合的评估病人意识及ICU环境耐受度的工具。NICS目的在于简化易行，被证明较以前的评分工具有效。RASS评分包括唤醒，认识，持续的反应能力方面，已被证明在评估ICU镇静方面稳定可靠。RASS评分其广泛用于危重病人的管理。众多不

18、复杂的ICU病人滴定到RASS评分不小于-2。在很少的情况下，极重度的病人需要滴定到-3分，确实有必要则到-4分。然而，即使在这些病人，深度镇静必不总是必须的。例如，在一随机控制试验中评估ICU早期活动，每日完全中断镇静早期物理治疗。超过一半的病人是急性肺损伤，超过三分之一病人吸入氧浓度60%，近15%需要血管活性药持续输注。运用这些镇静评分指导用药，有利于达到目标镇静水平及改善病人预后。目前有许多镇静策略，包括轻度镇静、每日中断镇静以及目标镇静方法。药物可以以持续滴注的方式给予，但活性药物及其代谢产物可以因上述原因累积，所以维持最小的剂量而达到充分镇痛及镇静是很必要的。每日中断持续镇静被认为

19、能减小机械通气时间及ICU居住时间。同时，每日中断镇静能很好评估神经系统状态，减少神经系统诊断性测试的需要。如果病人需要恢复镇静，则只需从以前方案的一半剂量开始。除了每日中断镇静，其他的镇静方案也显示了良好结果。众多研究显示，轻度镇痛、镇静可保留自主呼吸，有助于预防语妄和ICU获得性肌无力的发生，减少呼吸机相关性肺炎 (VAP）的发生，有可能改善患者的预后。Brook等研究维持镇痛镇静水平为RSS 3分与常规治疗相比，研究显示前者能缩短机械通气时间，ICU时间以及住院时间。同时，这些获益病人气管切开发生率更低。 De Jonghe 使用ATICE镇静工具应用于护士导向的医师协商的临床镇静使用方

20、法。他们发现较常规方法机械通气时间及ICU时间更短。一个研究发现护士执行镇静方案较每日镇静中断能显著改善预后。尽管与众多每日镇静中断研究相比，这些研究不可重复。一个加拿大的初步研究比较护士导向镇静同时每日唤醒方案与单独镇静相比，结果显示研究具有可行性与安全性。目前正在进行一多中心随机的临床研究。有趣的是，一个澳大利亚的研究显示程序化的镇静管理较常规方法并不改善预后。众多因素可能影响这些结果，如更多的护士直接镇静和呼吸机管理，低的护-患比，非盲法研究可能导致的低依从性。一个观察研究显示由稳定期病人自主控制的镇静方案，清醒病人依从指令，能产生令病人及护士满意的镇静水平。 Strom等比较每日镇静中

21、断与无镇静相比较。无镇静组病人只在需要时给予吗啡。接受无镇静的病人无机械通气时间更长而ICU时间更短。而两组自拔管率却没有差异。一个理想的改善病人预后的镇静方案应该是多学科的。为这到这个目的，对于直接参与治疗的医师及护士来说，教育病人、镇静评分及运用镇静方案是很必要的。熟悉各种镇静策略的利弊对于每个ICU形成可行的镇痛及镇静方法是很重要的。五、镇痛及镇静方法对于镇痛及镇静策略的系统策略是满足病人需要，保留改善病人神经及呼吸状态的能力。特定的疼痛评估工具应用来确定疼痛及滴定镇痛剂。如果有镇静剂可以选择的话，应该仔细衡量镇静剂效果，持续时间和病人相关因素如肾功能不全。重要的是，需要频繁的重新评估疼

22、痛及镇静剂需要，以达到优化。镇静策略重要考量是机械通气的短期转归获益，但有时候也需考虑到ICU长期的影响。配对研究发现，每日中断镇静保留自主呼吸较单纯自主呼吸者机械通气时间更短，1年病死率下降。清醒病人也能在每日唤醒过程中参与康复，启动物理治疗，有助于在出院时功能恢复。危重病人呼吸衰竭后发生创伤后应激障碍（PTSD）可能与镇静剂使用有关。一研究发现，每日中断镇静能减少PTSD，在另一试验中并没显示与对照组有差异。Treggiari等发现目标浅镇静患者较那些深度镇静的患者不太可能出现PTSD或记忆紊乱。镇静及鸦片类药物应用是ICU谵妄的危险因素，也是危重病人不良预后的指标。总之，镇痛、镇静已成为

23、重症患者的常规治疗，在实现器官功能保护的前提下，镇痛、镇静的策略应以疾病为导向，根据不同疾病的特点、突出的问题，及疾病的不同阶段实施不同的镇痛、镇静策略。当然，所有的镇痛、镇静剂均有不同程度的呼吸、循环抑制，需要严密监测。内容总结（1）呼吸危重症患者的镇痛和镇静近些年，重症医学取得了突飞猛进的发展，以患者为整体的整合医学救治模式成为目前治疗的重要方向（2）病人接收持续输注而不是间歇使用，可能会在中断使用出现积蓄作用（3）少见的有，它们可有矛盾作用导致激匿（4）De Jonghe 使用ATICE镇静工具应用于护士导向的医师协商的临床镇静使用方法（5）五、镇痛及镇静方法对于镇痛及镇静策略的系统策略是满足病人需要，保留改善病人神经及呼吸状态的能力