Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)(24页).doc

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1、-期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)-第 24 页期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)中国医师协会肿瘤医师分会原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。国际肺癌研究协会（International Ass

2、ociation for the Study of Lung Cancer,IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库（SEER）显示，在初诊时约57的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在期肺癌患者的个体化治疗策

3、略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD1）和程序性死亡受体-配体1（protrammed cell death-linand 1,PD-LI）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得令人瞩目的成果。为了及时反映国内外期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会在中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年）的基础上，组织专家制定了期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）。一、 临床表现期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在

4、胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。二、 体格检查部分期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。三、 辅助检查（一）实验室检查1.

5、一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查和心电图检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。2.肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen,CA）125、CA153、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等，小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（CgA

6、）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。3血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性、IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特异度分别为100、99.8和97.2；但灵敏度相对较低，分别为43.1、65.7和49.6，这可能与肿瘤分期、血液标本处理和检测方法差异等有关。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周

7、血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者。中国食品药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration,CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长

8、因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。（二） 影像检查肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance inmography,MRI）、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positronemission tomography/computed tomography,PET-CT）等方法。主要用于期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等

9、。1.胸部X线检查：X线胸片是发现期肺癌的常用手段，也是期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。2.胸部CT检查：胸部CT对于期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要进行精确疗效评估时，建议加做1.25mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。3.MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。

10、另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。4.超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于导引穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。5.放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程

11、度。6.PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。（三） 内窥镜检查内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchial needle aspiration,TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。（四） 其他检查技术痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是期肺癌诊断的重要方法。四、 病理诊断（一）标本固定标准使用10中性缓冲

12、福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为624，手术切除标本的固定时间为1248。不同类型细胞学标本制片固定应采用95乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作福尔马林固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。（二）标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材。（三）取材后标本处理原则和保留时取材剩余组织

13、保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行按相关流程处理。（四）组织病理诊断小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非小细胞肺癌-非特殊类型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified,NSCLC-NOS）的诊断。（五） 病

14、理报告内容临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。（六） 免疫组化和特殊染色腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/6；神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有一种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应10肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特

15、殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。（七） 分子病理检测对于期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因检测。如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase,ROSI）融合基因及RET融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog,KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（v-raf murine sar

16、coma viral oncogene homolog B,BRAF）基因V600E、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）基因突变、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。01 EGFR基因突变检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。（）EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织

17、标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用中性缓冲甲醛固定液或10中性缓冲福尔马林固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定624，手术切除标本需固定1248。肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。（）EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是直接测序法和扩增阻遏突变系统(amplificatio

18、n refractory mutation system,ARMS）。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。近年来，随着高通量技术的发展，多项研究采用二代测序（next generation sequencing,NGS）对期NSCLC的肿瘤组织或血液进行多基因检测，发现目前可作为治疗靶点的基因突变，如：EGFR基因敏感突变、EGFR T790M突变、KRAS基因突变、HER2基因突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、BRAFV600E基因突变、RET基因融合、MET基因扩增和MET-14基因外显子跳跃性突变等。NGS的应用节省了检测样本、提高了临床检测效率，可更加精准的指导

19、NSCLC的治疗。但由于成本较高、技术相对复杂，同时缺乏NGS质控和行业规范等因素限制了该技术的临床常规使用。检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。02 第一代、第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者在条件允许的情况下应再活检取肿瘤组织，明确病变组织类型，如果为NSCLC，建议进行EGFR T790M基因突变、ME

20、T因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA基因突变、BRAF V600E基因突变和ERK基因扩增等检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NCS等。03 ALK融合基因检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（）。ALK融合基因

21、检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（fluorescenceinsitu hybridization,FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）和逆转录聚合酶链反应（Reverse Transcriptiong-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR）等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针

22、和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-PCR方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。04 ROS1融合基因检测：推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测

23、。对于小活检标本或不吸烟的鳞状细胞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。ROS1融合基因检测方法：与ALK融合基因检测类似，目前用于ROS1融合基因的检测方法有3种：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的具体方法详见ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识。05 PD-L1表达检测：多项临床研究结果显示，PD-L1表达水平与PD1PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本

24、，目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC方法检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，例如，不同PD-1PD-L1抑制剂需要不同的PD-L1 IHC试剂盒进行检测；不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括：Dako公司研发的22C3和28-8，以及Ventana公司研发的SP263和SP142。中国尚缺乏PD-L1检测的指南或共识。2019年8月30日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）批准Dako公司的PD-L1 IHC 22C

25、3检测试剂盒上市，这是在中国批准上市的首个PD-L1检测试剂盒。进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同病例的病理组织间的交叉污染。五、 分期（一）NSCLC目前，NSCLC的分期采用IASLC 2015年第八版分期标准。第八版分期标准中期肺癌的定义为：任何T，任何N和M1abc。M1a包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现孤立性癌结节；M1b包括远处单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结的转移）；M1c包括远处单个或多个器官多发转移。（二） SCLC目前，SCL

26、C的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的局限期和广泛期分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议，SCLC同时采用SCLC的TNM分期，广泛期患者均为期（任何T，任何，a/b/c），或者T34（T3：肿瘤最大径5cm且7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节；符合以上任何一个条件即为T3。T4：肿瘤最大径7cm；无论大小，侵犯以下任何一个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中。

27、六、 治疗（一）治疗原则期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期达到最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。01 期SCLC的治疗期SCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理分型和分子遗传学特征，根据检测结果决定治疗方案。（）一线治疗EGFR基因敏感突变阳性的患者推荐EGFR-TKs治疗，ALK融合基因阳性的患者推荐ALK-TKIs治疗，ROS-1融合基因阳性的患者推荐克唑替尼治疗。由于各种原因一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂两药方案化疗。

28、EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性且PD-L150的局部晚期或转移性SCLC患者，如果美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG） 体力状况（performance status,PS）评分为02分，一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，也可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗（针对非鳞SCLC）或帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类药物化疗（针对肺鳞癌）。EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性且PD-L1为149，如果ECOG PS 评分为01分，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单

29、药治疗。EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性且PD-L11，如果ECOG PS评分为01分，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或突变状况未知的患者，无论PD-L1 表达状态如何，如果ECOG PS评分为01分，若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，应当采取含铂两药方案化疗。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。ECOG PS评分分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议

30、采用最佳支持治疗。（）二线治疗EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达可替尼治疗后耐药且伴EGFR T790M基因突变的患者，首选奥希替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，建议全身化疗。ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼；如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗。ROS-1融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者，二线治疗建议全身化疗。对于EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴

31、性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。（）三线治疗对于EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性的患者，如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。 对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。02 广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。（

32、） 一线治疗：一线治疗推荐EP方案（依托泊苷联合顺铂）、EC方案（依托泊苷联合卡铂）、IP方案（伊立替康联合顺铂）、IC方案（伊立替康联合卡铂）。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation,PCI）治疗。如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗。（） 二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。（） 三线治疗：对于既往至少接受过2

33、种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。（二）内科治疗01 期SCLC的化疗（） 一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞SCLC，培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞SCLC患者的治疗。紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂是一个新的一线治疗晚期SCLC 的有效方案。期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞SCLC患者两个

34、方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案比较，紫杉醇（白蛋白结合型） 联合卡铂方案显著延长了总生存期（overall survival,OS）。除此以外，紫杉醇（白蛋白结合型）严重周围神经毒性及中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡铂联合应用于晚期SCLC，但目前中国NMPA尚未批准该药应用于晚期SCLC。目前SCLC 患者常用的一线化疗方案见表。（）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制完全缓解（complete remission,CR）+部分缓解稳定的期SCLC患者，可选择维持治疗。按照

35、是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）或多西他赛。培美曲塞用于期非鳞SCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存期（progression-free survival,PFS）和OS，期非鳞SCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS 。多西他赛用于维持治疗的研究结果显示，仅PFS获益，并未获得OS的延长。（）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSC

36、LC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。02 广泛期SCLC的化疗（）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3，广泛期患者占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOG PS评分为02分者，推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。临床试验结果显示，对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案在疗效上不劣于EP方案 。广泛期SCLC、ECOG PS评分为4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方

37、案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。ECOG PS评分为34分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线化疗后如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG PS评分为02分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达CR、ECOG PS评分为02分者，可考虑PCI。目前SCLC患者常用的一线化疗方案见表。（2）二线和（或）三线化疗：一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。临床上将复发患者分为3类：难治性复发：一线化疗过程中疾病进展；耐药复发：一线化疗结束后3个月内疾病进展；敏感复发：一线化疗结束3个

38、月以后疾病进展。二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率10，敏感复发者的预期有效率约为25。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。36个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。对于二线化疗后复发的患者，如果不适合应用安罗替尼，可以选择参加临床试验或者最佳支持治疗。03 抗血管生成药物治疗（）重组人血管内皮抑素（rh-endostatin,恩度）：期临床试验结果显

39、示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率、延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。（）贝伐珠单抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC的OS和PES。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明

40、显延长患者的PFS 。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。（）安罗替尼：ALTER0303研究结果显示，对于晚期NSCLC三线及以上治疗，与安慰剂组相比，安罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日，CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且

41、接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLC，ALTER1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，PA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。04 EGFR-TKIsEGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。EGFR基因敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）在白种人群期肺腺癌中的发生率约为23。PIONEER研究结果显示，在亚裔期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子

42、29个突变类型）发生率为51.4，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S7681突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示，20的患者存在多重EGFR基因突变，14 的患者伴有EGFR T790M基因突变。（）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、

43、LUX-Lung3 和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER 1050及FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明显延长患者PFS和OS。因此，NPMA（原CFDA）先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、达克替尼（2019年5月15日）和奥希替尼（2019年8月31日）用于一线治疗EGFR

44、基因敏感突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼还可以一线治疗EGFR T790M基因突变的晚期NSCLC患者。（）维持治疗：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，结果显示，EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。EGFR基因突变状态与疗效关系的回顾性研究也进一步证实，EGFR基因敏感突变患者EGFR-TKIs 维持治疗后PFS延长。因此，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs 进行维持治疗。（）二线和（或）三线治疗：B

45、R21和INTEREST研究结果确立了EGFR-TKIs 厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线和（或）三线治疗中的地位。ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示，埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼组的药物相关毒副反应更低。亚组分析结果显示，埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者。因此EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs，二线和（ 或） 三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。（）第一代、第二代EGFR TKIs 耐药后治疗：EGFR-TKIs 获得性耐药的机制复杂，包

46、括EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50的患者耐药是由于EGFR T790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR TKI耐药后EGFR T790M基因突变的NSCLC患者。无EGFR T790M基因突变、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。05 A

47、LK-TKIs：ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率约为5 。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为311。（）一线治疗：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和ALESIA研究结果显示，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼一线治疗ALK融合基因阳性的晚期NSCLC。（）二线治疗：ASCEND-2和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，第二代ALK-TKI 塞瑞替尼治疗的PFS分别为5.7和5.4个月，ALUR、NP28673和NP28761研究结果显示，克唑替尼耐药后，接受阿来替尼治疗患者的PFS为8.39.6个月。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。对于一线接受阿来替尼治疗失败、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续阿